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口腔崩解片的研究及开发

中国药科大学 平其能

一、 概述
口腔崩解片( Orally Disintegrating Tablets) 是指在在口腔内能够迅速崩解或溶解的片剂。口崩片一般的崩溶时间为数秒至数十秒, 一般不超过1分钟, 在在口腔中不另用水或很少的水即能崩散形成混悬液或溶液。在国内外文献上, 口崩片也称为
口腔速崩片( oral fast-disintegrating tablet, oral rapid-disintegrating tablet) 、 口腔速溶片( oral fast-dissolution tablet) 、 口融片( oral melt tablet) 、 口腔快速分散片( oral fast-dispersing tablet) 等, FDA对此类特点的片剂均统称为口腔崩解片, 简称口崩片。
二、 开发口腔崩解片的意义
开发口腔崩解片的主要目的是为了提高部分人群的用药顺应性, 所谓速效或快速发挥作用不是其主要的开发意图。但某些药物制备成口腔崩解片后, 有可能改进其吸收程度或速度。据统计, 在临床用药过程中, 吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高, 在
老年人群中可能有35%的病人困难吞药, 大约由专门机构看护的老人中也有30%-40%难以自主吞咽药物, 18%-22%需要长期看护设施的老年人; 口崩片特别适合婴幼儿、 咽喉疾病、 帕金森氏症、 艾滋病、 甲状腺手术、 头颈部放疗、 偏头痛、 精神紊乱、 脑瘫、 肾衰等疾病以及一些长期卧床治疗的病人。

其主要的临床意义及社会意义有,
1、 减少某些病人的吞咽困难, 提高依从性; 2、 特别是一些特殊人群的用药和老、 幼等吞咽障碍者; 3、 能够在紧急或无条件用水的环境下用药; 一些不习惯于或不方便饮水的用药者; 4、 能够减少一引起住院病人和家庭病人护理工作的负担; 5、 一些药物由于在口腔中迅速吸收或减少肝肠代谢而提高生物利用度。( 但多数情况下不改变吸收特征) ; 6、 增加新颖剂型, 延长药品专利, 提高经济效益。
三、 国内外研制情况
1、 部分上市品种
商品名
研发/生产企业
通用名
AlavertTMLoratadine
CIMA/Wyeth Consumer Health
氯雷她定
BebafrylFastmeltTM
Yamanouchi/Pfizer
atorvastatin calcium
Claritin®rediTabs
R.P.Scherer/Schering-Plough
氯雷她定
Tempra®FirsTabs
CIMA/Mead Johnson
扑热息痛
Excedrin®QuickTabsTM
Ethypharm/BMS
扑热息痛、 咖啡因
NuLevTM
CIMA/Schwarz Pharma
氢溴酸莨菪碱
Remeron®SolTabsTM
CIMA/Organon
米那扎平
Triaminic®Softchews®
CIMA/Novartis
扑尔敏/伪麻/右美沙芬
ZofranODT®
R.P.Scherer/Glaxo SmithKline
恩丹司琼
ZomigZMT®and Rapimelt
CIMA/Astra Zeneca
佐米曲普坦
Zyrexa®Zydis
R.P.Scherer/Eli Lilly
奥兰扎平
Pepcid RPD
First DataBank, Inc
法莫替丁
MAXALT-MLT®
Merck & CO, Inc
雷扎曲普坦

Lachman consultant service,
卡比多巴/左旋多巴

羟可酮与扑热息痛

2、 对药物类型的选择

从上表品种能够看出, 对口崩片药物的选择但并无特殊的限制, 主要考虑适合的人群的需求及相应的疾病需要, 并根据生产工艺、 特定技术、 病人的依从性等方面考虑药物及药物的剂量。例如采用冷冻干燥技术时, 因为过多的水溶性药物可能引起冻干品的低共熔现象, 而不能实现水分的冻干, 得到的制品板结, 故所能包含的水溶性药物的剂量要比水不溶性药物的剂量低。另外, 过多的药物量可能产生掩蔽不良嗅味或苦味的实际困难。对口腔粘膜有强烈剌激性的药物也不宜制备成口崩片。
四、 常见口崩片制剂技术
常见的口崩片制剂技术可分为以下几类:
类型
专利技术
专利企业

1. 微囊化技术
2. 冷冻干燥技术
3. 剪切成型技术
4. 湿法压片技术
5．纳米结晶技术
6. 泡腾技术
WOWTAB®
Yamanouchi Pharma Technologies, USA
ORASOLV®
Cima Labs,Inc, USA
EFVDAS®
Elan Corp, Ireland
ZYDIS®
R. P.Scherer, UK
LYOC®
Farmalyoc, France
QUICKSOLV®
Janssen Pharmaceutica, USA
FLASHDOSE®
Fuisz Technologies

五、 口崩片的避味技术
1、 矫味剂
矫味剂系指药剂中用以改进或屏蔽药物苦味, 使病人难以觉察药物的强烈苦味(或其它异味如辛辣、 刺激等等)的药用辅料。根据其作用不同, 矫味剂可分为( 1) 增香剂( 挥发及不挥发) 如香草醛、 柠檬油酪酸、 乳酸丁酯、 香兰素及其它芳香型脂类、 醇类等。( 2) 甜味剂: 天然糖、 糖精钠、 甜蜜素、 阿斯巴甜(天冬甜肽)、 Sucralose、 talin和乙酰舒泛-K等; ( 3) 酸味剂: 枸椽酸、 酒石酸、 苹果酸、 抗坏血酸等; ( 4) 蔽味剂: 黄原胶、 瓜尔胶、 西黄蓍胶、 盖它胶、 槐豆胶、 阿拉伯树胶等各种树胶高分子材料。一些表面活性剂以及卵磷脂也有矫味作用。必要时在口崩片中也可加入适呈着色剂。
2、 离子交换树脂
常应用的药用辅料树脂是苯磺酸型阳离子或阴离子树脂, 如美国药典收载的波克林钾以及Amberlite等, 国内尚无批准的药用树脂生产, 但例如消胆胺等治疗药物中使用的即类似的离子交换树脂, 美国Rohm & Itaas公司生产的Amberlite IRP 88和Amberlite IRP 64, 一般 用作避味剂的树脂直径为53-150微米, 过大在口腔可能产生异物感。采用离子交换树脂作为避味剂的工艺较为简单, 效果好, 但对药物的解离性质有一定要求, 同时时片剂制剂辅料中需减少同离子效应。离子交换树脂同时也是崩解剂。沸石、 蒙脱石等强烈吸附性材料也具有矫味作用, 但须注意其对吸收的影响。
3、 微囊化技术
微囊化技术已经是一种比较成熟的生产工艺和方法, 常见有单凝聚法、 复凝聚法、 乳化溶剂法、 溶剂蒸发法、 喷雾干燥法等已经有大量的介绍, 近年来发展的超声喷雾干燥法、 超临界流体法能够制备得到粒径更小的纳米囊, 对一些热敏感或溶剂敏感的药物较为有利, 但超临界流体技术的研究仅局限在实验室范围, 实际生产问题尚未得到解决, 也未见在口崩片中应用的报道。
4、 流化床粉末包衣
采用流化床实现药物粉末的包衣已经取得了成功, 除口崩片中应用该技术获得避味效果外, 在许多干混悬剂、 泡腾片等其它固体剂型中也应用了该技术, 常见的包衣材料多为乙基纤维素以及丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素等薄膜材料, 为了不影响药物的溶出和吸收, 双及包衣技术方面的限制, 粉末包衣的厚度很小, 故对不良嗅味的阻滞一般持续在数分钟到十多分钟。
5、 固体分散技术等其它技术
将亲水性药物包埋在如聚丙烯酸树脂类、 改性淀粉类碳水化合物、 环糊精类等葡萄糖低聚物、 蛋白质等材料中也能够起到一定的避味作用。
六、 口崩片的崩解时限测定
当前尚无法定的口崩片的崩解时限测定方法, 不同的生产厂家及产品可能采用不同的方法进行检测, 文献报道的的方法有, 1、 JP溶出度改良法溶出度法II法( 浆法) ; 2、 滤纸法取园形滤纸一张平铺在平皿中加水至完全润湿取药片置滤纸上观察溶胀和崩解时间; 3、 崩解时限成像法; 4、 崩解仪法; 5、 试管法; 6、 玻片液滴法等。一种成熟的测定方法应能反映在口腔中实际崩散或溶解的情况, 即符合体内外相关性的原则。同时一种好的测定方法应具有重现性, 尽可能地减少因测试者的主观因素和操作误差, 这对于崩散时间以秒计算的口崩片更为重要,
七、 口崩片的质量控制指标
1、 崩解时限和粒度 一个良好的口崩片除在60秒以内能迅速崩溶外, 其崩散后的粒度可能影响产品的可接受性, 崩散速度( 包括颗粒) 越慢, 口腔中的异物感越明显, 不溶性药物及辅料的粒子大小的影响相对更大, 在一些测定方法中规定颗粒的细度不超过20目筛。
2、 味觉 味觉直接影响到口崩片产品的病人的依从性, 也是影响产品市场的极重要因素, 当前还没有测试味觉的客观方法。志愿者对味道的感受常有较大的差民异。有研究采用标准苦味物质作为参照进行处方及工艺的筛选, 也有的研究以测定药物的溶出量作为判别苦味是否晨显的标准。
3、 溶出度和生物利用度 除以速效作用和提高生物利用度为目的的口崩片外, 口崩片的溶出度及生物利用度应符合一般片剂溶出度标准。
4、 脆碎度 为了有利于口崩片的快速崩解, 一般口崩片的硬度都较低, 常不能符合有关脆碎度的要求, 特别是冷冻干燥的口崩片产品, 其破损率较高, 因此, 须重视包材的选择以及对患者服药的指导。
5、 引湿性 口崩片的处方中常加有多量引湿性辅料, 且在高湿度条件下也容易潮解而崩散, 除严密的单剂量的双铝包装或PVC/PP/PVDC等复合包装外, 贮存及使用时的干燥条件须特别说明。