2022糖尿病高血压患者临床治疗研究进展.docx

2022糖尿病高血压患者临床治疗研究进展（全文）高血压和2型糖尿病（T2DM ）的患病率在全球范围内仍在增加。国 际糖尿病联合会报告称，2019年糖尿病病例数估计为4.63亿，到2045 年将增加到7亿1。2010年，约有13.9亿确诊高血压病例2。2015年 进行的全球疾病负担分析表明，在1990年至2015年间，收缩压（BP ） 140 mmHg的患病率从17.3%增加到20.5%3。高血压和糖尿病是代谢综合征的组成部分；它们共存并影响彼此的病程。5080%的T2DM 患者和30%的T1DM 患者血压持续升高4-5。与健康个体相比， 糖尿病合并高血压可使心血管事件（CVE ）的风险增加6倍6。在调整 人统计学和临床变量后，糖尿病患者的高血压可使任何CVE的风险增加 57%和全因死亡风险增加72%7。在患有T2DM 和高血压的患者中， 微血管和大血管并发症明显比没有高血压的患者更常见8。发现这两种疾 病之间缺失的联系对于保护这一不断增长的患者群体免受不利CVE的影 响至关重要。它还可以帮助寻找针对稳态失败的确切原因的新疗法。1糖尿病高血压的病理生理学高血压可分为继发性高血压，其病因明确，如肾动脉狭窄、主动脉缩 窄、甲状腺功能亢进或睡眠呼吸暂停，以及原发性高血压。原发性高血压 被定义为没有任何已知原因的血压升高（排除次要原因后），通常与衰老、 肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和高脂血症（已知为心血管危险因素）聚集在 一起9。高血压控制不当可能导致左心室肥大，肾脏损害表现为微量白蛋 白尿，导致肾功能衰竭、中风或心脏病发作、认知功能障碍和痴呆。控制血压的主要目标是外周血管阻力和循环液量。外周血管阻力是由 血管张力引起的，血管张力受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、 其他血管收缩剂和血管扩张剂、交感神经系统活动和血管重塑的影响10。 RAAS在胰岛素敏感组织中的过表达导致对胰岛素的代谢信号反应受损； 血管紧张素II水平升高会导致通过磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶C的信 号减少11-13。血管重塑和内皮功能障碍是指小阻力动脉，主要导致毛 细血管前血压下降，因此主要负责血管阻力1415。内皮功能障碍表现 为活性氧的产生增加和一氧化氮的生物利用度降低16-17。这导致对内 皮激动剂（如乙酰胆碱）的内皮依赖性松弛降低18。此外，由内皮功能 障碍引起的血管舒张减少会阻碍胰岛素和葡萄糖到达外周组织，并削弱由 胰岛素刺激的葡萄糖摄取19-20。在弗雷明汉后代研究中，证明血管性 血友病因子抗原或纤溶酶原激活物抑制剂1抗原（表明内皮功能障碍的 血浆标志物）与新发T2DM的高风险有关21。这种关联独立于糖尿病 发展的其他危险因素，如炎症、胰岛素抵抗和肥胖。发现血压升高会增加 与胰岛素信号通路和。细胞功能相关的炎症标志物水平，可能以这种方式 参与糖尿病的发展22。另一方面，循环液量受体液量的调节，体液量主 要受钠平衡和心脏收缩力的影响，进而受心脏功能、交感神经系统活动和 RAAS的影响。这种稳态系统任何阶段的失衡都会导致高血压。T2DM是由胰岛素抵抗引发的。细胞功能衰竭引起的24。它的特点 是高胰岛素血症和高血糖。据观察，未使用降压药物治疗且没有葡萄糖耐 量障碍和高血压的非肥胖个体表现出高胰岛素血症和胰岛素抵抗25-26。这一观察结果表明，胰岛素抵抗可能在高血压患者中起重要作 用。进一步的研究证实了胰岛素浓度和BP之间的显著关系27-28。葡萄 糖水平升高导致血浆渗透压增加和水从细胞逃逸到脉管系统，导致循环液 量增加29。此外，高血糖还会导致肾小球滤过的葡萄糖增加，最终导致 钠重吸收30-31。在高胰岛素血症的情况下，肾小管对钠的重吸收加速， 也导致高渗32。此外，高胰岛素血症通过瘦素介导的阿黑皮质素原通路 激活等过程激活交感神经系统，并刺激肾素的排泄，最终导致心输出量（CO）增加和更高的外周血管阻力33-34。胰岛素还促进脂肪堆积和肥 胖发展，导致交感神经系统的激活，并增加CO和心率35-37。CO与肥 胖患者的氧气水平和灌注需求成正比38。胰淀素是一种肽，由。细胞与胰岛素共同分泌，参与碳水化合物代谢， 抑制葡萄糖与肌糖原的结合，减少胰岛素的分泌39-40。在胰岛素抵抗 和高胰岛素血症的情况下，该肽的浓度随后升高41-43。已有研究表明， 胰淀素可增加活性肾素的浓度，并可能导致RAAS活化，从而参与胰岛 素抵抗条件下的高血压发展44-45。此外，脂肪组织分泌的促进血管紧 张素原和醛固酮释放的因子可能会过度激活RAAS46。高血糖、高胰岛素血症、炎症和氧化应激发展，以及与T2DM相关的 血脂异常，有助于血管重塑。这反过来会导致动脉僵硬和外周血管阻力增 加，导致血压自动调节功能丧失。在生理条件下，胰岛素增强一氧化氮释 放，促进乙酰胆碱诱导的血管舒张，但在胰岛素抵抗条件下，内皮依赖性 血管舒张作用减弱47-49。此外，胰岛素通过丝裂原活化蛋白激酶刺激 生长信号级联并促进细胞增殖，而高胰岛素血症可能以这种方式促进血管 重塑50。胰岛素抵抗和高胰岛素血症也可能加速动脉粥样硬化的进程 51-52。糖尿病中发生的这种变化组合可能会影响高血压发展中涉及的 主要现象。胰岛素抵抗是糖尿病病理生理学的主要现象。高血糖和高胰岛素血 症，以及其他伴随状态，例如炎症、氧化应激、血脂异常或动脉粥样硬化 增加，都会影响调节血压的稳态系统。它们激活交感神经系统和RAAS， 触发脉管系统重塑，导致更大的外周血管阻力和CO和循环液量增加。因 此，T2DM 参与了高血压的发展。2确定糖尿病患者高血压治疗目标的尝试高血压和糖尿病都是心血管疾病的危险因素，导致冠状动脉疾病、心 力衰竭或中风导致的死亡率增加53-54。因此，假设降低BP应该为 T2DM 患者带来益处。第一个关注这个问题的试验是UKPDS研究，在这项研究中，与不严 格控制血压(180/105 mmHg)相比，严格控制血压(150/85 mmHg )可使糖尿病相关终点减少24%、糖尿病相关死亡减少32%、中风减少 44%和微血管终点减少37%，主要是由于视网膜光凝的风险降低55。 在ACCORD-BP试验的长期随访中，对患有心血管疾病高风险的T2DM患者亚组进行了分析。经过9年的强化血压控制(收缩压 120 mmHg )，观察到复合心血管死亡、非致死性中风和非致死性心肌梗死减少了 25%，这主要是由于非致死性心肌梗死的减少56。SPRINT试验入选了 9 361例无糖尿病但收缩压130 mm Hg且心血管风险增加的参与者。患者被随机分为两组一一收缩压目标为135140 mmHg的标准治疗组和目标为140/90 mmHg ，则应对 其进行抗高血压治疗，并且应充分强化以将其降至低于130/80 （老年患 者 140/90 ） 61。3糖尿病患者治疗中的标准降压药常用的降压药类别包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）、血管紧张 素受体阻滞剂（ARBs ）、钙通道阻滞剂（CCBs ）、噻嗪样利尿剂、盐皮 质激素受体拮抗剂（MRA ）和。受体阻滞剂。不太常用的抗高血压治疗包 括笛受体阻滞剂、肾素抑制剂、祥利尿剂、影响中枢神经系统的物质如甲 基多巴或可乐定，以及直接降低血管平滑肌张力的药物，如二肼屈嗪。降 压药物的确切选择取决于多种因素，例如合并症、估计的肾小球滤过率、 副作用和种族。当用于患有高血压或充血性心力衰竭的患者时，ACEI和ARB持续 显著降低T2DM的发病率，这可能是因为改善了胰岛素分泌和胰岛素敏感 性62。强烈建议将它们作为高血压、糖尿病和冠状动脉疾病患者的一线 疗法，因为它们已被证明可以减少糖尿病患者的心血管事件63-66。应 尽早将它们添加到治疗中，以防止血管重塑67-70。此外，它们应该是 糖尿病合并严重白蛋白尿（白蛋白与肌酐比，ACR，3 mg/g ）患者 控制血压的优选，当ACR在30299 mg/g 之间时应考虑使用，因为 它们可以降低肾脏疾病进展的风险68。在HOPE试验中，雷米普利用 于治疗存在微量白蛋白尿的糖尿病患者时，可显著降低复合终点风险、全 因死亡率和心力衰竭导致的住院率69。在糖尿病和血管疾病中的作用： ADVANCE试验表明，与安慰剂相比，在治疗中加入培哚普利和吲达帕胺可降低全因和心血管疾病死亡率，并降低大血管和微血管结果70。ACCOMPLISH 试验表明，在减少糖尿病患者和非糖尿病患者的不良心血 管事件方面，ACEI和二氢吡啶CCB治疗优于ACEI和噻嗪类利尿剂治 疗；然而，试验中使用的氢氯噻嗪剂量低于有效减少心血管疾病事件的水 平71-72。MRA、螺内酯和依普利酮是影响RAAS的其他药物，研究发现在标 准降压治疗中添加螺内酯可降低糖尿病合并糖尿病肾病患者的蛋白尿水 平73。此外，与在相同剂量的ACEI中添加氯沙坦相比，在较大剂量的 赖诺普利中添加螺内酯对糖尿病肾病患者具有更强的肾保护作用74。建 议将CCB作为糖尿病患者的一线治疗，尤其是在患有单纯收缩期高血压 的老年人中75。先前的研究表明，CCB可能通过抑制。细胞凋亡和改善 。细胞功能来预防糖尿病，但在Noto等76-77进行的荟萃分析中，这 一假设并未得到证实。因此，ACEIs、ARBs、CCBs和噻嗪类利尿剂都是糖尿病患者可接受 的初始降压治疗选择。还必须考虑抗高血压药物的副作用，尤其是那些与 心脏代谢后果相关的副作用。噻嗪类利尿剂如氯噻酮治疗可能会导致高血 糖因为它们的特性会影响胰岛素抵抗78-80。此外，大多数。受体阻滞 剂不推荐作为糖尿病患者的一线治疗，因为它们对心脏代谢有负面影响： 增加甘油三酯水平、降低HDL胆固醇水平、隐藏低血糖症状和损害胰岛 素敏感性81。此外，据推测，与替代物质相比，它们还可能增加患糖尿 病的风险，特别是当用于体重较高的个体时。相反，并非所有。受体阻滞 剂都对葡萄糖稳态表现出这种不利影响。卡维地洛、奈必洛尔、拉贝洛尔 和第三代价受体阻滞剂不仅能阻断份肾上腺素受体，而且还具有促进血管 舒张和减少对新陈代谢的不利影响的额外特性82-89。糖尿病中的血糖 影响：GEMINI试验涉及患有T2DM 和高血压的患者。它比较了酒石酸 美托洛尔治疗与卡维地洛治疗的代谢和血糖影响。卡维地洛的使用不影响 血糖控制和改善胰岛素敏感性90。使用ARB和ACEI时似乎因降压治 疗引发糖尿病的可能性最低，其次是CCB91。4小结血压升高和高血糖症经常同时存在，并且都是代谢综合征的组成部 分。心血管风险的增加与糖尿病和高血压的发生密切相关。如果治疗不当， 高血压和T2DM都会导致严重的并发症，增加患者的死亡率并产生更高 的卫生系统成本。这就是为什么找到高血压和糖尿病发展之间缺失的联 系并同时寻找影响这两种疾病的药物甚至针对其病理基础的药物非常重 要的原因。标准抗高血压治疗主要侧重于降低血压，而新型药物也具有广 泛的多效作用模式，例如心脏和肾脏保护特性或减轻体重。在T2DM与 高血压共存的情况下，这些特性尤其理想。参考文献：略