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2022中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗的诊疗（全文）
胰岛素抵抗（IR）在2型糖尿病的发病过程中起重要的作用，也是糖尿病 治疗的靶点，老年糖尿病患者中IR现象更为常见且处理复杂。
本共识以解决临床问题为导向，以循证医学为依据，旨在为临床医务工作 者提供切实可行的指导意见，以期对老年2型糖尿病患者IR的早期预防、 精准识别和有效干预提供参考，以改善患者预后。
推荐概要
老年人普遍存在IR，在老年2型糖尿病患者的诊疗过程中需要重视（证 据质量B，推荐强度I）。
增龄导致的骨骼肌数目减少、运动不足、内脏脂肪沉积及营养素不足 等因素，促进或加重老年2型糖尿病患者IR的发生，在处理IR时要给予 关注并且采取相应措施促进改善（证据质量B，推荐强度I）。
在治疗老年2型糖尿病患者的伴发疾病时，要注意选择对糖、脂代谢 影响小的药物，避免加重IR。降糖过程中，要注意在高剂量胰岛素使用的 情况下血糖控制仍不满意时，应该考虑IR的存在并进行干预（证据质量B， 推荐强度II ）。
IR既是2型糖尿病的始发因素，又增加了老年2型糖尿病患者发生并 发症与合并症的风险，需要在临床诊疗中加以重视并予以处理（证据质量 A，推荐强度I）。
可以根据不同目的选择不同的判断IR方法。科研中首选HEC技术，临 床中可以选择HOMA-IR 、HOMA2-IR 、Matsuda系数等，但是需要根 据各自实验室测定方法及参考人群建立的正常参考值范围。目前上述方法 评估老年糖尿病患者IR的切点尚无可靠的循证医学证据支持（证据质量B, 推荐强度II）。
可以用BMI、腰围与腰臀围比等人体测量学方法进行简易IR评估。但 对于BMI正常的老年患者，应结合其他反映内脏脂肪沉积、脂代谢紊乱及 糖毒性的指标，进行综合考虑（证据质量B，推荐强度I）。
医学营养治疗是减轻肥胖老年患者IR的重要途径。控制总热量有助于 减轻体重，而适度增加蛋白质的摄入，特别是优质蛋白的摄入则能避免减 重过程中的肌肉损失，改善IR （证据质量B，推荐强度I）。
合理的运动锻炼能够增加肌肉数量和改善肌肉质量，是实现减脂、增 肌的重要手段，运动处方应遵循个体化、有效、安全的原则（证据质量B， 推荐强度I）。
TZD药物特别是吡格列酮能直接增强胰岛素敏感性，对预防糖尿病及 大血管并发症的发生有明确的获益。老年糖尿病伴IR患者如心衰、骨折 和膀胱癌风险低，则可以考虑使用，一般使用剂量不超过30 mg/d （证据 质量B,推荐强度I）。
二甲双胍是老年2型糖尿病患者常用降糖药物，具有减轻IR及体重的 作用。使用时应关注胃肠道不良反应，在合并肾脏疾病及急性心衰时要注 意使用限制（证据质量A,推荐强度I）。
SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均能通过减轻体重、改善脂毒性来 减轻IR。此类药物低血糖风险低，有明确的心血管或肾脏获益证据，适合 于合并肥胖的老年2型糖尿病。使用中要注意生殖泌尿系统感染、胃肠道 反应等不良反应（证据质量A，推荐强度I）。
伴有明显IR的老年患者应选择早期联合用药，固定复方制剂是提高疗 效和依从性的重要手段（证据质量B，推荐强度I）。
老年2型糖尿病患者
IR的干预措施
将医学营养治疗、运动疗法、药物治疗等综合干预手段相结合，加强老年 患者体重管理、扬长避短选择合适的药物、强调“个性化”处理，是减轻老
年患者IR的重要原则。
生活方式干预
与青年人糖尿病患者不同，合并IR的2型老年糖尿病患者生活方式干预 的目的更应该强调减轻内脏脂肪沉积、增加肌肉容积（增肌）、合理控制 体重、避免矫枉过正、保证生理机能、提高生命质量。
医学营养治疗
目前尚无大型的前瞻性研究来确定老年糖尿病患者每日合适的摄入总热 量，因此仍采用普通糖尿病人群的标准，即根据理想体重20~30 kcal kg-1 d-1 或女性 12 15 kcal/d、男性 15 18 kcal/d。
充足的蛋白质摄入能保持老年患者的肌肉量，改善IR,尤其是富含必需氨 基酸的优质蛋白更为有效。老年人1.0~1.3 g kg-1 d-1的蛋白质摄入量 是必需的，即使是合并糖尿病肾病的老年糖尿病患者，膳食蛋白质摄入量 也不应该＜0.8 g kg-1 d-1。对于合并肌少症的老年患者，每餐均匀摄入 25~30 g蛋白质可最大程度地刺激肌肉蛋白的合成。大豆蛋白等优质植物 蛋白能改善胰岛素敏感性，可作为蛋白质来源的优先选择。
老年人摄入碳水化合物时应考虑血糖指数（GI）对IR的影响。高GI的 食物往往会促发餐后高血糖和高胰岛素血症，加重IR。而进食低GI （GI ＜55）食物如豆类、燕麦、大麦、意大利面和蒸谷米的升高血糖和促进胰 岛素分泌的作用较弱，有降低HbAlc和低密度脂蛋白胆固醇的作用。
老年人应增加膳食纤维的摄入量，每千卡热量最少有14 g膳食纤维。麦 麸等不溶性纤维有缓解老年人便秘的作用，而燕麦、大麦、黑麦等含有的 可溶性纤维有助于减弱餐后血糖和胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性。建 议老年人膳食纤维摄入量的增加应循序渐进，并应注意增加液体的摄入量。
老年人应严格控制脂肪摄入量，脂肪酸与胆固醇供能比例应＜30%，其中 饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸的供能比均应＜ 10%，剩余部分由单不饱和 脂肪酸提供（约为10%~15% ）。生酮饮食不适合老年糖尿病患者。
运动疗法
每周〉150 min的中等强度有氧运动可以达到有临床意义的体重减轻，但 是对于增加肌肉含量的作用不大。老年患者进行抗阻训练能更好地促进肌 肉糖原合成，提高肌肉质量，改善IR，从而在血压、心肺健康、血糖和血 脂控制方面提供额外的益处。
可将向心抗阻锻炼（如慢速提起和放下重物）、爆发力抗阻锻炼（如快速 提起重物）及离心抗阻锻炼（如脚踏车训练）相结合，既能增加肌肉量，
又能提高活动能力，预防运动损伤和促进损伤康复。
耐力锻炼（如游泳或慢跑等）可以增加肌肉组织线粒体密度、提高肌肉内 葡萄糖转运蛋白4的表达、增强肌糖原合酶途径，从而改锻炼、有氧锻炼 和抗阻锻炼的时间比例，以达到增肌效果。
建议在增肌阶段，抗阻运动的频率为2~3次/周，同时进行的耐力有氧锻 炼时间不宜过长。
老年2型糖尿病患者通过运动锻炼改善IR时应遵循个体化原则，结合既 往运动方式、目前心肺功能、关节健康状况等情况选择适合的锻炼方式， 循序渐进。运动过程中要注意运动安全，避免跌倒、骨折等运动损伤。
药物治疗
有效的降糖药物都能通过降糖、减轻葡萄糖毒性来增加胰岛素敏感性。具 有改善胰岛素抵抗作用的药物作用机制及使用注意事项如下。
胰岛素增敏剂
（1）噻唑烷二酮类（TZD）
包括罗格列酮和吡格列酮。TZD药物通过调控一系列靶基因转录，如脂肪 酸转运蛋白、磷脂酰肌醇-3-激酶、葡萄糖转运蛋白4等来提高胰岛素敏 感性，发挥降糖作用。另外，其促进脂肪细胞的分化，减少炎症因子表达， 促进脂联素受体表达，减少瘦素分泌等机制也能改善IR。
TZD药物的不良反应主要是增加水钠潴留和脂肪沉积，造成水肿、贫血、 心脏容量负荷增加和体重增加。心力衰竭（心、衰）是使用TZD药物的重 要顾虑，对使用TZD药物的老年患者要仔细评估心脏功能，对于合并心 衰及既往心肌梗死的患者应禁用。TZD药物的使用与骨折风险增加相关， 对合并严重骨质疏松症的老年糖尿病患者，应慎用TZD药物，特别是罗 格列酮。
（2）全PPAR激动剂
西格列他钠是近期上市的全PPAR激动剂，在增加胰岛素敏感性、降低血 糖的同时能降低甘油三酯与游离脂肪酸水平。此类药物尚缺乏大型临床 试验验证其对IR导致的大血管病变等相关终点结局的影响。西格列他钠 的不良反应与TZD药物相似，主要为体重增加和水肿等。用法为32~48 mg、1 次/d 服。
二甲双胍
是众多国内外指南推荐的治疗2型糖尿病的首选降糖药物，具有良好的单 药/联合控糖疗效和安全性证据以及明确的心血管预防作用等临床证据，对 老年患者亦是如此。
老龄不是使用二甲双胍的禁忌证，但对于肾功能受损的老年患者，需注意 监测肾功能，并随之调整用药剂量。二甲双胍禁用于估算的肾小球滤过率 (eGFR )< 45 ml min-1 • 1.73 m2 ) -1 的患者，eGFR 45~60 ml min-1 (1.73 m2 ) -1者二甲双胍应该减量。对于已经使用二甲双胍的 老年糖尿病患者，如eGFR下降到30 ml min-1 (1.73 m2 )-1则应停用。 二甲双胍禁用于急性和不稳定性心力衰竭的患者，如果肾功能正常，二甲 双胍可用于病情稳定的慢性充血性心衰患者。
二甲双胍的常见不良反应为腹泻、恶心等胃肠道反应。小剂量开始、逐渐 增加剂量或者改用二甲双胍缓释制剂，是减少治疗初期不良反应发生的有 效方法。对于消瘦或者合并慢性消耗性疾病及胃肠功能紊乱的老年患者， 需要额外注意二甲双胍的胃肠道不良反应，避免加重肌少症及出现营养不 良，不建议作为首选治疗药物。需要注意的是，服用二甲双胍的老年患者 剧烈运动后可能会诱发乳酸堆积。
SGLT2抑制剂
包括达格列净、恩格列净、卡格列净等。SGLT2抑制剂用药简单，低血糖 风险低，有确切的心血管和肾脏获益证据。《中国2型糖尿病防治指南
( 2020版)》已明确将SGLT2抑制剂作为合并ASCVD 、心衰、慢性肾脏 病的2型糖尿病患者的标准治疗。
应用SGLT2抑制剂后，机体部分能量供应从葡萄糖转为脂肪，脂肪酸氧化 增加，内脏脂肪组织和异位脂肪积聚减轻，胰岛素敏感性改善。对于老年 患者，SGLT2抑制剂的疗效和安全性依然良好。
SGLT2抑制剂常见的不良反应为生殖泌尿系统感染、血容量减少等，老年 患者的使用风险有可能增高，eGFR ＜30 ml min-1 (1.73 m2 ) -1时不建 议使用。SGLT2抑制剂上市后临床监测中有少见的血糖正常的酮症酸中毒 病例报告，对禁食状态的老年患者要特别关注此风险。
胰高糖素样肽-1 ( GLP-1 )受体激动剂
包括贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、 聚乙二醇洛塞那肽等GLP-1受体激动剂抑制胃排空及抑制食欲的作用使 其具有明确的减重作用，可以通过减轻内脏脂肪沉积，间接增加胰岛素敏 感性。
GLP-1受体激动剂的主要不良反应为胃肠道反应，包括食欲减退、恶心、 呕吐、腹胀、腹泻等。＞65岁糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂的安全 性与＜65岁者相似。但对进食少、营养不良的老年患者应慎重使用。
二肽基肽酶IV( DPP-4 )抑制剂
目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利 格列汀和阿格列汀°DPP-4抑制剂通过抑制体内DPP-4的活性来增加内 源性GLP-1水平发挥降糖作用。由于DPP-4抑制剂的低血糖风险低，耐 受性和安全性高，可以较安全地应用于老年患者，是老年糖尿病患者的常 用降糖药物。
o-糖苷酶抑制剂(AGI )
主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。AGI抑制多糖分解成单糖的 过程，从而减慢碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。我国人群特别是老年 人群的食物成分中碳水化合物比例较高，故该类药物在老年患者中使用较 为广泛。
AGI类药物一般餐时服。胃肠道反应包括腹胀、排气增多等是常见不良 反应，小剂量开始逐渐加量可减少不良反应的发生。