先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第1页,CHD-PAH,流行病学,先心病发病率：,0.7,0.8%,CHD-PAH,发生率：,10,30%,年纪每,1,岁：,PAH,发生率,1.041,倍,sPAP,每,1mmHg,右心衰发生率,1.073,倍,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第2页,荷兰多中心成人先心病注册登记研究,6.1%,间隔缺损患者合并,PAH,VSD,：,11%,ASD II,：,8%,ASD I,：,7%,AVSD,：,41%,修复术后,PAH,发生率：,3%,VSD,：,4%,ASD II,：,3%,Duffels,et al.,International Journal of Cardiology,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第3页,CHD-PAH,流行病学：自然病史各种病因,PAH,患者生存期,CHD,iPAH,CTD,HIV,1,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,3,2,5,4,PAH,患者生存率,年,存活率：,30,岁：,75%,40,岁：,70%,55,岁：,55%,（,Cantor,报道）,iPAH,：,2.8,年,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第4页,年,ACC/AHA,成人先心病处理指南,CHD-PAH,分类,动力型,PH,与高分流量相关，对分流降低有反应,术后即刻或“反应性”,PH,迟发性术后,PH,继发性损害造成肺静脉高压,分流逆转出现艾森曼格生理,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第5页,年,ESC,肺动脉高压指南先天性体,-,肺分流相关性肺动脉高压临床分类,A,）艾森曼格综合征,该类患者存在大缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。,B),左向右分流伴肺动脉高压,该类患者存在中到大缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，依然存在显著左向右分流，静息状态下无紫绀表现。,C）小缺损伴肺动脉高压,该类患者存在小缺损（UCG评定缺损有效直径，VSD1cm，ASD2cm），其临床表现与特发性肺动脉高压很类似。,D)心脏外科手术后残留肺动脉高压,该类患者先心病已经经过手术得到了纠正，没有显著手术后残留缺损或手术损害，不过手术后或者很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月或数年之后又出现了肺动脉高压。,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第6页,年,ESC,肺动脉高压指南先天性体,-,肺分流相关性肺动脉高压解剖学,-,病理生理学分类,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第7页,年,ESC,肺动脉高压指南治疗策略,WHO-FC-,CCB(-C),肺血管反应性阳性,肺血管反应性阴性,肺血管反应性连续阳性,WHO-FC-,继续,CCB,治疗,最初治疗,推荐等级,WHO-FC,WHO-FC,WHO-FC,-A,波生坦,安贝生坦,西地那非,波生坦,安贝生坦,西他生坦,依前列醇,i.v.,西地那非,静脉依前列醇,吸入伊洛前列素,-B,他达那非,他达那非,吸入或皮下曲前列素,a-C,西他生坦,吸入伊洛前列素,静脉曲前列素,波生坦,西他生坦,西地那非,他达那非,吸入或静脉伊洛前列素,皮下、静脉或吸入曲前列素,初始联合治疗,b-B,贝前列素,临床效果不佳,是,否,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第8页,年,ESC,肺动脉高压指南治疗策略,临床效果不佳,临床效果不佳,BAS,（,IC,）和,/,或肺移植（,I-C,）,联合治疗（,a-B,）,ERA,+,+,+,前列环素类,5,PDEI,IPAH=,特发性肺动脉高压,APAH=,相关性肺动脉高压；,BAS=,球囊房间隔造口术；,CCB=,钙通道阻滞剂；,ERA=,内皮素受体拮抗剂；,IPAH=,特发性肺动脉高压；,PDEI=5,型磷酸二酯酶抑制剂；,WHO-FC=,世界卫生组织功效分级,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第9页,先心病并,PH,手术指证,必须判断肺血管反应性压力、血流和阻力,依据特定解剖病变和急性血管扩张试验结果：手术前肺血管阻力小于,10-14Wood,，肺,/,体循环阻力比率小于或等于,2/3,作为外科手术矫正标准，但各医院有差异。,年,ACC/AHA,成人先心病处理指南,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第10页,CHD,合并,PAH,分期,双向分流期：,Qp/Qs,在,1.0,1.5,，肺动脉压力和阻力均显著升高，肺总阻力在,10 wood,单位，已不适于外科和介入治疗，但经过药品治疗后可能有外科或介入治疗机会，是当前降低肺动脉压力药品治疗主要对象,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第11页,CHD,合并,PAH,分期,右向左分流期：（,Eisenmenger,期）,Qp/Qs,1,，肺总阻力显著升高，肺血管表现为不可逆病变，为绝对手术禁忌证，降低肺动脉压力药品能否延缓此个别患者寿命甚至逆转其压力，当前尚无明确证据,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第12页,Eisenmenger,生理,伴随时间推移，连续性大量解剖学分流伴伴随严重血管病变，随即可能发生双向分流或者右向左为主分流，伴伴随吸氧仍无法纠正低氧血症,年,ACC/AHA,成人先心病处理指南,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第13页,Eisenmenger,综合症,肺血管阻力体循环阻力,肺血管阻力重度增高,800dyscm,-5,肺血管解剖异常以,-,级为主,关闭异常心内交通危险极大,手术加速原有双侧均衡分流或右向左分流为主病人死亡，原因是右向左分流关闭使已经超负荷右心室负荷更重,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第14页,肺小血管造影,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第15页,Eisenmenger,病理学,.,小肺动脉和细动脉中，中层肥厚、内膜细胞增生和纤维化造成管腔狭窄或闭塞。深入发展为不可逆丛样病变和纤维样坏死，与特发性,PAH,病理表现相同,Brickner ME.NEJM;342:334,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第16页,常规药品,地高辛和利尿剂,改进右心功效,华法林,针对原位血栓,可延长患者寿命,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第17页,地高辛,作用机制：,提升心输出量,降低房性心律失常心室率,提议：小剂量,注意：长久治疗有效性有待研究,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第18页,利尿剂,作,用机制,降低右心系统前负荷,降低静脉系统液体潴留,使用方法：小剂量,收益：改进患者症状,注意：预防电解质紊乱,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第19页,抗凝剂,作用机制,原位血栓,血液凝固和纤溶系统异常,心衰或不活动引发静脉血栓形成,目标值：,INR 1.5-2.5,或,2.0-3.0,收益：可延长患者寿命,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第20页,氧疗,机制：降低,PVR,证据起源：,COPD,所致,PAH,提议：,PaO260mmHg,吸氧,15h/d,以上,使用方法：低流量,2L/min,注意：,夜间吸氧不能改进,Eisenmengers syn,预后,当前并无证据显示长久吸氧有益,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第21页,肺血管扩张剂,钙阻滞剂,一氧化氮（,NO,）,PDE-5,抑制剂,前列腺素类药品,ETR,拮抗剂,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第22页,钙阻滞剂,作用机制：,平滑肌细胞增生、肥大,血管收缩,选择对象,急性肺血管扩张试验（,AVT,）阳性,IPAH,效果良好,AVT,阴性患者反而有害,3-4,个月后应再次行,AVT,，依然阳性可继续应用,AVT,不能预测,CTD-PAH,反应性，不宜使用,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第23页,钙阻滞剂药品,药品种类：,地尔硫卓，硝苯吡啶，氨氯地平,药品选择：决定于基础心率,心率快,地尔硫卓,剂量：小剂量开始，逐步加大靶剂量,地尔硫卓：,60mg,，,tid,80-240mg,，,tid,硝苯吡啶缓释剂：,30mg,，,bid,60-120mg,，,bid,氨氯地平：,2.5mg,，,qd,20mg,，,qd,国人剂量可能偏小，以能耐受为准,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第24页,一氧化氮,能选择性扩张肺血管，显著降低,PAP,小剂量吸入能显著改进肺血流动力学,缺点,有毒，应尽可能吸入最低浓度,需要特殊装置,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第25页,前列环素类药品,代表药品：,伊洛前列素雾化剂,其它：依前列醇，曲前列素，贝前列素,适应证：,PAH,合并心力衰竭患,是,级心功效唯一用药,不良反应：,咳嗽，面部潮红，下颌疼痛,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第26页,依前列醇,半衰期：,3-5min,，室温溶剂可稳定,8h,效果,改进症状、运动耐力和血流动力学,能提升,IPAH,生存率,对各种,PAH,长久使用有效,剂量,初始剂量：,2-4ng/kg/min,最正确剂量：,20-40ng/kg/min,注意：不可突然停药以免反弹,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第27页,伊洛前列素雾化剂,效果,选择性作用于肺血管,改进症状，提升运动耐量，降低,PVR,，降低,疗效与静脉用依前列醇相当,剂量：,2.5-5g/,次，,6-9,次,/,日,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第28页,伊洛前列素治疗效果,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第29页,曲前列环素,半衰期长达,3,个小时，常温下性质稳定,可皮下注射,降低患者临床事件，改进运动耐量及血流动力学,剂量：起始剂量,1-2ng/kg/min,，逐步增至耐受剂量,20-80ng/kg/min,。,耐受剂量,13.8ng/kg/min,效果最正确,副作用：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛、脚痛,个别患者因皮下给药部位疼痛（,8%,）而停药,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第30页,贝前列素,在日本用于治疗,PAH,欧、美个别指南推荐用于,PAH,治疗,与西地那非联合治疗可发挥显著作用，消除西地那非耐药性，有更强协同作用,无显著不良反应,尤其适于血管炎合并,PAH,长久疗效和安全性还有待于深入研究。,使用方法：,20g,，,tid,，可增量至,60g,，,tid,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第31页,ET,在,PAH,中作用,ET,急性作用,炎症反应,血管收缩,ET,慢性作用,细胞增生,细胞肥大,纤维变性,炎症反应,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第32页,内皮细胞在,PAH,中作用,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第33页,ETR,阻滞剂药品,药品,双重,ETR,拮抗剂：波生坦,选择性,ETa,受体拮抗剂：塞塔生坦，安贝生坦,治疗心功效,级,PAH,首选药品,治疗先心病所致,PAH,效佳,副作用：上呼吸道感染症状，鼻衄，恶心、呕吐、肝功效改变,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第34页,波生坦主要特征,双重内皮素受体拮抗剂,抗肥大效应,抗炎症反应,抗纤维化,血管扩张效应,选择性作用于受累血管床,不会反射性地激活交感神经系统,对疾病进展治疗含有长久效果,Chen et al.,1995;Finsnes et al.1997;Park et al.1997,;,Dumont et al.,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第35页,波生坦治疗艾森曼格综合征患者临床证据,BREATHE 5,显著改进患者血流动力学参数,显著提升患者,6-MWD并改进,WHO,功效等级,不降低动脉血氧饱和度,BREATHE 5,开放延伸试验,症状连续改进超出,6,个月,WHO,功效分级连续提升超出,6,个月,Royal Brompton,医院队列研究,PAH,靶向治疗可提升,ES,患者存活率,WHO FC III,患者死亡率较高，但也有相当数量,WHO FC II,患者死亡,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第36页,波生坦对左向右分流相关性,PAH,证据,12,个月单中心研究,Benza R,et al.Chest,显著改进血液动力学参数，,6-MWD,和,WHO FC,等级,16,周前瞻性非对照开放性研究,Apos,tolopoulou SCet al.Heart,改进临床症状，运动能力和血流动力学参数,2,年单中心研究,Apostolopoulou SC,et al.Heart,显著改进,WHO FC,等级,运动参数在最初,16,周得到改进，但,2,年后回到基线水平,37,缺乏大规模、随机对照研究,没相关于中等,PVR,患者围术期使用探讨,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第37页,塞塔生坦,选择性,ET-a,受体阻滞剂,相关研究：,STRIDE 1,和,STRIDE 2,证实有效：,IPAH,，,CTD-PAH,，,CHD-PAH,注意事项,肝功效异常，发生率,3-5%,（,100mg/d),增强华法林作用,剂量：,50-100mg,，,qd,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第38页,安贝生坦,选择性,ETa,受体阻滞剂,相关研究：,ARIES 1 and 2,证实有效：,IPAH,，,CTD-PAH,，,HIV-PAH,剂量：,5mg,，,qd,，耐受可增至,10mg,，,qd,副作用：,肝功异常：,0.8-3%,周围性水肿,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第39页,PDE-5,抑制剂,药品：西地那非，伐地那非，他达那非,作用共同点：有效降低,PAP,，改进症状,不一样点：仅他达那非抑制血管收缩，降低,TNF-,和,IL-1,表示,缺点：停药可能反弹,久用可能耐药,个别男性异常勃起,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第40页,西地那非,相关研究：,SUPER-1,证实有效：,IPAH,，,CTD-PAH,CHD-PAH,，,CTE-PAH,剂量：,20mg,，,tid,，,1,年后仅,80mg,，,tid,有效,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第41页,他达那非,疗效和副作用与西地那非相同,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第42页,伐地那非,大规模多中心临床研究正在进行,初步效果良好,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第43页,联合方式,序贯治疗：先,A,，后,B,同时使用：,A+B,研究：,iloprost+sildenafil,iloprost+bosentan,bosentan+sildenafil,疗效：,Controversial,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第44页,Iloprost+Sildenafil,（有效）,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第45页,激酶抑制剂（研究中）,Rho,激酶抑制剂,机制：抑制,Rho/Rho,激酶，增加,NO,合酶表示,药品：法舒地尔,酪氨酸激酶抑制剂,机制：抑制,Bcr-Abl,酪氨酸激酶,药品：伊马替尼,多激酶抑制剂,抑制各种细胞内和细胞表面激酶,药品：索拉非尼,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第46页,先心病,PH,当前有限治疗,吸氧、华法林、利尿剂，钙通道阻滞剂，长久连续性使用依前列醇（,epoprostenol,）、口服环前列腺素类似物、口服内皮素拮抗剂、口服磷酸二酯酶抑制剂，肺或心肺联合移植,年,ACC/AHA,成人先心病处理指南,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第47页,华法林使用方法,已广泛性用于,PH,患者，但缺乏随机、对照试验支持或评价其风险。在成人艾森曼格征中，发觉活体内肺动脉血栓，与此相反是患者异常体外凝血功效，造成口服抗凝治疗存在争论，尤其是合并出血时情况。,合并急性或慢性咯血患者应禁忌抗凝剂治疗,年,ACC/AHA,成人先心病处理指南,先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗,第48页,