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眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

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2020年4月19日
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眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

xxxxxxxxxxx制药公司
验证方案编号：
目　　录

1　　 概述
2　　 验证目的
3　　 范围
4　　 验证程序
5　　 责任
6　　 时间进度表
7　　 产品处方
8　　 生产工艺简介
9　　 清洁操作简介
10　　设备/系统描述
11　　工艺流程图
12　　相关文件
13　　工艺验证实施
13.1　　收料
13.2　　预处理工序
13.3　　均化乳化、灌封工序
13.4　　包装工序
13.5　　成品检测
14　　清洁验证实施
15　　验证报告
16　　结论及批准
17　　附录

1　　概述：
xxx眼膏是我公司准备开发的新品种，首次在已取得药品GMP证书的生产线上进行中试生产、清洁。
本验证方案的设计，对xxx眼膏产品，用已经经过验证的设备系统，试生产三个批量的产品，每批1.5万支。

2　　验证目的：
经过对眼膏三批试生产，证实在正常条件下，按xxx眼膏处方、生产工艺及现行的各岗位操作规程操作，能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品，避免药品生产中污染及交叉污染。。

3　　范围：
此次验证包括3个批次xxx眼膏，批号分别为：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5万支。采用主要设备详见设备/系统描述，按照《规范》要求提供验证用合格原辅料、技术文件和批记录，连续生产3个批次，并按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

4　　验证程序：
4.1　验证结果确定：如果一批不合格，应增加两个批次验证，如果两批不合格，判定本次验证失败。
4.2　根据验证过程及三批产品的工艺验证及清洁验证结果，对工艺规程和岗位操作规程各工艺条件、参数及清洁规程进行确认和必要的调整。
4.3　　 修改完善《xxx眼膏工艺规程》及各岗位操作规程
4.4　　 填写工艺规程、清洁验证报告。

5　　责任：
软膏剂车间技术主任负责起草验证方案草案和验证报告，并实施验证。
质监部部长负责审核、批准，并负责验证小组协调。
技术开发部部长负责工艺验证支持。
动力车间主任负责仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转。
QA主管负责制定取样计划，安排现场监控及取样。
QC主管负责样品的分析和数据统计。
验证主管负责验证方案审核，对验证各步审核指导。

6　　时间进度表：
年 月 日至　　年 月 日　 　　完成各工艺因素验证。
年 月 日至　　年 月 日　　 　数据汇总及分析。
年 月 日　　　　 　　完成工艺验证报告。

7　　产品处方：
每批次配制量1.5万支
xxx　　　　0.15 kg
　　　　轻质液状石蜡　　 1.05 kg
　　　　黄凡士林　　 　28.8 kg
　　配制总量　　　 30　　 kg

8　　工艺简介：
8.1　　基质成份预处理：
油相成份的处理：准确称取黄凡士林，经过真空吸入预处理锅中，加热110℃恒温20分钟处理，降温至80℃保温备用。
8.2主原料、溶剂称取处理：
准确称取xxx、轻质液状石蜡于不同的容器中，并进行复核；将约2.5kg轻质液状石蜡加入xxx中，搅拌混合均匀。
8.3均化、灌封：
将上述经过处理的油相成份经过滤抽入均化锅，调节基质温度40～45℃搅拌，加入xxx轻质液状石蜡混合溶液，并用剩余轻质液状石蜡分2次清洗存放主原料容器，并加入均化锅，开启均化，均化速度１０００转/分钟，均化４０分钟，停均化。
开启真空阀门进行真空脱气。
开启循环冷却水，搅拌冷却至35～40℃灌封即可。

9　　设备清洁规程：
9.1.配制设备清洁操作
预处理锅、均化锅清洁：
预处理锅内加入饮用水500kg、十二烷基硫酸钠500g，开启搅拌，打开进夹套蒸汽阀，通入蒸汽加热至60～70℃，洗净可见残留物，打开排水阀排去污水。
用饮用水冲洗预处理锅至无泡沫，开启视镜灯，仔细观察锅内壁及搅拌叶表面，确认无残留物，打开纯化水阀门，再用纯化水冲洗2次，排尽余水，关闭排水阀。
预处理锅内加入饮用水500kg、十二烷基硫酸钠500g，开启搅拌，通入蒸汽加热至60～70℃备用。
开启均化锅夹套蒸汽阀，通入蒸汽加热打开排污阀，排去残留物，再用饮用水冲洗均化锅，打开排污阀，排去污水。
打开预处理锅出料阀及均化锅真空阀门，真空吸入预处理锅内含十二烷基硫酸钠的水溶液，分别开启搅拌、均化器5分钟，去污完毕，打开排水阀排去污水。
用饮用水冲洗预处理锅、均化锅及管道至无泡沫，打开排水阀排去污水。开启视镜灯，仔细观察锅内壁及搅拌叶、及均化器表面，确认无残留物，打开纯化水阀门，再用纯化水冲洗预处理锅、均化锅2次，打开排水阀排尽余水，关闭排水阀。
清洗完毕后，打开预处理锅纯化水阀门，放入100kg的纯化水，旋开呼吸器开关，通入蒸汽加热至100℃沸腾约5分钟。调节均化锅至真空状态，打开预处理锅出料阀，将预处理锅内100℃沸水吸入均化锅中，加热并分别开启搅拌、均化器约5分钟，再将水排尽，关闭所有阀门。用抹布蘸取1%十二烷基硫酸钠溶液擦拭预处理锅、均化锅外壁 ，再用饮用水擦拭干净。预处理锅、均化乳化锅清洗消毒完毕。
9.2.灌封设备清洁操作
灌封完毕将所有模具拿下用1%的十二烷基硫酸钠清洗，再用饮用水冲洗至无泡沫后擦干,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。
拆下料斗、活塞、泵阀等配件，于容器具清洗间水池中，分别用高温蒸汽及热水将料斗、活塞、泵阀等配件内外壁的可见残留物冲洗干净，将灌装喷嘴插入冲洗过的泵阀中，把清洗水管套在喷嘴上，先后开启高温蒸汽、高温热水分别喷冲洗约2分钟，去除内外壁残留物。再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸钠溶液重复擦拭配件内外壁，用纯化水冲洗至无泡沫且不挂水珠，擦干，最后用75%的酒精擦拭消毒。
灌装封口机外壁及附属装置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸钠擦拭一次，再用抹布蘸饮用水洗涤至无泡沫。
9.3.直接接触药品部位用白色洁净区抹布擦洗；其它部位用黄色洁净区抹布擦洗。

10　　设备/系统描述：

设备名称

规格型号

材　质

制造单位

生产能力

数量

电热烘箱

非标

不锈钢

本企业

960 kg/2时

1台

油相预处理锅

RZ300

不锈钢

本企业

300kg /1时

1台

均化锅

RZ300

不锈钢

本企业

300kg /2时

1台

灌装机

DGF60BL

不锈钢

本企业

60支/分钟

2台

喷 码 机

470xk

本企业

1.5万支/时

1台

11　　工艺流程图：

主原料

中间品检验

灭菌

油相

外清

称重

灌封

外清

铝管

卫生学检验

包装

入库

喷印

外

清

外包材

混

匀

称
　重

外

清

液状石蜡

均质

成品检验

10万级洁净区　

12　　相关文件：
12.1 工艺规程：
xxx眼膏生产工艺规程　　 　
12.2　　标准操作规程：
《眼膏配制岗位操作规程》　　　　　 编号：SOP-A
《眼膏剂灌封岗位操作规程》　　　　　　 编号：SOP－A
《喷码岗位操作规程》　　　　　　　 编号：SOP－-A
《包装岗位操作规程》　　　　　　　 编号：SOP－-A
12.3 质量标准：
xxx眼膏原辅材料、包装材料、中间产品、成品等质量标准。

13　　验证实施：
13.1 收料：
验证场所：备料间、称量间
验证目的：确认该过程不影响原辅料、包装材料的质量。
验证方法：按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
合格标准：记录完整，进入生产系统的各物料均可追溯其来源，保证其质量。
验证结论：

序号

物料名称

物料编码

报告编号

1

xxx

2

液状石蜡

3

黄凡士林

4

铝 管

数据整理人：　　　　　　日期：　　　　　　

13.2 预处理工序：
验证场所：预处理生产线
设　　备：油相预处理锅
验证目的：确认该过程不影响原辅料的质量，而且微生物限度符合要求。是保证xxx眼膏生产所使用的各种辅料组成、用量符合处方及工艺要求，为均化工艺实施做好准备，从而保证生产出的xxx眼膏符合产品质量标准。
验证方法：按xxx眼膏工艺规程、《眼膏配制岗位操作规程》进行生产，按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。
取样方法：用灭菌具塞锥形瓶从物料出口取混合物约500克密封，按眼膏剂微生物限度测定法测定。
合格标准：生产记录完整，符合可接受标准。
验证步骤、参数及可接受标准验证结论：
表格 1

工艺过程

验证参数

检 验

可接受标准

验证结论

110701

110702

110703

油相制备

油溶性辅料计量

磅秤

标准砝码

磅秤准确

油相制备、处理

物料熔化
处理温度：110℃
恒温时间：20分钟

目　检

微生物限度测定法

无不熔物。

细菌每克不得检出。

数据整理人：　　　　　　日期：　　　　　　

13.3 均化、灌封工序：
验证场所：配制、灌封生产线
设　　备：RZ300真空均化机、灌装封口机
验证目的：均化，灌装封口工艺验证的目的是保证xxx眼膏均匀性和装量符合工艺要求，从面保证生产出的xxx眼膏符合产品质量标准
验证方法：按xxx眼膏工艺规程、《眼膏配制岗位操作规程》、《软膏剂灌封岗位操作规程》进行生产，按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。
取样方法：用取样方法：用无菌容器从锅底取样500克进行微生物限度检测，再用一般容器取样观察膏体外观、黏度并用显微镜观察膏体油滴和水滴分布情况。每5分钟对灌装机每一个喷嘴灌装的软膏进行抽样3支，检测灌装装量情况，每30分钟在灌装机上抽样2支贴上标签，放入烘箱50℃恒温5小时作渗漏检查。每1小时在灌装机上抽样4支用于含量测定进行含量均匀度检查。

合格标准：生产记录完整，符合可接受标准。
验证步骤、参数及可接受标准验证结论：
表格 2

工艺过程

验证参数

检 验

可接受标准

验证结论

110701

110702

110703

均化

油相

物料转移
均化时间：10分钟
均化速度：2500转/分钟

1、观察油相转移过程，转移后检查
2、显微镜观察分散物粒度
3、观察黏度

转移顺利

符合质量标准
符合灌装要求

冷 却

膏体稠度
冷却时间
冷却温度

目　检
温度测定

符合灌装要求
冷却时间≤2h
温度40-45℃

中间品

膏体质量

外　观
微生物限度检测

含量均匀性

符合质量标准
细菌每克不得检出。
平均含量符合内控质量标准
含量偏差≤3%

灌封

灌装

单喷嘴灌
装稳定性

两台机器及每个喷嘴灌封抽样检查装量

装量符合内控质量标准
装量差异≤6%

封口

对色标情况
封口严密程度

目检
放50℃烘箱5小时检测

色标基本对齐

管尾无膏体渗漏

数据整理人：　　　　　　日期：　　　　　　

13.4 成品检测：主要对成品的质量进行全面检测。
13.4.1　　验证条件的设计：xxx眼膏质量标准、xxx眼膏检验操作规程。
13.4.2　　评估项目：性状、鉴别、最低装量、含量、微生物限度。
13.4.3　　验证方法：按成品取样规程取样，进行留样观察和成品全检，质量应符合xxx眼膏成品质量标准。
13.4.4　　记录：见xxx眼膏检验原始记录、xxx眼膏成品检验报告书。

14　　清洁验证实施
14.1、参照验证对象的选择：
xxx眼膏为非激素类药品，其主要成份xxx在水中不溶，难清洁，因而我们选择其主要成份xxx的残留量作为洁净度考察指标。
14.2、取样方法的确定：
在xxx眼膏生产结束后按配制、灌装设备清洁操作规程实施清洁，设备最终清洗消毒组装好，分别在均化锅、贮存锅管道出水处，灌装封口机喷嘴，用具塞锥形瓶各取500ml最终淋洗水，再用灭菌具塞锥形瓶各取500ml最终淋洗水，取微生物限度样品时，注意避免取样造成的污染。
样品应及时贴上标签，标明取样日期、产品名称与批号，以及取样目的，填写取样记录。
14.3、确定限量标准：
目检：无可见残留物，不挂水珠。
从检测数据看，生物检测：﹤2ug/ml，符合限度指标；
微生物指标：细菌数每1ml不得检出，符合限度标准。
14.4、确定检验方法：
目视检查：灯光下，肉眼仔细观察喷嘴、料斗、活塞、泵阀等接触药膏的配件内、外面，均不得有任何残留物，不得挂水珠。
生物检测：精密量取xxx含量测定用低标溶液1ml及淋洗水1ml，加入平皿后，加入50～100cfu的金黄色葡萄球菌试验菌1ml，立即倾注的琼脂培养基，置30～35℃培养48h，逐日观察结果。xxx低标溶液对50～100cfu的金黄色葡萄球菌试验菌应有明显抑菌作用，淋洗水应没有抑菌作用。
14.5、验证实施：
在xxx眼膏生产结束后，按设备清洁操作规程清洗消毒后，按以上规定的取样方法进行取样，并按上述规定的分析方法进行检测。
14.6、验证结果评定与结论：

项目

接受标准

取样点

验证结果

110701

110702

110703

目视检查

无残留物，不挂水珠

设备内外壁
输送管道的内壁

化学测定

xxx﹤20ug/ml

均化锅

灌装机

微生物测定

细菌数每1ml
不得检出

均化锅

灌装机

数据整理人：　　　　　　日期：　　　　　　

15　　验证报告：
根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。表示验证活动符合验证方案中的各项要求。

16　　结论及批准：
根据验证报告和数据由相关人员进行认真审阅，得出结论，报相关部门主管批准，至此，验证活动即告完成，验证报告、结论和建议均获批准。