念珠菌定植与药物选择刘进教授.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,念珠菌定植,用药时机的探讨,浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进,一、相关概念,共生（,commensalism,）,是指两种不同生物（人与,双歧杆菌）之间所形成的紧密互利关系，双方提,供有利于对方生存的帮助（相依为命）。,寄生（,parasitism,）,指一方获益而另一方不,受影响或一方获益而另一方受到损害的共生,关系（人与蛔虫）。,定殖（,colonization）,微生物在人体特定部位定居，,并依靠人体提供营养物质不断生长、繁殖后代；多,数情况下并不导致健康宿主病变，特定条件下对非,健康宿主可引发相关感染（下呼吸道与白念）。,念珠菌可存在于健康人体的,皮肤、整个消化道、上呼吸道、下泌尿道等，称为念珠菌,寄生、定植。,定植部位念珠菌感染，多为浅部、半侵袭性真菌感染（病）,非定植部位念珠菌感染，均为侵袭性真菌感染（病）,非定植部位念珠菌多次出现,下呼吸道 腹腔 胸腔 血液 脑脊液,条件,无感染表现,且有人工管道,有感染表现,无人工管道,定植 定植 定植 定植 定植,感染定植,感染 感染 感染 感染,条件,条件,有感染表现,有人工管道,感染定植 感染定植 感染定植 感染定植 感染定植,医源性,二、念珠菌正常部位定植,-,感染,-,治疗的时机,Presented Focus on Fungal infections II.2001,4.14-16.,我国社区与院内白色念珠菌正常部位定植（,%,）,口咽部 肠道 皮肤 泌尿道 阴道,社区健康人群,7.08 6.60 0.99 1.55 4.63,住院患者,23.03 18.91 4.29 7.27 13.57,其他念珠菌，隐球菌，曲霉菌，接合菌及新月孢子菌等一般不属于正常菌群，一旦阳性并排除污染后即有意义,95%,的粒细胞减少的病人，,84%,的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。,ICU,念珠菌定植患者进展侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 55(2006)293 301,进展为,IC,的百分比,P=0.02,P=0.04,P=0.01,念珠菌定植可进展为侵袭性念珠菌病,22,38%,定植可发展为 侵袭性真菌感染,同时在,两个部位，两次以上,找到真菌，排除污染，即时,患者无明显的发热等症状，也要考虑有,深部真菌感染,在,同一部位 2 次或 2 次以上,发现同一真菌，其发生,真菌,血症的危险性,大约是 30%-50%,这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌,生长密,度增加而增加,2001,4.14-16.Washington D.C.U.S.A.Abstracts P25,Patricia Munoz et al,Intermation Journal of Antimicrobial Agents 15,2000;83-90,念珠菌定植与定植部位感染及血流感染,有相应高危因素,高危因素：有关基础疾病,恶性实体肿瘤，尤其是晚期合并恶液质,结构性肺疾病（支扩、肺囊肿、囊性肺纤维化等）,肺结核空洞,坏死性血管炎伴肺内空洞形成或鼻窦受累,COPD,消化道反复穿孔或穿孔时间,24h,、存在消化道瘘或其他有可能导致肠,壁完整性较长时间破坏的肠道疾病,糖尿病，尤其是合并酮症酸中毒,严重烧伤或创伤伴皮肤缺损,肝硬化,严重营养不良,脑血管病合并吞咽功能障碍,导致的感染,念曲或念曲,国家卫生行业标准,侵袭性真菌感染诊断（讨论稿）,高危因素：有关诊疗措施,留着血管内导管,血液净化治疗,植入人工假体,持续广谱抗生素治疗超过,2,周,有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术或急诊再次腹腔手术,全胃肠外营养,留置尿管,留置胆道,T,管或浆膜腔引流管,留置颅脑引流管,国家卫生行业标准,侵袭性真菌感染诊断（讨论稿）,导致的感染,几乎全是念,同时在,两个部位，两次以上,找到真菌，排除污染，即时,患者无明显的发热等症状，也要考虑有,深部真菌感染,在同一部位 2 次或 2 次以上,发现同一真菌，其发生,真菌,血症的危险性,大约是 30%-50%,这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌,生长密,度增加而增加,2001,4.14-16.Washington D.C.U.S.A.Abstracts P25,Patricia Munoz et al,Intermation Journal of Antimicrobial Agents 15,2000;83-90,念珠菌定植与定植部位感染及血流感染,有相应高危因素,腹部大手术后 3 周内约有 25%的患者发生念珠菌血症,念珠菌菌尿与院内念珠菌血症显著相关,念珠菌定植与念珠菌血症,Hollenbach E.Mycoses.2008 Sep;51 Suppl 2:12-24.,念珠菌定植对大鼠,AM,杀菌作用的影响,Roux D,et al.Crit Care Med 2009;37:10621067,预防性用药时机,-1,：念珠菌定植,-,针对可能的感染,同时在,两个部位，两次以上,找到真菌，排除污染，即时,患者无明显的发热等症状，有相应高危因素,在,同一部位 2 次或 2 次以上,发现同一真菌，特别是有高危,因素,真菌寄殖部位的,增多,或真菌,生长密度,增加,，特别是有高危,因素,念珠菌尿，,10,4,或有高危因素的存在或要进行尿道操作,0d 3d 9d,大肠内容物念珠菌数量（log cfu/g,）,7,6,5,4,治疗天数,高危因素联合作用对念珠菌定植强度的影响,Candida Colonization Index,监测,5,个临床标本：,胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子,CI,（,Colonization Index,）,:,阳性临床标本的比例,0.5,口咽、直肠拭子：,1CFU,胃液、尿,10,2,CFU/ml,痰：,10,4,CFU/ml,CCI,（,corrected CI,）,0.4,口咽、直肠拭子：,10,2,CFU,胃液、尿、痰：,10,5,CFU/ml,Ann Surg.1994 220:751-758,正常定植部位,定植强度,变化提示侵袭性感染,定植指数与校正的定植指数预测感染的可能性,阳性,阴性,普通：,44,100,CI0.5,：,66,100,CCI0.4,：,100,100,ICU,患者念珠菌血症的高危因素,一项,10,年,(1990-2000),回顾性荟萃分析结果显示,(N=51),7,全部患者高危因素比例,(%),患者比例,(%),Charles PE et al.Intensive Care Med.2003;29:2162-2169,.,侵入性念珠菌感染的危险因素,1.Dean DA,Burchard KW.,World J Surg.,1998;22:127-134.2.Edwards JE Jr,Bodey GP,Bowden RA,et al.,Clin Infect Dis.,1997;25:43-59.3.Fass RJ,Goff DA,Sierawski SJ.,J Antimicrob Chemother.,1996;38:915-916.4.Cornwell EE,Belzberg H,Berne TV,et al.,Am Surg.,1995;61:847-850 5.Bodey G,Wingard JR.,Current Oncology.,1996;3(suppl 2):S4-S10 6.Bow EJ,Loewen R,Cheang MS,Schacter B.,Clin Infect Dis.,1995;21:361-369.7.Samonis G,Skordilis P,Maraki S,et al.,Clin Infect Dis.,1998;27:283-286.,广谱抗生素的应用,4,天,念珠菌尿,(,菌落计数,10,5,/ml),应用抗生素,3,种,念珠菌寄植,2,处,入住,ICU,4,天,全胃肠外营养,(TPN),机械通气,48,小时,粒细胞减少,APCHE II,评分,10,分,中央静脉插管,腹腔外科手术,皮质类固醇使用,免疫功能低下,组织损伤或坏死,化疗,糖尿病,放疗,器官移植,癌症（特别是血液恶性肿瘤）,CI/CCI,的临床应用,单中心，前瞻（n=478,），回顾对照（,n=455,）,住院时间,5,天,SICU,CCI,0.4,氟康唑,800mg d1,；,400mg/d 2ws,结果：,SICU,获得念珠菌感染率：,2.2%-0%,（,p2.5,时，,敏感性为81%,，特异性为,74%,评分,2.5,分的患者，确诊念珠菌感染的可能性是,2.5,分患者的,7.75,倍,床旁评分值,2.5,时，提示开始早期抗真菌治疗将使此类患者受益,念珠菌评分 ICU,预防性用药时机,-3,：念珠菌评分,-,针对可能的感染,对于气道分泌物念珠菌分离阳性患者，需注意监测（校正）定植指数或,念珠菌评分,，达到阈值时，进行预防性治疗可能有助于改善患者预后，减少念珠菌血症的发生。,念珠菌属于类酵母样菌，有酵母相和菌丝相,酵母相为芽生孢子，在无症状寄居及传播中起作用，不引起症状,菌丝相为芽生孢子伸长呈假菌丝，大量繁殖，侵袭组织能力加强，出现临床症状,需要注意的是，念珠菌中的光滑念珠菌不能产生假菌丝,/,菌丝，所以，临床不能因为“镜检念珠菌处于酵母相”就排除感染,念珠菌定植与侵袭的形态不同与感染,酵母相,菌丝相,假菌丝无隔、无分支,念珠菌多为假菌丝,定植伴侵袭：,以菌丝,形态出现,白念菌丝型,酵母细胞型,定植形态：,单纯定植：以孢子或酵,母细胞形出现,通过念珠菌形态鉴别定植与感染,有学者通过假菌丝生长与否来判断感染与定植，该方法的不足是,光滑念珠菌不产生假菌丝,白念长假菌丝会受,pH,值、营养因素的影响,不能忽视对定植菌的直接镜检,尿，便，痰涂片中找到真菌的临床意义,菌丝（-）,1）不产菌丝的真菌感染。,2）真菌处于静息状态，患者为带菌者。,治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在,多少酌情给与经验性治疗,菌丝（+）,1）酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中形成芽孢连接,假菌丝,2）霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝（如毛霉菌，曲霉,菌感染）,治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌,感染应开始抗真菌治疗。,预防性用药时机,-4,：念珠菌定植形态,-,针对可能的感染,定植到入侵的转化：,主要取决于定植菌数量,/,毒力,三念珠菌下呼吸道定植的危害与用药时机,入侵到感染的转化,:,主要取决于宿主免疫状态,真菌菌入侵组织后如果局部的免疫状态低下或缺失，就可能会发生侵袭性感染,若感染的菌株突破局部粘膜屏障，就有可能播散至血液,此时，若全身免疫力低下或缺失就会累及其它脏器,感染、播散,呼吸道念珠菌定植与,VAP,的关系,Azoulay E,et al.CHEST 2006;129:110117,念珠菌定植对,VAP,患者病死率的影响,Hamet M,et al.Intensive Care Med(2012)38:12721279,念珠菌定植与绿脓杆菌,VAP,的关系,Azoulay E,et al.CHEST 2006;129:110117,抗真菌治疗对绿脓杆菌,VAP,的影响,Nseir S,et al.Intensive Care Med(2007)33:137142,无 效,有 效,机理：真菌细菌混合感染的死亡率更高,真菌细菌混合感染相互作用可能的机制,1,物理方面的作用：包括细菌附着于真菌的表面或与真菌聚集在一起,(a),化学改变：不同的细菌菌体可能会产生一些影响念珠菌形态学的小分子物质,(b),代谢产物互相影响,(c),改变微环境,(d),对宿主免疫应答的影响,(e),细菌和真菌可以直接或间接地在菌体生长、生理过程、菌株致病力等方面相互影响,2,一些研究表明：白念珠菌感染合并大肠杆菌感染的死亡率更高,Peleg AY et al.Nat Rev Microbiol.2010 May;8(5):340-9.,2.Carneiro HA et al.World J Surg.2011Dec;35(12):2650-9.,下呼吸道念珠菌定植,不是念珠菌肺病的诊断证据,与危重症患者更重的炎症反应、更高的死亡率、更差的预后密切相关,与细菌性,VAP,发生相关,BALF,检测念珠菌阳性可作为预防性抗真菌治疗的信号,由于肺念珠菌感染的临床表现无特征性，确诊较困难，因此，对于有下列情况之一者均应考虑到肺念珠菌感染的可能,长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂的患者,;,接受化疗、放疗患者出现肺部感染时,;,原有肺部细菌感染经足量抗生素治疗无效，病情持续恶化或好转后又恶化者,;,胸片、,CT,检查肺部出现新的病变或两中下肺野呈弥漫性斑片影或圆形块状影，不能用细菌性、病毒性肺炎解释者,如果此时,BALF,检测念珠菌阳性，就要考虑应用抗真菌药物进行治疗,预防性用药时机,-5,：下呼吸道念珠菌定植,-,针对可能的感染和相关的危害,念珠菌菌尿与,ICU,病死率独立相关,定植部位,ICU,死亡率,院内死亡率,未校正,OR,(95%Cl),未校正,OR,(95%Cl),尿道,首次,培养,+,3.22,(1.11-9.40),1.82,(0.68-4.89),任一次,培养,+,4.65,(1.9111.33),2.59,(1.20-5.57),口咽,首次,培养,+,1.86,(0.70-4.91),2.19,(1.00-4.79),任一次,培养,+,2.04,(0.66-6.29),2.23,(0.92-5.42),气管,首次,培养,+,2.30,(0.97-5.44),1.92,(0.97-3.82),任一次,培养,+,1.89,(0.77-4.65),1.82,(0.90-3.70),定植部位,ICU,死亡率,院内死亡率,未校正,OR,(95%Cl),未校正,OR,(95%Cl),胃,首次,培养,+,1.66,(0.63-4.40),1.65,(0.77-3.55),任一次,培养2.45,(0.80-7.52),1.88,(0.83-4.25),直肠,首次,培养,+,2.17,(0.93-5.10),1.56,(0.79-3.09),任一次,培养,+,4.33,(1.42-13.21),3.56,(1.59-7.97),结果表明：在任何时候，念珠菌菌尿都是,SICU,患者死亡率的独立相关因素,(,校正,OR 2.86),，,SICU,患者念珠菌尿道定植是预后较差的标志，约是无定植者的,3,倍。,念珠菌尿定植比无定值患者发生侵袭性念珠菌病,(IC),的比例高,(13.2%VS.2.8%,p=0.02),Magill SS,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2006 Aug;55(4):293-301.Epub 2006 May 15.,重复标本 多部位 高密度定植,+,高危因素,真菌定植与使用抗真菌药物的“思考曲线”,考虑应用,大扶康,呼吸道上皮细胞念珠菌定植,+,泌尿道上皮细胞念珠菌定植,10,4,预防性用药时机,-1,：念珠菌定植,-,针对可能的感染,预防性用药时机,-3,：念珠菌评分,-,针对可能的感染,预防性用药时机,-4,：念珠菌定植形态,-,针对可能的感染,预防性用药时机,-5,：下呼吸道念珠菌定植,-,针对可能的感染和相关的危害,肺部念珠菌感染大扶康优势,预防性用药时机,-2,：念珠菌定植强度,-,针对可能的感染,肺念珠菌病以继发性为主,支气管原性,继发性,原发肺炎型,Lehrnbecher T,et al.Journal of Infection(2010)61:259-265,有关诊疗措施,继发性念珠菌肺炎,高危因素,留着血管内导管,持续广谱抗生素治疗超过,2,周,血液净化治疗,植入人工假体,有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术或急诊再次腹腔手术,全胃肠外营养,留置尿管,留置胆道,T,管或浆膜腔引流管,留置颅脑引流管,导致的感染,几乎全是念,念珠菌多部位定植,2011 ATS,肺部真菌感染治疗指南,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,继发性肺念珠菌病：按念珠菌血症治疗,常用抗真菌药物特性比较,常用抗真菌药,特点,氟康唑,对念珠菌，特别是白念抗菌活性最强,易吸收，口服生物利用度高,(,口服后血药浓度约为静脉给药的,90%),所有三唑类药物中最强的,脑脊液,及玻璃体穿透力，其浓度至少可达血清浓度的,50%,尿中的浓度,是血清浓度的,10-20,倍,伊曲康唑,关于伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌病的研究数据相对较少,胶囊与口服液的胃肠道吸收存在差异,卡泊芬净,近平滑念珠菌对棘白菌素类敏感性较低，因此认为棘白菌素类药物治疗近平滑念珠菌的疗效较差,中重度肝功能不全患者，卡泊芬净应减少剂量使用,氟康唑的组织浓度高,脑,眼,肾,肝,肺,CSF,心,脾,AmB,LAB,氟康唑,伊曲康唑,a,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,蛋白结合率,%,95,95,10,99.8,58,97,99,脑脊液穿透率,%,0-4,60,10,60,5,5,眼组织穿透率,%,0-38,cd,0-38,cd,28-75,cd,10,c,38,c,0,c,1,d,尿液穿透率,%,e,3-20,4.5,90,1-10,2,2,2,抗菌谱实用：,对白色、热带、近平滑念珠菌最好；,对隐球菌很好；,对光滑念珠菌剂量依赖；,对克柔耐药、,对曲菌无效。,肺部组织浓度高,可穿透血脑屏障，尿液浓度高，并可透入眼球,一次给药，口服、静脉用药，效价相同,不良反应少和小，毒性低,患者顺应性好，性价比高,氟康唑治疗念珠菌肺炎的应用特点,小 结,真菌的,定植、侵入、感染和播散是与宿主状况密切动态联,系的内在过程，,每一步都具有相应的临床意义及特定的危害,大扶康一贯保持对念珠菌的敏感性，包括眼、肾、脑在内,的各种组织浓度高，相对药价低，是,对念珠菌临床行为干,预和治疗的一线选择,新年献词,好了歌,世人都知神仙好,唯有生命忘不了,健康身体多幸福,吃喝玩乐都享了,世人都知人生好,唯有疾病忘不了,白念热带近平滑,小命一夜就没了,真菌感染难治疗,唯有“扶康”忘不了,“三唑”武器发威力,患者生命她扶了,学界都知“扶康”好,唯有指标上不了,新年已进马蹄响,马到成功又来了！,祝大家新年快乐！,