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2022肝移植术后胆道并发症及肿瘤复发的诊治进展(全文)
摘要
肝移植是治疗终末期肝病的最有效方式，但肝移植术后发生的胆道狭窄， 以及因肝细胞癌肝移植后肿瘤的复发严重影响了患者的生活质量及长期 生存。本文结合国内外研究进展和本中心的临床实践，对肝移植术后的胆 道狭窄及肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发的治疗进行总结，以期为临床提供 参考。
肝移植已成为治愈终末期肝病的常规有效方法，随着移植外科技术的发展 和对免疫抑制的科学管理，接受肝移植的患者数量显著增加，生存时间大 幅延长，但尚存在术后胆道并发症等问题［1］。肝移植术后胆道并发症包括 胆道狭窄、胆漏、胆管炎及胆道结石等，其中胆道狭窄最为常见，占所有 胆道并发症的 40%［2］。此外，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 是最常见的原发性肝癌，早期症状不明显，大部分患者就诊时已是晚期， 失去根治性手术的机会，是全球第四大癌症相关死亡原因［3］。中国肝移植 注册中心2020年统计数据表明，我国HCC肝移植数量占比达44%，远 高于其他国家［4］。HCC肝移植术后肿瘤的新发和复发成为影响患者长期 生存的桎梏，本文将结合国内外研究进展和本中心的临床经验，对肝移植 术后的胆道狭窄及HCC肝移植术后肿瘤复发的治疗做一总结。
一、肝移植术后的胆道狭窄和闭塞
1.肝移植术后胆道狭窄的病因和分类:
胆道系统只接受肝动脉供血，增殖和修复能力较弱，易受移植过程中冷热 缺血及再灌注损伤的影响。此外胆道吻合技术、胆痿和慢性排斥反应等也 是引发胆道狭窄的风险因素。肝移植术后约1/4的患者会发生胆道并发症， 胆道狭窄发生率为10%~13%［5］。大多数胆道狭窄发生在肝移植术后第一 年，可分为吻合狭窄(anastomoticstenosis，AS)和非吻合狭窄 (non-anastomotic stenosis， NAS)，两种类型的狭窄在病因、表现、治 疗和预后上均有所不同，AS较NAS发生率更高，但NAS的表现更为复 杂，治疗也比较困难，预后更差［6］。
2.胆道狭窄的治疗进展：
近20年来，肝移植术后胆道狭窄的治疗已被内镜治疗所主导。如内镜逆 彳亍胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography ， ERCP)结合胆道括约肌切开、球囊扩张和支架置入，其他补充治疗方式还 有经皮经肝胆管引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)和手术治疗。
目前各中心在支架的类型选择、使用数量和放置方式上均有差异。大多数 中心采用的是连续放置多根塑料支架(multiple plastic stentMPS)的方 案，即第一次经ERCP放置支架后，每隔3个月更换一次塑料支架以防止 支架堵塞和胆管炎症，通过放置更大或更多的支架直至狭窄解决，这个时 间通常为1年以上。一项系统综述研究显示，使用塑料支架校正1年以上 的胆道AS缓解率为97%，而校正不到1年的缓解率为78.3%［7］。一项 长期随访结果显示，MPS可以解决98%的胆道AS患者，平均内镜治疗 时间为11.5个月，平均使用塑料支架4个，中位随访5.8年后仅6%的患 者会出现狭窄复发，且均能通过再行内镜成功治疗［8］。
但标准的MPS需要患者行多次ERCP，医疗费用和接受辐射量均较高，且 出现胆道炎症、出血、胰腺炎和穿孔等并发症的风险也随之升高，因此有 研究者提出序贯增添支架（sequential stent additio，nSSA）的方案，即后 续每次行ERCP时简单地添加新的胆管支架，而不是移除和更换所有支架。 Barakat等［9］在一项对照临床试验中发现，SSA较传统的支架更换方案平 均X光透视时间缩短了 64.5%，平均手术时间缩短了 41.5%，此外，材料 和设备成本也显著降低，但狭窄缓解率和不良事件发生率差异无统计学意 义。
还有一种方案就是选择全覆膜自膨胀式金属支架（fully-covered self-expanding metallic stent FCSEMS），与 MPS 相比，FCSEMS 具 有通畅时间更长、直径更大、无需再次干预等优点，一般放置时间为6个 月。一项荟萃分析结果表明，与MPS相比，FCSEMS的置入成功率（1% 比95%~1%）和狭窄缓解率（86%~1% 比80%~95%）均更高，狭窄复
发率（15%~30% 比3%~37%） 差异无统计学意义［10］。但一项纳入了 62 例患者的随机临床试验发现，虽然FCSEMS 和MPS的技术成功率均为 1%，也分别有83.3%和96.5%的患者实现了狭窄缓解（P=0.19）,但在 复发率（32%比0;P<0.01）和不良事件（23%比6% ;P<0.01）方面,FCSEMS 则更高［11］。综上，FCSEMS治疗时间短、手术次数少，但支架迁移率更 高，且狭窄复发方面并未表现出绝对的优势［12］。
随后，导管内FCSEMS 和抗迁移FCSEMS 应用于临床，导管内FCSEMS 具有抗迁移腰部，抗迁移FCSEMS 则具有近端瓣。两者在保证与标准 FCSEMS相似狭窄缓解率的前提下，迁移率显著降低。Borda ahar等［13］ 比较了 52个FCSEMS 和68个抗迁移FCSEMS 的疗效，结果显示，抗迁 移FCSEMS 的迁移率较FCSEMS 显著降低（1.7%比28.0%），狭窄复发率 更低（12.3%比55.9%），而狭窄缓解率则更高（93%比66.2%）。一项回顾 性研究对31例患者使用了导管内FCSEMS ，结果显示，狭窄缓解率为 1%，仅1例发生迁移［14］。因此推测，抗迁移金属支架在未来很有可 能会取代MPS。值得一提的是，近期研究显示，可生物降解胆道支架 （biodegradable biliary stenbsBBS）成功应用于肝移植后胆道狭窄，其 优点是低迁移率、高柔韧性、良好的径向膨胀力，并可在6个月内完全水 解，BBS植入27个月后，狭窄通畅率为72%~80%［15,16］。BBS可能是
治疗肝移植后胆道狭窄的新工具，但仍需更多前瞻性的研究来证实其安全 性和有效性。
除各种新型支架的研发和应用外，难治性胆道狭窄的治疗也出现了许多其 他方法。Ding等［17］将切割球囊技术应用于肝移植术后胆道狭窄，效果良 好，且术后无胆漏等并发症发生。切割球囊即在球囊表面安装3~4个径向 显微外科刀片，球囊在扩张时可以产生胆道内微切，以减少张力，产生 更大的管腔直径，从而降低残余狭窄发生率。有研究表明，球囊扩张联合 支架置入相比单独球囊扩张的效果更佳［18,19］。磁压缩吻合技术 (magnetic compression anastomosis ，MCA)是一种完全性胆道狭窄再 通的技术，通过PTCD和ERCP在吻合的两侧插入强磁体，可以压缩狭 窄，使狭窄处逐渐缺血坏死，重建吻合。一项系统回顾研究采用MCA 治疗了 17例肝移植后胆道狭窄患者，88%(15/17)实现了再通，提示MCA 在某些情况下可作为手术治疗的替代方案，但其安全性和并发症仍需大样 本队列进行评估［20］。
既往认为，行胆肠吻合的肝移植患者出现胆道狭窄时只能行PTCD治疗， 但由于小肠镜包括单气囊小肠镜、双气囊小肠镜、螺旋管式小肠镜等)的 出现，这一壁垒也被打破。Kiani ka等［21］对15例肝移植胆肠吻合后胆 管狭窄的患者采用单气囊小肠镜治疗，80%(12/15)的患者诊断性ERCP 插管成功。同样，Parlak等［22］对14例肝移植胆肠吻合后胆管狭窄的患 者使用双气囊小肠镜行ERCP，92.9%(13/14)的患者插管成功，顺利完成 了扩张、取石和支架置入。由此可见，小肠内镜应用于肝移植胆肠吻合患 者的胆管狭窄有很大的前景，但这些技术尚存在一定的穿孔风险和技术困 难，需要更多的临床试验验证。
NAS的治疗方式与AS并无太大差异，但治疗更加困难。NAS通常是多
发的，可累及肝门胆管和肝内胆管。胆泥淤积、胆管铸型形成和多发肝内 胆管狭窄使内镜治疗的效果不尽如人意oNAS的内镜治疗是对多个可以到 达的狭窄进行球囊扩张和支架置入，但由于肝门和肝内胆管更为狭窄，需 要更小的球囊扩张和支架，同时由于病变的多发性，很难处理所有狭窄。 支架植入后需要每隔几个月进行更换，并取出胆泥和胆管铸型。在一项纳 入33例NAS患者的研究中，内镜治疗的成功率仅为36.3%［18］。对于 NAS，内镜治疗仍是首选治疗方法，可作为再次肝移植的桥接治疗。
当ERCP穿刺失败，即导丝无法穿越狭窄时，会选用PTCD进行引流。PTCD 能够快速缓解症状，并且成功率高，狭窄缓解率为60%~80% ，但可能会 引起出血、胆汁渗漏和感染等并发症［23］。如果肝内胆管不扩张，超声引 导则会相对困难，血管损伤风险也将增高。有时对于肝移植术后出现的肝 内胆管结石或难治性狭窄，ERCP和PTCD成功率均较低，为此，华中科 技大学同济医院提出了采用经皮肝穿刺胆管镜联合高频针刀电切术解决 这种狭窄，经皮肝穿后通过保护鞘构建刚性胆道镜工作通道，随后用高频 针刀切开狭窄，液电碎石术粉碎结石，而后将小结石直接冲出，这样便打 开了狭窄部位，之后放入引流导管，每2~3个月更换一次导管，直至狭窄 解决［24］。
对于多次内镜或PTCD也难以治愈的胆道狭窄患者，应及时手术以防止胆 管炎症加重甚至移植物功能丢失，目前手术方式主要包括胆道重建术和胆 肠吻合术。胆道重建术即切除肝外局部狭窄胆道，再行胆管-胆管重建，
Collard等［25］证实了胆道重建术是安全可行的。Mittler等［26］对7例内 镜或经PTCD治疗失败的患者进行了胆道重建术，术后7例患者肝功能均 恢复正常，且不需要其他任何形式的胆道干预。这种术式主要适用于胆管 狭窄范围较小(<20 mm)的患者。胆肠吻合术是一种非常成熟的外科术式， 长期预后较好。目前国外有研究者采用机器人行胆肠吻合术，成功治疗了 胆道狭窄，且术后并发症少、住院时间短［27］。但由于病例数量少，技术 难度高，未来仍需进一步验证。
3.胆道闭塞的治疗：
部分吻合狭窄患者如未经及时治疗甚至会进展为吻合闭塞，治疗困难， 往往需要开腹行胆肠吻合术或再次肝移植才能解决［28］。如前所述，ERCP 现已广泛应用于胆道狭窄，效果良好，但对于胆道闭塞的患者，导丝往往 难以通过。PTCD能将胆汁进行体外引流，暂时缓解淤胆症状，但并不能 从根本上解决胆道闭塞问题。此外，肝移植术后患者腹腔粘连严重，肝门 部吻合瘢痕也较为致密，开腹手术异常困难。目前国内外多应用胆道会 师术(PTCD联合ERCP技术)治疗腹腔镜胆囊切除术后导致的胆总管闭塞、 ERCP插管失败或体质虚弱不能耐受的胆道疾病患者［29,30］。但胆道会师 术用于治疗肝移植术后胆道闭塞国内外尚鲜有报道。本中心曾为9例肝移 植术后胆道闭塞患者实施了胆道会师术治疗，77.8%(7/9)的患者治疗成功， 会师部位可以是胆道内、肠腔内或腹腔内，经球囊扩张或导管扩张后，予 以胆道支架置入或T管引流，9例患者术后均未出现严重并发症，2例会 师治疗失败的主要原因是闭塞时间过久、吻合闭塞距离超过1.5 cm以 及双侧导丝无法到达同一腔隙［31］。此后，本中心陆续实施了数例胆道会 师术治疗肝移植术后胆道闭塞症，术中均无严重并发症发生，但远期效果 仍有待进一步评估。提示对于肝移植术后胆道闭塞时间小于1个月、闭塞 区不超过1.5 cm的患者，胆道会师术可作为首选治疗，具有快速、微创、 安全的优势，但需要具有丰富经验的移植科、肝胆外科、消化内科和介入 科医师配合实施。
二、HCC肝移植术后肿瘤的新发和复发
随着肝移植患者生存期的延长，肿瘤新发和复发已成为制约HCC肝移植 患者长期生存的一大难题。肝移植术后患者存在免疫抑制，其肿瘤新发和 复发的风险较正常人群显著增高，且肿瘤进展更快、预后更差［32］。目前 10%~20% 的HCC肝移植患者术后会出现复发，而复发后的中位生存期 仅为13个月，超过米兰标准的患者移植后复发率更高［33,34］。多数患者 会在全身多处复发肿瘤，且多为肝外复发，最常累及肺部、骨、腹部和肾 上腺等，仅有33%的患者复发肿瘤会局限于肝脏［33,35,36］°HCC肝移植 术后肿瘤的治疗方式与常规肿瘤的治疗类似，但目前对于HCC肝移植术 后这一特殊人群的肿瘤治疗尚无公认的指南，多需采用个体化的综合治疗 模式。
1.局部治疗:
主要包括手术治疗、射频消融和肝动脉化疗栓塞术。
（1）手术治疗：对于早期发现的孤立性肝内或肝外复发肿瘤，手术切除应被 视为一线疗法，手术切除与非手术治疗患者间生存率的差异是没有争议的。 在一项包含106例肝移植术后复发患者的回顾性研究中，接受手术治疗的 患者中位生存期（27.8个月）显著高于非手术治疗患者（10.6个月）及最佳支 持治疗患者（3.7个月）［35］。2010年加州大学报道了 17例肝移植后复发仅 限于肝脏患者的临床资料，其中9例接受了手术治疗，其生存期接近于没 有HCC复发的患者［37］。由于肝移植后肿瘤复发大多不局限于一处，因此 建议在首次发现复发后，短暂监测肿瘤病灶，完善胸部、骨骼和腹部等在 内的检查，以排除其他部位的病灶，然后再行手术治疗。本中心曾先后为 1例HCC肝移植术后18年新发壶腹周围癌的患者和1例肝移植术后3年 胆总管下段HCC转移复发的患者成功实施了根治性胰十二指肠切除术， 术后2例均无明显并发症发生，术后半年内无肿瘤复发征象，但远期预后 尚待评估［38］。
⑵射频消融：射频消融是一种安全有效的HCC局部治疗方法，具有侵袭 性小、并发症少、能最大限度保存正常肝实质等优点。对于因肝储备功能 差、严重术后粘连或大量腹水而不利于手术切除的患者，射频消融提供了 另一种选择。Yang等［39］回顾性分析了 15例肝移植术后肝内肿瘤复发接 受射频消融治疗的患者，其1、3和5年总生存率分别为71.8%、35.9% 和26.9%，技术成功率达95.7%，轻微并发症发生率为7.6%，无严重并 发症发生。Liu等［40］在对37例肝移植后肝内复发肿瘤患者使用射频消融 治疗后，也证明射频消融是一种安全有效的治疗方法。最近，不可逆电穿 孔技术(irreversible electroporationIRE)作为一种非热消融技术也成功 地被应用于肝移植术后肝内HCC复发的治疗［41］。IRE对胆道系统及血管 热损伤风险小，且可降低消融部位发生脓肿的风险，但作为新技术，其安 全性和有效性仍需更多的研究来进行评估。
⑶肝动脉化疗栓塞术：HCC肝移植后肿瘤复发为多中心或因为肿瘤位置 无法行手术切除或消融的患者，经导管(肝)动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可作为优先考虑的治疗方式。应用 TACE治疗后，患者有较高的缓解率，生存期也能显著延长［42］°Ko等［43］ 对28例肝移植后HCC复发患者使用TACE治疗，50%的患者完全或部分 缓解，反复TACE治疗后1、3、5年生存率分别为47.9%、6.0%和0。 Zhou等［44］对14例肝移植后无法切除的HCC复发患者采用TACE治疗， 半数以上的患者部分缓解，且没有出现与治疗相关的并发症。
2.系统性治疗：
主要包括全身化疗、靶向治疗和免疫治疗。
⑴全身化疗：对于肝移植术后HCC复发，化疗作用的研究相对有限。有 研究发现，节律性使用低剂量卡培他滨不间断用药与最佳支持治疗相比， 患者复发后生存期显著改善（22比7个月）［45］。此外有研究报道，大多数 姑息性化疗患者表现出轻度和可控的毒性，依从性好，20%~40% 的患者 在化疗后出现3或4级血液毒性，没有出现治疗相关的死亡［46］。可见姑 息性全身化疗用于肝移植术后HCC复发是可行的。
⑵靶向治疗：肝癌对化疗的低应答率推动了靶向药物在肝癌中的应用，目 前多种靶向药物如索拉菲尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等）已经成熟地应用于 肝癌的治疗。但对于肝移植后HCC复发患者的靶向药物研究多限于索拉 菲尼。意大利的一项病例对照研究表明，采用索拉菲尼治疗者与采用最佳 支持治疗者相比，中位复发时间显著延长（21.3比11.8个月）［47］。同样， Kang等［48］研究也证明了索拉菲尼治疗肝移植后HCC复发的可行性。但 索拉菲尼的耐受性问题需要特别注意，部分患者需要减少剂量，因为部分 患者会因出现无法忍受的不良反应而停药，常见的不良反应包括胃肠道症 状、手足皮肤反应、高血压和疲劳。
钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitorCNI）能通过促进转化生长 因子0过表达来刺激肿瘤的生长和发展，有研究证实肝移植术后早期接触 CNI越多，HCC复发风险越高［49］。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂在体外实验中可表现出肝癌抑制功 能，Cholongitas等［50］发现，以使用mTOR 抑制剂为基础的免疫抑制治 疗组相比于CNI组，肝移植术后HCC复发率显著降低。目前索拉菲尼与 mTOR抑制剂的联合治疗受到极大关注，许多小型研究表明索拉菲尼与 mTOR抑制剂联用对患者生存有益，但仍需更大队列的前瞻性研究来探究 ［32,51］。
⑶免疫治疗：目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI) 已广泛应用于多种实体肿瘤的治疗，并取得了不错的疗效。既往认为，ICI 会通过激活肿瘤微环境中的免疫细胞加强免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用， 但同时也会增加器官移植患者排斥反应的风险，因此认为ICI不适用于此 类患者的治疗，导致相关治疗经验较少。早期有使用程序性死亡蛋白 -〔(programmed death-1 ，PD-1)单抗治疗实体器官移植术后肿瘤的报道， 最后都发生了严重的急性排斥反应［52,53］。Fisher等［54］的一项荟萃分析 显示，57例实体器官移植受者在接受ICI治疗后，共37%(21/57)的患者 发生了排斥反应，其中肝移植受者发生率为35%(7/20)，低于肾移植受者 的41%(13/32)，但肝移植受者继发于移植排斥的死亡率(30%)显著高于 肾移植(6%)和心脏移植受者(0)，而移植排斥反应的发生和ICI的种类没有 明显关系。Kumar等［55］的系统研究显示，19例实体器官移植术后患者 使用了不同的ICI治疗，总体排斥反应发生率为41%，其中肝移植患者排 斥反应发生率为39%(7/19)。Lee等［56］报道了一例肝癌肝移植患者在接 受纳武利尤单抗治疗后出现了严重的急性T细胞介导排斥反应，最终导致 移植物功能丢失。Gassmann 等［57］报道了 一例53岁女性肝癌患者在接 受原位肝移植2年后肿瘤复发，由于副作用和肿瘤进展中断了索拉菲尼治 疗，并随后使用纳武利尤单抗治疗，一周后患者就出现了进展性肝功能障 碍，肝活检提示严重的排斥反应，肝功能持续下降致严重凝血障碍，最后
死于颅内出血。以上病例报道和荟萃分析说明，ICI应用于移植后患者有 极大的风险，易诱发器官排斥反应。此后，应用ICI治疗肝移植术后患者 多见于多线治疗失败后的尝试性治疗。
一项纳入了83例器官移植后肿瘤复发并接受ICI治疗患者的荟萃分析显示， 3.6%(3/83)为疾病稳定状态，27.7%(23/83)取得治疗反应，值得一提的 是，最终有19.3%的患者在研究终点存活且并未出现排斥反应及肿瘤进展， 证明移植患者并不是使用ICI的绝对禁忌［58］。Amjad等［59］报道了 一例 肝移植术后肿瘤复发的患者，在经过6个月纳武利尤单抗治疗后，患者肝 内原发病灶及骨转移逐渐消失，治疗持续1年后并未见排斥反应和肿瘤复 发。同样，有学者也报道了一例老年女性在肝移植5年后出现肝脏、门静 脉周围淋巴结、肺部病变，在使用伊匹木单抗治疗13个月后，肝内及肺 部病灶消失，1年后无复发且未见排斥反应［60］。
以上病例表明，免疫疗法是可以让部分肝移植术后患者获益的，但如何在 移植物排斥和抗肿瘤效果中取得平衡，关键是要对免疫微环境进行精准评 估，找到预测ICI治疗移植后患者预后的有效指标。复旦大学附属中山医 院的一项研究表明，移植肝程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的表达可作为肝移植患者肿瘤复发抗PD-1治疗后排斥 反应的标志，5例患者移植肝PD-L1表达阴性接受了 PD-1联合射频消融、 TACE及其他系统性治疗1~6个月后，没有患者出现排斥反应；而1例移 植肝PD-L1表达阳性的患者在接受特瑞普利单抗治疗7 d后便出现了急性 排斥反应，最后死于移植物排斥反应和肝功能衰竭［61］。DeLeon等［62］ 检测了移植肝PD-L1的表达，发现3例未发生排斥反应患者的移植肝均 无PD-L1表达；相反，在2例发生排斥反应患者的标本上均检测到了 PD-L1表达，表明移植肝中PD-L1表达或可作为预测排斥反应的生物标 志物。未来应结合多组学测序寻找更多的可预测排斥反应和免疫疗效的生 物标志物，以此构建肝移植受者使用免疫疗法的标准。器官移植后肿瘤复 发患者如何合理使用免疫抑制剂和ICI,寻求最小的移植物排斥反应风险 和最大的免疫治疗效果是亟待解决的问题。
三、总结和展望
胆道并发症是肝移植术后的经典问题，随着内镜技术的飞速发展得到了很 大改善。随着肝移植患者术后生存时间的增加，肿瘤新发和复发又成了新 的临床问题，目前尚无公认的治疗指南，还需要大量的研究探索积累。鉴 于肝移植后患者的特殊性，针对肿瘤新发和复发的治疗应结合患者具体情 况，多学科会诊，联合制定个性化的治疗方案。对于可切除的复发肿瘤， 应尽量采用根治性切除方案；对于不可切除的患者，可采取多种治疗方式 联合的综合模式。免疫治疗具有良好的应用前景，但应在严密监测排斥反 应发生的情况下实施。