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珠蛋白生成障碍性贫血 李金鹏地中海贫血什么是地中海贫血地中海贫血的人群分布地中海贫血诊断及鉴别诊断(病例)地中海贫血治疗及预防 地中海贫血即珠蛋白生成障碍性贫血又叫海洋性贫血，其共同特点是由于珠蛋珠蛋白基因的缺陷白基因的缺陷，使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成,导致血红蛋白的组成成分改变，使红细胞寿命缩短的慢性溶血性贫血。一一.什么是地中海贫血什么是地中海贫血：遗传学（常染色体隐性遗传）：珠蛋白基因簇 位于16号染色体珠蛋白基因簇 位于11号染色体病因：11、16号染色体上的珠蛋白基因缺失 或点突变，导致某种珠蛋白肽链合成障碍。病因和发病机制地中海贫血是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致。组成珠蛋白的肽链有4种，即、链，分别由其相应的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍,致使、合成失去平衡，导致溶血。临床以和地中海贫血较为常见人类珠蛋白基因簇位于11p15.5。地中海贫血(简称地贫)的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致链的生成完全受抑制，称为0地贫;有些点突变使链的生成部分受抑制，则称为+地贫。地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达100多种，国内已发现28种。其中常见的突变有6种：41-42(-TCTT)，约占45%;IVS-654(C T)，约占24%;17(A T);约占14%;TATA盒-28(A T)，约占9%;71-72(+A),约占2%;26(G A)，即HbE26，约占2%1.地中海贫血重型地贫是0或+地贫的纯合子或0与+地贫双重杂合子，因链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有链的HbA 合成减少或消失，而多余的链则与链结合而成为HbF(a2 2)，使HbF明显增加。由于HbF的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的a链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成a链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏;这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。由于以上原因，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。轻型地贫是0或+地贫的杂合子状态，链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。中间型地贫是一些+地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。人类a 珠蛋白基因簇位于16Pter-p13.3。每条染色体各有2个a珠蛋基因的缺失所致少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个a基因缺失或缺陷，则链的合成部分受抑制，称为a+地贫;若每一条染色体上的2个a基因均缺失或缺陷，称为a0地贫。2.地中海贫血重型地贫 是a0地贫的纯合子状态，其4个a珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无a链生成，因而含有a链的HbA(22)、HbA2(22)和HbF（22）的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量链合成4(Hb Barts)。Hb Barts对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型地贫是0和 a+地贫的杂合子状态，是由3个a珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合成少量链，其多余的链即合成HbH(4)。HbH 对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。轻型地贫:是a+地贫纯合子或a0地贫杂合子状态，它仅有2个a珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的a链合成，病理生理改变轻微。静止型a地贫是a+地贫杂合子状态，它仅有一个基因缺失或缺陷，a链的合成略为减少，病理生理改变非常轻微。正常人的血红蛋白分3种 HbA(22)占血红蛋白总量的9698%HbA2(22)一直处于低水平，占13.1%HbF（22）占总量的2%以下，HbF又称（胎儿血红蛋白）是胎儿血红蛋白的主要成分，占其总量的80%以上，胎儿出生后，HbF迅速下降，2岁时接近成人HbF水平。HbH（4）-形成包涵体-RBC破坏-贫血 Hb Barts(4)-对氧亲和力强-胎儿水肿-胎儿缺氧地中海贫血根据缺乏的珠蛋白链种类和缺乏程度分以下几类。1.珠蛋白链缺乏(地中海贫血)2.珠蛋白链缺乏(地中海贫血）3.完全无生成的珠蛋白生成障碍性贫血4.部分生成的珠蛋白生成障碍性贫血其他少见二 地中海贫血的人群分布国际：地中海沿岸、东南亚等国内：广东、广西、四川、贵州、海南、台湾等三：地中海贫血诊断及鉴别诊断血常规：RBC Hb MCVMCH MCHC 网织红细胞正常或升高。外周血细胞形态学：红细胞大小不等，中心淡染区扩大，出现靶形、破碎、嗜多色、有核红细胞。骨髓象：增生性贫血、铁染色基因诊断：缺失、突变Hb分析增生活跃粒细胞可见粗大颗粒红细胞大小不等，大红细胞红系增生显著，中晚红比例增高，有巨变红细胞巨变红细胞大小不等核畸形、花瓣红、脱核障碍现象 黎传江 M 25岁WBC:2.52 X10*9/LRBC:1.59 X10*12/LHb:41g/LMCV:81.1fl（82-97)MCH:25.8pg（27-32）MCHC:263g/L（320-360）RDW:48.2 (39-46)PLT:8 X10*9/L小细胞低色素贫血种类：1.缺铁性贫血2.地中海贫血3.慢性病贫血4.铁粒幼红细胞性贫血与缺铁贫鉴别：1.缺铁性贫血常有缺铁诱因（地贫没有）2.没有溶血的证据（地贫间胆）3.RET（地贫）4.血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度减低（地贫增高）5.骨髓内、外铁减少6.结合蛋白电泳与慢性病贫血鉴别：1.有感染、炎症史及相应的临床表现2.贫血大多为小细胞正色素性3.无溶血，RET 4.结合蛋白电泳与铁粒幼红细胞性贫血鉴别1.顽固贫血，铁剂治疗无效，2.无溶血、RET 3.铁利用障碍，铁染色：骨髓外铁铁粒幼红细胞可见环铁4.结合蛋白电泳诊断要点籍贯、家族史籍贯、家族史婴幼儿发病婴幼儿发病慢性进行性贫血慢性进行性贫血肝脾肿大肝脾肿大呈小细胞低色素贫血（血象、骨髓象）呈小细胞低色素贫血（血象、骨髓象）骨髓铁染色骨髓铁染色（Hb）电泳分析）电泳分析铁染色：血红蛋白电泳HbA 85.7（94.3-98.5）HbA2 4.4（1.5-3.7）HbF 9.9（0-2）骨髓：取材、涂片、染色良好。增生活跃，骨髓：取材、涂片、染色良好。增生活跃，M=M=23.25%23.25%，E=54.75%E=54.75%，MM：E=0.42:1 E=0.42:1。粒系原。粒系原、早幼粒比例大致正常，余各阶段比例稍低，、早幼粒比例大致正常，余各阶段比例稍低，部分粒细胞可见胞浆颗粒粗大。红系增生显著部分粒细胞可见胞浆颗粒粗大。红系增生显著，中、晚幼细胞比例增高，易见核畸形、花瓣，中、晚幼细胞比例增高，易见核畸形、花瓣红、巨变及脱核障碍现象。红细胞大小不等，红、巨变及脱核障碍现象。红细胞大小不等，易见大红细胞，部分中心淡染区扩大，可见少易见大红细胞，部分中心淡染区扩大，可见少许许“靶形靶形”红细胞及点彩红细胞。淋巴细胞及红细胞及点彩红细胞。淋巴细胞及单核细胞比例形态正常。全片共见巨核细胞单核细胞比例形态正常。全片共见巨核细胞2 2个个1 1颗粒巨颗粒巨1 1个，裸核个，裸核1 1个。血小板少见。未见其它个。血小板少见。未见其它异常细胞及寄生虫。异常细胞及寄生虫。疑问：全血细胞减少？怎么解释？血象血清铁地贫（缺失型）地贫（点突变）地贫基因分析四：地中海贫血治疗及预防常规治疗1.输血（浓缩红细胞或洗涤红细胞）缺点：需终身治疗、费用昂贵、易出现输血副反应2.除铁（注射/口服除铁药物）缺点：麻烦、如使用不当，可导致白内障、听力丧失、骨生长障碍等副作用；胃肠反应、肝功异常、关节痛。脾切除或脾栓塞（减少红细胞的髓外破坏）基因活化治疗（把正常的目的基因导入病人体内，并达到适当、有效、持久表达，以完全取代原来的病态基因）造血干细胞移植（HSCT）是目前能够根治重型地贫的一种方法，分：骨髓移植（BMT）脐血移植（UCBT）外周血干细胞移植（PBSCT）胎儿期给予宫内造血干细胞移植（IUSCT）人群干预可以降低出生缺陷发生率世界卫生组织的出生缺陷“三级预防策略1.一级：婚前检查2.二级：产前筛查和产前诊断3.三级：患儿治疗孕前和孕期干预是我国出生缺陷预防的重点谢谢！