谷氨酸受体神经生物学专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,谷氨酸神经生物学作用,一、概况,谷氨酸(glutamate,Glu)是代谢中间物,脑含量很高显著高于肝脏,且各脑区无差异,含有强烈兴奋作用,展现Ca,+,依赖性释放,发觉了高亲协力转运体(glutamate/aspartate,GLAST;glutamate transporter,GLAST-1),谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第1页,二 受体分类:,离子型受体,激动剂 拮抗剂,AMPA GluR1 Glu CNQX,GluR2 AMPA,GluR3,GluR4,Kainate GluR5 Glu CNQX,GluR6 KA,GluR7,KA1,KA2,NMDA NR1 Glu AP5,NR2A NMDA MK801,NR2B,NR2C,NR2D,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第2页,代谢型受体 激动剂 拮抗剂,Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET,mGluR5 MPEP,Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU,mGluR3,Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG,mGluR6 PPG MAP4,mGluR7 L-SOP,mGluR8,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第3页,三、离子型受体(,Ionotropic Receptor,iGluR)：,（一）NMDA受体：,1受体亚单位,NMDA受体由两种亚单位组成，NR1和NR2,NR1是组成NMDA受体基本单位，而NR2是调整亚单位。NR2又可分为NR2A、2B、2C、2D四种。,功效性NMDA受体由NR1与1个或多个NR2亚基组成四聚体。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第4页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第5页,2受体与胞浆蛋白相互作用,受体C末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功效调控，能与NMDA受体相互作用主要是被称作突触后致密区PSD-95等胞内蛋白质。,与胞浆蛋白相互作用意义在于,：（1）受体定位，受体经过NR2与,PSD-95结合共定位于兴奋性突触区；（2）形成信号传导复合物参加信息传递；（3）,以成簇聚集方式在膜上存在；（4）与细胞骨架锚定。与NR2亚基结合 PSD-95 经过与细胞骨架蛋白结合，将NMDA受体和其它相关信号分子结合在一起。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第6页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第7页,3受体-通道功效特征,(1)Zn,2+,（一）,(2)H,+,（一）PH6.0完全阻断,(3)甘氨酸：Co-agonist,(4)多胺：甘氨酸依赖性,非甘氨酸依赖性,(5)Mg,2+,电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，去极化后Mg,2+,与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学，电压双重控制。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第8页,(6)竞争性阻断剂 AP5,受体阻断剂，NMDA受体,antagonist;,非竞争性阻断剂MK801，通道阻断剂 blocker,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第9页,NMDA受体模式图,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第10页,不一样类型细胞受体作用模式,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第11页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第12页,Ca,2+,与NMDA反应关系,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第13页,NMDA受,体-通道,被Mg,2+,抑制,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第14页,甘氨酸,加强,NMDA,受体,电反应,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第15页,突触后两种电反应,即快反应和慢反应(,4.2ms,81.8ms),谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第16页,谷氨酸能突触及胶质细胞作用模式图,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第17页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第18页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第19页,3.生理作用,(1)参加突触传递,(2)参加突触传递可塑性,刺激schaffer侧支引发CA1区兴奋,若给高频刺激（条件刺激）,再给测试刺激将引发强烈反应，而且连续时间延长，即突触递长时程增强（long-term potentiation,LTP）。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第20页,Contents,|,chapter index,|,previous,next,Copyright Academic Press Feedback:,tscap,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第21页,图示海马结构及产生LTP示意图,海马分为三个区,由颗粒细胞组成齿回(DG),由锥体细胞组成CA3区和CA1区,以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回前穿质纤维(perforant path,pp),由齿回发出到CA3区苔状纤维(mossy fiber,mf)及由CA3区发出到CA1去Schaffer纤维/侧支.它们依次形成突触联络,而且都是谷氨酸能突触。,刺激Schaffer纤维能够在CA1区统计到EPSP(测试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直刺激)后在CA1区统计到EPSP增加,且连续时间延长即LTP。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第22页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第23页,NMDA,受体拮,抗剂AP5,阻断LTP,产生,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第24页,阻断钙离子能够阻断LTP产生(2.5ms),Ca,+,能够经过激活CaMKII使其本身磷酸化,因而连续发挥作用,即使Ca,+,浓度已降至正常。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第25页,代谢型谷氨酸受体激动加强了LTP,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第26页,AMPA受体介导了LTP连续性作用,包含基因表示改变以及AMPA受体亲和力增加。(NO也参加LTP产生过程),谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第27页,LTP意义:学习和记忆基础新近资料表明LTP在痛觉形成中亦发挥主要作用,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第28页,4.毒性作用,谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是NMDA受体过分激活经过增加细胞内Ca,2+,发挥毒性作用.脑内疾病造成神经元损伤大都与Ca,2+,超载相关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD等。,Ca,2+,超载毒性机制主要是因为Ca,2+,浓度增高激活了细胞内很多酶系统,如NOS,蛋白水解酶,脂质过氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体功效也发生紊乱,造成细胞结构破坏,甚至坏死。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第29页,(二)AMPA&KA受体,AMPA受体激动可引发Na,+,内流,主要参加正常突触传递,形成突触后反应即EPSP。,NMDA受体激动后主要作用是引发细胞内Ca,2+,浓度改变,即经过Ca,2+,信号系统来发挥作用。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第30页,四 代谢型受体,(Metabatropic receptors,mGluRs),Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET,mGluR5 MPEP,Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU,mGluR3,Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG,mGluR6 PPG MAP4,mGluR7 L-SOP,mGluR8,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第31页,(一)突触定位,mGluRs 作用与它突触分布关系亲密，即mGluRs若是在突触前分布,其作用主要是调整递质释放,而分布在突触后则作用是产生突触后效应,即EPSP或IPSP.多数情况来看,I型mGluRs分布在突触后,而II型和III型mGluRs主要分布在突触前,一些区域依然有II型mGluRs分布在突触后,但III 型mGluRs基本都分布在突触前。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第32页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第33页,(二)生物学作用,1.突触后作用,抑制K,+,电导,降低K,+,电流,增加细胞内Ca,2+,浓度,易化AMPA受体作用(PKC&Ca,2+,依赖性),易化NMDA受体作用(PKC依赖性),最早发觉是AP4突触抑制作用,之后发觉了其它mGluRs激动剂一样也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs 被激动后发挥抑制作用。,2.突触前作用,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第34页,(1)作用特征,AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元电学特征,如输入阻抗,膜电位等。,AP4既能抑制AMPA受体激动作用,同时也能抑制NMDA受体激动效应,意味着突触前释放递质降低了,而非突触后效应所致。,AP4发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后受体激动作用不受影响。,AP4能够加强双脉冲刺激引发突触前抑制作用,后者是突触前抑制标志。,AP4引发突触前抑制,主要改变EPSP频率而不是幅度。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第35页,(2)突触前作用机制,突触前抑制主要经过激活PTX敏感G-蛋白实现其作用。,详细机制可能包括不一样路径,如抑制突触前Ca,2+,电导,激活K,+,通道而增加K,+,电流.增加K,+,电流能够降低突触前膜去极化,从而降低Ca,2+,内流量.另外,增加K,+,电流能够增加突触前膜产生动作电位阈值和降低动作电位峰值,从而降低递质释放。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第36页,(3)两种不一样类型突触前受体,presynaptic receptors,主要是III型mGluRs,包含mGluR7,4,8.它们位于突触前膜活性区。,perisynaptic receptors,主要是II型mGluRs,包含mGluR2,3，它们不是位于突触前膜活性区,而是在突触前膜周围区域，只有强刺激时才能被激活。,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第37页,谷氨酸受体神经生物学专家讲座,第38页,