2022钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂治疗射血分数轻度减低心力衰竭的作用机制.docx

2022钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂治疗射血分数轻度减低心力衰竭的作用
机制（全文）
心力衰竭（心、衰）是一种以心功能不全的症状、体征和客观证据三联 征为特征的综合征。该综合征根据左心室射血分数（LVEF）分为亚型。如 果LVEF <40%，则称为射血分数降低的心衰（HFrEF）oLVEF在40%~50% 之间称射血分数轻度降低心衰（HFmrEF）和LVEF > 50%称为射血分数 保留心衰（HFpEF）。HFmrEF 与其他心衰亚型相比，预后较差，但由于 缺乏有效的治疗方法，仍然是一种医学上尚未满足的需求。根据心衰患者 的大型心血管结局试验，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2is）可降低 心衰患者在LVEF范围内的心血管死亡率和心衰住院率。SGLT2is心血管 获益的确切机制仍不确定，但SGLT2is的几个独特机制（血糖控制以外） 或可解释为什么SGLT2抑制剂具有心脏保护作用，而其他降糖药物没有。
1心衰的流行病和分型
心衰已成为一种全球性流行病，发病率和死亡率相当高，需要巨额医 疗支出［2］。据估计，全世界有26万成年人患有心衰［3］。发达国家1~2% 的成年人受到影响［4］。心衰的发病率正在迅速增加［5］。由于人老龄化 和心肌梗死后生存率增加［6-9］。尽管心衰治疗方法有所改进，但确诊患者 的预后仍然很差［2］。心衰已成为多个国家成人住院治疗的主要原因，1年 死亡率为10-35%［10-11］。在美国，2012年心衰的总成本估计为307亿
美元，预计到2030年将增长27%［5］。
该综合征根据左心室射血分数（LVEF ）分为亚型。如果LVEF <40%， 则称为射血分数降低的心衰（HFrEF）。LVEF在40%~50%之间称射血分
数轻度降低心衰（HFmrEF ）和LVEF > 50%称为射血分数保留心衰 （HFpEF）。HFmrEF 与其他心衰亚型相比，预后较差，但由于缺乏有效 的治疗方法，仍然是一种医学上尚未满足的需求［12］。这是因为HFmrEF 占所有HF病例的20%［13］。这些患者的预后与HFrEF或HFpEF患者相 当差，但缺乏有效的治疗方法［3］。因此，必须为这一患者群体确定有效和 安全的治疗方法。
2 SGLT2is独特的生理作用和心脏获益
SGLT2is最初仅用于糖尿病患者，因为其对血糖浓度具有非胰岛素依 赖性降低作用［14］。所有SGLT2is对主要肾表达SGLT1和主要肠表达 SGLT2具有双重受体结合亲和力，SGLT2is在SGLT1选择性上存在差异； SGLT2is对SGLT2的亲和能力比SGLT1 :恩格列净强2680倍，达格列净 强1242倍，索格列净强20倍［15-16］。SGLT2担负90%的葡萄糖重吸 收，SGLT1担负了剩余10%的葡萄糖重吸收。抑制SGLT2可促进肾脏葡 萄糖排泄，而抑制SGLT1可通过刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）和非葡 萄糖依赖促胰岛素多肽（GIP）的持续增加，延迟餐后肠道对葡萄糖的吸 收［17-18］;因此，SGLT2抑制剂是成功的抗糖尿病药物［19］。
然而，SGLT2is的益处已超出血糖控制范围，可降低体重和血压，预 防心衰和其他心血管事件，并降低死亡率［20］。SGLT2is显著降低了糖尿 病患者的心血管死亡率，这些糖尿病患者参与了一些开创性的随机对照试
验，如 EMPA-REG OUTCOME 试验、CANVAS 试验和 DECLARE-TIMI58 试验［21-22］。相反，VERTIS-CV试验报告称，厄图格列净对糖尿病患者 的心血管无益处［23］。大多数SGLT2is具有良好的疗效，这引发了一系列 研究，以评估SGLT2is对心衰患者的疗效和安全性。具体而言，DAPA-HF 试验［24］，SOLOIST WHF 试验［25］和EMPEROR减少［26］试验显示，达
格列净、索格列净和恩格列净分别在减少心衰住院（HHF）和因心血管原 因死亡显示了疗效。
SGLT2is在HFrEF中的疗效也使人们对其在LVEF较高的心衰中的潜 在作用寄予厚望。同时，SGLT2is还具有肾脏保护作用，鉴于该人群中心 肾综合征和慢性肾脏疾病的高发病率，因此其在HFmrEF患者中的应用更 具吸引力［27］。许多心血管结果试验报告，糖尿病患者肾小球滤过率延迟 下降，大蛋白尿进展较少，发生严重肾事件的风险降低30%［28］。此外， 独特的作用机制可能使SGLT2在疗效和安全性方面优于其他心衰药物。 SGLT2is在HFrEF中发挥作用的一些机制似乎对HFmrEF有益。它们会降 低心脏容积［29］，抑制心室重塑［30］，减少心外膜脂肪组织的堆积［31］， 所有这些都是与LVEF较高的心衰相关的机械因素。此外，在所有四类 HFrEF治疗中，SGLT2is是非神经激素调节剂，可能对HFmrEF患者较安 全、更有效。例如，神经激素类心衰药物引起的血管舒张作用对HFrEF有 益，但可能导致LVEF较高患者血压的较大降低［32］。此外，一些研究观 察到，随着LVEF的增加，神经激素调节剂的疗效降低［33］，而具有SGLT2is 的随机对照试验在LVEF谱中表现出一致的心血管益处［34-35］。
3保护心脏机制
3.1利尿作用
SGLT2is的利尿作用是减少钠和葡萄糖的再吸收，从而导致渗透性利 尿［36］。与祥利尿剂相比，SGLT2is的利钠作用与间质容积比血管内容积 的液体减少更大相关；这可以改善充血，但不会显著影响有效循环容量和 器官灌注［37］。此外，对血浆容量的适度影响似乎减少了前负荷和后负荷， 这有助于逆转心脏重塑［38］而不会增加交感神经活动［39］。然而，许多研 究表明，SGLT2is的利尿作用相对短暂；一些研究甚至报告了容量状态和 SGLT2is在HFrEF中的益处之间没有关联［40］。
3.2自适应细胞重新编程
通过糖尿促进尿热量损失，SGLT2抑制剂可以诱导心肌“空腹模拟”代 谢状态［41］，其中sirtuin (1SIRT1)和单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK )
信号通路被激活，Akt/mTOR 被抑制［42］。这些变化因此增强抗氧化活性， 使线粒体结构和功能正常化，增加自噬，抑制炎症，改善收缩活性，减少 冠状微血管损伤，并减轻心肌病的发展；所有这些作用都促进了细胞的同 质化和存活［41］。动物模型的实验数据支持了适应性细胞变化的一些后果 ［43］。然而，需要专门的研究和来自人类研究的证据来检验这个假设。
3.3钠-氢逆向转运抑制
在兔子和大鼠试验中，SGLT2抑制剂被证明可以下调心肌钠-氢交换 器，从而减少心肌细胞胞质钠和钙含量，并增加线粒体钙含量［44］。这些 效应改善了心脏收缩活动，改善了线粒体功能，减少了氧化应激，并可能 减少心脏肥大、纤维化和心脏重构［45］。然而，目前尚不清楚这些变化是 否可以转化为对心衰有临床意义的影响。
3.4心肌能量供应
SGLT2is可以通过提高酮体的可用性来增强心肌ATP的生成，酮体是 比脂肪酸或葡萄糖更节能的底物［46］。增强的酮代谢随后改善了能量不足 心脏的心肌能量效率，这似乎可以减少心肌炎症和纤维化［47］。然而，还 需要进一步的研究来测试心肌酮代谢是否有必要，是否足以使心衰患者的 心血管获益［48］。
4小结
HFmrEF与其他心衰亚型相比，预后较差，但由于缺乏有效的治疗方 法，仍然是一种医学上尚未满足的需求。这是因为HFmrEF占所有心衰病 例的20%。这些患者的预后与HFrEF或HFpEF患者相当差，但缺乏有效 的治疗方法。由于SGLT2is独特的生理作用为HFmrEF患者带来了希望。 根据目前研究结果提示，HFmrEF主要是通过利尿、自适应细胞重新编程、 钠-氢逆向转运抑制和心肌能量供应使HFmrEF患者获益。