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2022低血清尿酸对心脑血管疾病患者不良结局影响的研究进展(全文)
摘要
近年来，越来越多的临床工作者注意到血清尿酸水平过低与心脑血管疾病 的不良结局密切相关。最近的一些研究表明血清尿酸水平过低时，不仅会 增加心律失常的发生率及心血管事件的发生及死亡率，同样会对脑血管疾 病包括脑出血及脑卒中的发展及预后产生不良影响。本文主要阐述低尿酸 对心脑血管疾病不良影响的最新研究进展。
尿酸(uric acid)是核蛋白和核酸中嘌吟的代谢产物。既往研究多集中于高 尿酸血症(hyperuricemia)对机体产生的不良影响。目前，已有众多研究 证实，高尿酸血症与高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、慢性肾脏病、冠状动 脉粥样硬化等疾病相互影响，互为因果；血清尿酸(serum uric acid过高 会加重这些疾病的进展，影响预后及患者的生存。但近年越来越多的研究 表明，血清尿酸水平过低同样会对机体产生不良影响。2019年高尿酸血 症与痛风诊疗指南也明确指出，不建议将血清尿酸水平长期控制至＜3 mg/dL。低尿酸是正常人发生肾功能异常的危险因素，除此之外，低尿酸 也会对心脑血管疾病产生不良影响。本文主要对血清尿酸水平过低对心脑 血管疾病产生的不良影响进行阐述。
一、低尿酸与心血管疾病
以往大量的临床研究证实，高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素，但 是近年来许多研究发现血清尿酸水平过低对心血管疾病也有不利影响，主 要表现为低尿酸患者的心血管事件发生率、心律失常发生率、心血管全因 死亡率升高，故低尿酸水平同样应受到重视。
1. 低尿酸和心血管事件发生率：
有研究提出，当血清尿酸水平维持在最佳范围时，心血管事件发生率最低， 血清尿酸过低同样会增加心血管事件发生率。早在20年Verdecchia 等［1］的研究就发现，血清尿酸过高或过低都可以增加心血管事件发生率及 死亡风险。该研究共纳入6 841名研究对象，进行了长达12年的队列研 究，发现血清尿酸水平与心血管事件呈J型曲线关系，即男性血清尿酸＜4.5 mg/dL或＞5.2 mg/dL以及女性血清尿酸＜3.2 mg/dL或＞3.9 mg/dL时， 发生心血管事件或死亡风险明显增加。随后在2019年，Lee等［2］共纳入 8 781名普通韩国成年人进行研究，发现男性血清尿酸水平和心血管疾病 发生风险呈U型关系，即血清尿酸水平在6.9 mg/dL时，心血管患病风 险最低，当血清尿酸水平过高或过低时，心血管患病风险均明显升高；女 性血清尿酸水平心血管疾病风险之间存在近似的J型关联，但并未进行详 细分析。目前，研究者针对低尿酸与心血管事件发生率的研究仍较少，并 未能确定血清尿酸水平过高或过低这两者谁对心血管事件影响更大，可以 明确的是，维持最佳血清尿酸范围可以减少患者心血管事件及死亡风险。
2. 低尿酸与心律失常:
血清尿酸与心房颤动（atrialfibrillation简称房颤）的发生发展密切相关。
2010年，Letsas等［3］针对血清尿酸水平和房颤患病率进行了 一项横断面 研究，经过多元logistic归分析，发现血清尿酸升高与永久性房颤有关， 提示血清尿酸水平是永久性房颤的预测因子。推测高尿酸血症可能通过氧 化应激、炎症、细胞内尿酸的聚积从而导致心房电重构、机械重构的发生， 进而促进房颤的发生［4］。但近年来研究发现，低尿酸也可导致房颤发病率 升高。Kawasoe 等［5］探讨了日本普通人群血清尿酸水平与房颤的关系， 共纳入285 882名连续受试者男性1 30 897名，女性154 985名），发 现男性血清尿酸＞7.8 mg/dL 或＜4.3 mg/dL 以及女性血清尿酸＞5.9 mg/dL或＜3.5 mg/dL时房颤患病率升高。但其具体机制尚不清楚，可能 与血清尿酸过低后其本身抗氧化、清除氧自由基作用减弱相关。血清尿酸 水平过高或过低均对房颤的发生产生不良影响，故维持合适的血清尿酸水 平十分重要，但维持何种程度的血清尿酸水平及血清尿酸与房颤发生发展 的相关机制尚需进一步探索。并且，血清尿酸是否和其他类型心律失常亦 存在上述关系尚未检索到相关研究报道。
3. 低尿酸与心血管疾病死亡率：
既往大量研究表明，血清尿酸水平与心血管疾病死亡风险呈正相关。但血 清尿酸水平并不是越低越好，近年来研究发现血清尿酸水平过低也与心血 管死亡率升高相关。一些观察性研究发现，血清尿酸降低越明显，心血管 死亡率越高；Tseng等［6］纳入从21年至2010年参加老年人健康检查 计划的65岁及以上的老年人共771名，以1 mg/dL的血清尿酸增量进 行分层。结果显示，血清尿酸水平＜4 mg/dL和》8 mg/dL时，心血管死 亡率增加。同样Perez-Gomez 等［7］的研究发现，在美国健康成年人中， 血清尿酸＜4 mg/dL时观察到较高的心血管死亡率；而在慢性肾脏疾病患 者中，这种关联更强，血清尿酸＜4 mg/dL时，心血管死亡率高2.1倍， 血清尿酸》8 mg/dL时，心血管死亡率高1.35倍此外，在2020年，Li 等［8］共纳入210例血液透析患者，按血清尿酸水平分组后发现血液透析 患者血清尿酸水平越低，心血管病死率越高；但在该研究中未除外混杂因 素影响，仍需进行更为严谨的研究以明确透析患者中血清尿酸水平与心血 管死亡率之间的相互关系。关于低尿酸导致心血管死亡率增加，其机制可 能是尿酸与抗坏血酸在人体中一起发挥强烈的氧化还原作用，当血清尿酸 水平过低时，这种抗氧化作用会降低，不能中和内源性活性氧，导致心血 管死亡率增加［7］。
尿酸对心血管疾病的影响是通过对内皮功能的影响、氧化应激作用、炎症 反应等几个方面发挥作用［9］。低水平血清尿酸如何导致心血管疾病的发生， 以及何种程度的血清尿酸水平对心血管有保护功能，其分子机制均需大量 的基础研究证实［10］。目前，关于低尿酸导致心血管疾病发生率及死亡率 增加的机制尚未得到具体的研究。
二、低尿酸与脑血管疾病 近年来，关于尿酸和脑血管病的大量研究表明，尿酸对脑血管疾病的预后 及复发均有保护作用，尿酸水平过低会影响脑血管疾病患者的功能及预后， 对脑卒中及脑出血患者的近期及远期预后均会产生影响。
1.低尿酸对脑血管疾病的影响：
2010年，Seet等［11］纳入被诊断为短暂性脑缺血发作、首次或复发性缺 血性脑卒中的患者503例，随访1年后发现患者血清尿酸水平在＜3.5 mg/dL或＞6.9 mg/dL时预后最差。27年Romanos 等［12］建立大鼠 脑卒中模型，在大脑中动脉栓塞20 min后，静脉注射尿酸，3 h后给予 阿替普酶溶栓治疗。结果显示，注射尿酸可以降低脑梗死体积，减少脑部 炎症反应，改善神经功能。同年，Amaro等［13］在使用阿替普酶溶栓治疗 的脑卒中患者中也进行了随机对照研究，共纳入24例患者，将其分为安 慰剂组、静脉滴注尿酸(5 mg/次)组和静脉滴注尿酸(1 0 mg/次)组。 结果显示，安慰剂组血清尿酸水平在给予阿替普酶溶栓后2~3 h降至最低， 接受5 mg尿酸治疗的患者在接受溶栓后没有表现出血清尿酸水平的下 降，而接受1 0 mg尿酸治疗的患者则表现为血清尿酸水平的上升，且 在治疗后患者均无严重不良事件发生。2011年，该研究者又对317例溶 栓治疗患者进行了前瞻性病例对照研究，在调整基线值的影响后，发现血 清尿酸水平越高，患者的神经功能恢复越好，患者最终表现的梗死面积越 小经头颅计算机断层扫描(CT)］；此外，血清尿酸水平越高，大脑中动脉 严重梗死或血栓溶解后脑出血发生率越低，进一步证实尿酸对溶栓治疗急 性脑梗死患者的神经保护作用［14］。在2014年，Wu等［15］纳入1 452
例急性缺血性卒中患者，随访1年后发现，血清尿酸水平较低的患者功能 恢复不良；多元l ogisti回归分析显示，在缺血性脑卒中患者中，较低的 血清尿酸水平与患者近期及远期的不良结果有关，较低的血清尿酸水平与 1年内发生脑血管事件独立相关。尿酸除了对行溶栓治疗的脑卒中患者具 有保护作用外，对行血管内血栓摘除术的脑卒中患者同样也也有保护作用。 Chen等［16］在2020年研究发现，血清尿酸水平越低，患者行血管内血栓 摘除术后发生出血的风险越高。
低尿酸不仅对缺血性脑卒中产生影响，同样对脑出血产生不良影响。2014 年，Wu等［15］纳入380例脑出血患者，单因素及多因素分析均显示，血 清尿酸水平与脑出血患者的近期预后无关，但是缺乏关于低尿酸与远期预 后的研究。2020年，Xiao等［17］建立了第一个低尿酸水平的小鼠模型， 并对脑出血小鼠的脑血管进行了转录组图谱分析，发现低尿酸可以导致血 管紧张素II (Ang II)诱导的高血压小鼠发生脑出血，并加剧了脑出血的病 理进展，从而证实低尿酸在加剧脑出血血管破裂中发挥重要的作用。
上述研究均提示，低尿酸对脑血管疾病的近、远期预后的不良影响不容忽 视，需引起临床工作者的重视。
2.尿酸的神经保护机制：
尿酸对神经元的保护作用经过细胞模型、动物实验、尸解研究等多种研究 均被证实。尿酸对神经元的保护作用主要与其氧化应激反应有关。作为抗 氧化剂，尿酸具有清除氧自由基、降低氧化应激水平、保护内皮细胞功能、 减少Ca2+超载、保护氧化物歧化酶等作用，在多种中枢神经系统疾病中 发挥神经保护作用［18］。除了直接的抗氧化作用通过对大鼠模型的研究， 还发现尿酸作为嘌吟衍生物，也可以通过促进半胱氨酸摄取，诱导神经元 的谷胱甘肽合成，提高神经保护作用［19］。此外，Du等［20］利用胚胎大鼠 脊髓培养物进行研究，结果表明尿酸还可以借助星形胶质细胞阻碍谷氨酸 诱导的毒性反应，谷氨酸对脊髓细胞混合培养中神经元的损伤可被尿素逆 转，从而加强神经保护作用。而Zhang等［21］利用小鼠海马神经元细胞 HT22和BV-2，用不同浓度的尿酸处理HT22和BV-2细胞，发现不同浓 度的尿酸有不同的作用，适当浓度的尿酸具有神经保护作用，可减轻脑梗 死大鼠的脑损伤，可能是通过抑制活性氧的产生来发挥作用。
综上所述，血清尿酸水平无论是过高还是过低均对机体有不利影响，维持 血清尿酸水平在最佳范围对身体健康十分重要。尿酸本身为一种抗氧化剂， 而人体内合适浓度的血清尿酸水平可发挥抗氧化应激的作用，对人体产生 保护作用，且多项研究也证实体内合适浓度的血清尿酸水平可提高抗氧化 能力［10］。但目前还难以确定最佳血清尿酸浓度范围。在对低尿酸血症的 研究中发现，血清尿酸水平＜3.2 mg/dL时，甚至是＜4 mg/dL时就已对 机体产生不利影响，但人们通常将血清尿酸＜2 mg/dL定为低尿酸血症的 诊断值。如何界定最佳血清尿酸范围，不同人种、不同疾病是否有不同的 低血清尿酸界定值，值得临床科研工作者进一步深入研究。