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登革热及登革出血热
【概述】
登革热(dengue fever)和登革出血热(dengue henorrhagicfever,DHF)是由登革病毒引起，经蚊传播的急性传染病。前者以发热、皮疹、肌肉、骨关节剧烈酸痛、淋巴结肿大、白细胞减少等为主要表现，病死率低；后者以发热、皮疹、出血、休克等为主要特征，病死率高。
【诊断】
应根据流行病学、临床表现及实验室检查等进行综合分析，凡在流行区或到过流行区，在流行季节有突然起病、发热、剧烈肌肉、骨关节痛、颜面潮红、相对缓脉、浅表淋巴结肿大、热后两天出现皮疹、白细胞和血小板减少等症状者，应考虑为登革热。早期面部及四肢出现明显瘀点或瘀斑，束臂试验阳性并迅速出现休克，有明显出血者对登革出血热的诊断有重要参考价值。病毒分离和血清学检测为确诊的主要依据。以往未患过B组病毒疾病，血清学试验抗体效价较高，血凝抑制试验〉1 ： 640，补体结合试验〉1 ： 32,或恢复期抗体效价有4倍以上升高者，均有助于诊断。
【治疗措施】
登革热和登革出血热无特效疗法，主要采用综合治疗措施。急性期病人宜卧床休息，恢复期时不宜过早活动，饮食以流质或半流质为宜，食物应富于营养并容易消化。高热病人可酌情静脉输液，每日10〜15ml，但需注意防止输液反应，有输液反应时，立即给予氢化可的松2mg或地塞米松10mg静脉滴注，并密切观察病情变化。
登革出血热有休克、出血等严重症状，需积极处理。休克者应及时补充血容量，可选用低分子右旋糖酐，平衡盐液，葡萄糖盐水等，首次液体3〜5ml，应快速静脉输入，必要时可输血浆或加用血管活性药物(参见20节“流行性出血热”)。大出血病人应输新鲜血液。上消化道出血者，可服氢氧化铝凝胶、云南白药、甲氰咪胍等，严重者可用冰盐水或去甲肾上腺素稀释后灌胃。对子宫出血者，可用宫缩剂。有脑水肿者用20%革露醇250ml和地塞米松10mg静脉滴注，抽搐者可用安定缓慢静脉注射。对肾上腺皮质激素的应用价值，意见尚不一致。
【病原学】
登革病毒(Dengue viruses)为B组虫媒病毒，归类于披膜病毒科(Togaviridae)、黄病毒属(Flaviviruses)。病毒有RNA基因组衣壳，呈哑铃形、杆状或球形，直径为40〜50nm。可在乳鼠脑内和组织细胞中培养繁殖，以白纹伊蚊细胞纯株(C6/36)最为敏感。登革病毒有I、II、III、W四个血清型，可用中和、补体结合、血凝抑制试验等方法分型，各型之间有交叉反应，故应取病人双份血清，抗体效价递升4倍以上才有诊断价值。
登革病毒易被乙醚、0.25%蚁酸、紫外线照射或40〜45°C温度约半小时均可灭活。
【发病机理】
登革热和登革出血热的发病机理迄今尚未完全阐明，近年来的研究有如下看法。
（一）免疫机理Halstead等认为初次感染登革病毒的人，临床上表现为典型登革热，不发生出血和休克；再次感染异型登革病毒时，病毒在血液中与原有的抗体结合，形成免疫复合物，激活补体，引起组织免疫病理损伤，临床上呈现出血和休克。
经动物猴实验，以登革病毒作初次感染，发现病毒在病毒血症前已侵入附近淋巴组织，以后迅速扩展至全身淋巴组织，病毒血症消失后，病毒仍可在白细胞等组织细胞中复制，并再次进入血循环中，与抗体结合形成免疫复合物。第二次感染时，组织细胞中的病毒量比初次感染时明显增多，如将登革病毒抗体注入猴体内后，再以登革病毒攻击，其病毒量比对照组猴（注射无登革病毒抗体的猴）高51倍。同时也发现有登革病毒抗体者的白细胞培养病毒，其白细胞内病毒复制的阳性率比无抗体者的白细胞明显增高，以上实验证明病毒繁殖明显增加的原因与抗体存在有关。
血清学研究证实，登革病毒表面存在原封不动种不同的抗源决定簇，即群特异性决定簇和型特异性决定簇，群特异性决定簇为黄病毒（包括登革病毒在内）所共有，其产生的抗体对登革病毒感染有较强的增强作用，称增强性抗体，型特异性决定簇产生的抗体具有较强的中和作用，称中和抗体，能中和同一型登革病毒的再感染，对异型病毒也有一定中和能力。二次感染时，如血清中增强性抗体活性弱，而中和抗体活性强，足以中和入侵病毒，则病毒血症迅速被消除，患者可不发病，反之，体内增强性抗体活性强，后者与病毒结合为免疫复合物，通过单核细胞或巨噬细胞膜上的Fc受体，促进病毒在这些细胞中复制。称抗体信赖性感染增强现象
(Antibody-dependent enhancement,ADE)，导致登革出血热发生。有人发现II型登革病毒株有多个与抗体依赖性感染增强现象有关的抗源决定簇，而其他型病毒株则无这种增强性抗原决定簇，故II型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血热。
Halstead认为增强性抗体和中和抗体在体内并存时，只有当中和抗体下降到保护水平以下时才能发生ADE现象。婴儿通过胎盘从母体获得登革病毒抗体后，初次感染登革病毒可以发生登革出血热。有人研究6〜8月龄婴儿血清中登革病毒中和抗体已降到保护水平以下，而增强性抗体还在有效浓度内，如遇上登革病毒流行，则易患登革出血热，这与临床上登革出血热婴儿多数是6〜8月龄是相符合的。
含有登革病毒的单核细胞，在登革病毒抗体的存在下大量繁殖并转运到全身，成为免疫反应的靶细胞，由活性T细胞激活单核细胞，释放各种化学介质，激活的T细胞本身亦可释放一系列淋巴因子。这些生物活性物质激活补体系统与凝血系统，使血管通透性增加，DIC形成，导致出血和休克。患者血中组胺增高，组胺可扩张血管，增加血管通透性，I型变态反应参与存在。登革病毒抗原与有Fc受体和病毒受体的血小板相结合，登革病毒抗体与血小板上的病毒抗原结合，产生血小板聚集、破坏，导致血小板减少，患者骨髓呈抑制，血小板生成减少。血小板减少可导致出血，还可影响血管内皮细胞的功能。免疫复合物沉积于血管壁，激活补体系统，引起血管壁的免疫病理损伤，m型变态反应也参与发病。
（二）病毒的变异
Hammon认为登革热和登革出血热的不同临床表现与病毒的变异有关。通过塔希堤、斐济等太平洋岛屿的流行病学观察，发现不少初次感染的登革热病人也出现登革出血热临床经过，病人的血清反应也属初次感染类型，且儿童占多数。有人认为登革病毒感染的临床病情轻重与病毒的毒力有关。登革病毒通过变异产生毒力更强的病毒株可能是登革出血热发生的重要原因。
【病理改变】
1. 登革热本病肝、肾、心和脑均有退行性变。心内膜、心包、胸膜、腹膜、胃肠粘膜、肌肉，皮肤及中枢神经系统有不同程度的出血。皮疹中小血管内皮肿胀、血管周围水肿及单核细胞浸润。瘀斑中广泛血管外溢血。
2. 登革出血热本病的主要病变为全身血管损害引起的血管扩张、充血，导致出血和血浆外渗。消化道、心内膜下、皮下、肝包膜下、肺及软组织出血。内脏小血管及毛细血管周围出血、水肿及淋巴细胞浸润，肝脾及淋巴结中的淋巴细胞及浆细胞增生，吞噬现象活跃，肺充血及出血，间质细胞增多，肝实质脂肪变并有灶性坏死，汇管区有淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润。肾上腺毛细血管扩张、充血及灶性出血、球状带脂肪消失，有灶性坏死。骨髓示巨核细胞成熟障碍。
【流行病学】
（一）传染源 病人和隐性感染者为主要传染源。从发病前1天至发病后5天内传染性最强。东南亚森林中的猴感染后多不发病，但可成为传染源。
（二）传染媒介 埃及伊蚊是本病的主要传播媒介，其次是白纹伊蚊。前者主要分布在我国南方沿海如海南岛等地区，喜栖室内。后者在我国分布较广，尤以长江以南为普遍，常在室外活动。蚊吸血受染后，经8〜12天才有传染性，再次叮咬人可传染本病。伊蚊受染后终生有传染性。病毒在白纹伊蚊的唾液腺及神经细胞中可大量复制。
（三）易感性 人类普遍易感，在原无本病的区域内一旦发生流行，疫情可于短时间内迅速蔓延，并使大部分居民受染。发病以儿童为多。在热带地区多呈地方性流行，一次得病后对同一亚型的免疫力可持续1〜4年，但仍可感染另一亚型。感染两种亚型后可获持久的免疫力。
（四）流行特征本病流行于热带和亚热带，特别是东南亚地区，其次是北非，非洲赤道地区、南非北部、澳洲、地中海地区、太平洋岛屿，加勒比海岛屿等地。解放前我国台湾及东南沿海地区曾有过流行。解放后1978年在广东佛山市发生流行，1980年蔓延至广东，广西等地区，其中海南岛流行最为严重，以后常有不同程度的流行。
本病系由蚊传播，故流行有一定的季节性，一般在每年的5〜11月，高峰在7〜9月。
【临床表现】
潜伏期2〜15日，平均为6日左右，其长短与侵入的病毒量有一定关系。
（一）登革热典型病程可分为侵袭期、缓解期和出疹期。
1. 侵袭期（发热期）多数患者起病急骤，少数病人可有短暂的前驱症状如头痛、背痛、疲倦、食欲不振等。热度迅速上升至39笆以上，伴畏寒、严重头痛，以及背痛，肌肉关节疼痛（均极剧烈，因此本病曾有“断骨热”之称），眼眶痛，眼球后痛（转动眼球时尤甚）等。颜面和眼结膜显著充血、颈及上胸皮肤潮红。全身淋巴结可有轻度肿大，脾将触及、质软、肝也有肿大。甚至症状尚有感觉过敏、恶心、呕吐、腹痛、胃纳不佳等，腹泻和便秘均有所
见。可有相对缓脉。
少数病例在起病24〜48小时内出现一过性全身钟尖样细小斑疹，主要见于四肢的肘、膝及面部，压之退色。本期持续约2〜4日。
2. 缓解期 多数出现于第4病日，本期约1〜2日。一般症状减轻，体温也降至正常。但各次流行情况可有很大差别，多数病例并无缓解期、发热持续无下降趋势。
3. 出疹期皮疹于发病后2〜5日出现，初见于掌心、脚底，或先发生于躯干及腹部，渐次延至颈和四肢，部分病人面部出疹。皮疹相当明显，多数呈麻疹样，少数呈猩红热样，或介于两者之间；稍有搔痒，压之退色。体温已下降者此时又下上升，呈马鞍型热，全身症状也随之加重。第二次发热可较第一次为高，常骤然下降。皮疹于1〜5日（平均3日）内消失，一般与体温同时消退，但也有体温下降后皮疹反见明显者。
也有在发热最后一日或在热退后，于脚腿背后、踝部、手腕背面、腋窝等处出现细小瘀斑，加压时不退色；1〜3日内消退，并短暂遗留棕色斑。
相对缓脉在本期相当明显。重症患者可有出血倾向如鼻衄、瘀点、胃肠道出血等。
整个病程约5〜7日。病后患者常感虚弱无力和抑郁，完全恢复常需数周。
（二）登革出血热 本病病程可分为发热期、休克期和恢复期。
1. 发热期本期的主要症状有发热、上呼吸道症状、头痛、呕吐、腹泻等。起病急骤，体温迅速上升，可达40笆以上，也有起病较慢而有2〜4日的前驱症状如低热，头痛，恶心、厌食等。颜面潮红，咽部充血伴干咳。瘀点出现于第2〜3病日，常见于面部前额或四肢远端，斑丘疹少见。束臂试验在瘀点出现前即呈阳性。可伴有严重腹痛及腹部有压痛。
2. 休克期 严重患者常突然出现休克，常发生于第4病日（2〜
5病日），持续12〜24小时。出现烦躁不安，四肢厥冷、体温下降、呼吸快而不规则、脉搏细弱，部分病人出现胃肠道大出血，皮肤大片瘀斑等，偶有昏迷。少数病人可并发支气管肺炎、脑水肿、颅内出血等。
2.恢复期经及时抢救，患者可于休克、出血控制后1〜2天好转，恢复迅速而完全，无软弱或抑郁现象。偶有心动过缓、过早搏动等。
【辅助检查】
（一）一般常规检查
1. 周围血象 登革热患者的白细胞总数起病时即有减少，至出疹期尤为明显；中性粒细胞百分比也见降低，并有明显核左移现象，有异常淋巴细胞，退热后1周血象恢复正常。
登革出血热患者的白细胞总数正常或增多，后者见于严重病例及有继发感染者，一般在1万/mm3以上。血小板减少，最低可达1万/mm3以下。
2. 尿常规 可有少量蛋白、红细胞、白细胞，有时有管型。
（二）病毒分离 取早期病人血液，接种于白纹伊蚊细胞株（C6/36）、分离病毒后须经型特异性中和试验或血凝抑制试验加以
鉴定。
（三）血清免疫学检查取双份血清作补体结合试验、中和试验或血凝抑制试验，以血凝抑制试验的灵敏性较高，而以补结合试
验最具特异性。恢复期单份标本补体结合抗体效价达到1 ：32以上
有诊断意义；双份血清效价递升4倍以上可确诊。
(四) 其他 在登革出血热病例中尚可血液浓缩，出、凝血时间延长，血清谷草转氨酶升高，凝血酶原时间延长，电解质紊乱，血白蛋白降低，代谢性酸中毒等。各种凝血因子轻度降低，纤维蛋白原减少，纤维蛋白原降解物轻至中度增加。并数以上的休克病例有DIC表现。
【鉴别诊断】
登革热需与流行性感冒，黄热病，钩端螺旋体病，斑疹伤寒、疟疾、伤寒、麻疹、猩红热，药效等鉴别。登革出血热需与流行性出血热、脑膜炎双球菌败血症、立克次体病等相区别。基孔肯雅(Chikungunya)病毒属于虫媒A组病毒，可引起登革热样临床表现，但病情一般较轻，鉴别主要有赖于病毒分离和血清学试验。
【预防】
灭蚊、防蚊是预防登革热和登革出血热的主要措施，可参见79节“疟疾”、12节“流行性乙型脑炎”等。灭蚊主要在于消灭蚊虫孳生地，伊蚊常在小积水中产卵孳生。如对盆缸、罐、岩洞等进行翻盆、倒缺罐，填平洼地、疏通沟渠等。喷洒各种有机磷杀虫剂，把蚊虫的密度降到最低水平。
对可疑病人应进行医学观察。病人应隔离在有纱窗纱门的病室内，隔离时间应不少于5天。
疫苗应用方面，意见尚未统一。
【预后】
登革热为一自限性疾病，预后良好，病死率在0.1%以下。老年人有动脉硬化者及严重出血者的预后较差。登革出血热有较高的病死率，尤其是出现休克者，病死率可高达10%〜40%；如休克或出血处理得当，则病死率可降至5%〜10%。登革出血热与登革热不同，恢复迅速而完全，很少有后遗抑制和软弱者。血小板低于5万/mm3者，应警惕有发生大出血可能，脉压降低为休克的预兆。