医院常用抗真菌药物详解.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗真菌药物,2,Page,2,3,青霉,曲霉,大 型 真 菌,4,真菌（fungus）,真核细胞组成,有细胞壁，不具有叶绿素,从外界获取碳源，行腐生或寄生生活,基本结构为菌丝和孢子,Page,4,5,6,6,b,1,6,葡聚糖,磷脂双分子层,几丁质,麦角固醇,b,1,3,葡聚糖,合成酶,甘露聚糖,1,3,葡聚糖,真菌细胞膜、壁结构,7,真菌感染,深部真菌感染,浅表部真菌感染,真菌感染的类型,常见病原菌,常见感染部位,念珠菌,曲霉菌,隐球菌,毛霉菌等,手癣、足癣,甲癣,体癣,真菌感染的类型,8,浅表层真菌感染,1.,甲癣、,手、足、体、股癣,常见病,表现在皮肤、黏膜、皮下组织,由于环境差、气候潮湿,卫生习惯、生活质量低下的人群易患,9,深部真菌感染,2.,抗生素的大量使用或滥用,菌群失调,免疫抑制剂的大量使用,皮质激素,器官移植,白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,发生在黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼,10,深部真菌感染的常见病原菌,曲霉菌属,毛霉菌,念珠菌属,隐球菌属,11,双相型真菌,酵母型真菌,丝状型真菌,假丝酵母菌属 新型隐球酵母菌,曲霉菌属 毛霉菌属,组织胞浆菌属 球霉菌属,球孢子菌属 青霉菌属,12,抗真菌药物的研发速度,1950 1960 1980 2000,AmBisome,fluconazole,Amphocil,Abelcet,itraconazole,ketoconazole,miconazole,5-flucytosine,terbinafine,Amphotericin B,Nystatin,Griseofulvin,isavuconazole,caspofungin,anidulafungin,micafungin,vori,conazole,posaconazole,13,抗真菌药物,灰黄霉素,水杨酸，,龙胆紫等,咪唑类,抗真菌药物,50,年代末,60,年代末,50,年代初,抗真菌药物的发展,80,年代初,氟康唑，,伊曲康唑等,三唑类药物,抗真菌药物分类,15,抗真菌药物分类按作用机理分类,作用机理分类,代表类别,代表品种,杀菌性,抗真菌药物,作用于细胞膜,麦角固醇,结合剂,多烯类,两性霉素,B,作用于细胞壁,-1,3,葡聚糖合成酶抑制剂,棘白菌素类,卡泊芬净,米卡芬净,阿尼芬净,抑菌性,抗真菌药物,作用于细胞膜,P450-14-,去甲基酶抑制剂,唑类,氟康唑,伏立康唑,伊曲康唑,作用于细胞核,抑制,RNA,、,DNA,合成,氟胞嘧啶类,5-,氟胞嘧啶,真菌细胞壁,真菌细胞膜,磷脂双分子层,-(1,3)-葡聚糖合成酶,棘白菌素类,(卡泊芬净),P,450,酶,氮唑类,（氟康唑）,多烯类,（两性霉素,B,）,真菌结构和抗真菌药物作用部位示意图,麦角固醇,细胞色素,P,450,依赖性的,14-,去甲基酶,17,抗真菌药作用机制,角鲨烯环氧化酶,细胞色素,P,450,依赖性的,14-,去甲基酶,烯丙胺类,氮唑类,P,450,酶,14位还原酶和7-8位异构酶,18,两性霉素B,多烯类,19,多烯类药物作用机制（两性霉素B）,麦角固醇,细胞膜,两性霉素,B,与麦角固醇结合,作用于细胞膜,细胞膜穿孔,细胞内阳离子漏出,药物作用后,药物作用前,20,两性霉素B,两性霉素,B,还可作为孕妇抗真菌治疗的首选药物,21,两性霉素B,抗菌谱广,：,念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、,皮炎芽生菌、球,孢子菌属等有效；,部分土曲霉天然耐药；,皮肤和毛发癣菌通常耐药。,作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物,22,临床应用,两性霉素,B,目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一,对某些真菌效差或无作用,(,土曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌,),23,药代动力学特点,几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。,药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、,脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨。,在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的,1/2,蛋白结合率,91-95%,，双相消除（血浆半衰期,24h,，组织半衰,期长达,15,天）,不易被透析清除。,24,用法与用量,1,5mg,根据全身反应,0.5,0.7,（,0.02,0.1 mg/kg,）,mg/kg,每日或隔日增加,5mg,最高单次剂量不超过,1mg/kg,。,25,25,两性霉素,B-,不良反应,肾脏,低钾血症,恶性高热、寒战头痛等,胃肠道,肝脏,血液系统,心血管系统,神经系统,过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生,注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激,26,26,两性霉素,B,用药须知,当,血尿素氮和肌酐值升高,具有临床意义时，要考虑,停药或减少剂量。,当一个疗程的,总剂量大于,5g,时可引起,永久性的肾功能损害。,27,两性霉素B用药须知,5%GS,溶解，避光输注，输注时间,6-8h,避免与其他肾毒性药物合用,与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应,静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（,2,至,5mg,）肾上腺皮质激素以减轻反应。,静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔,1,至,2,日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。,28,肝肾功能不全患者的药物调整,肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用,肾功能不全时的剂量调整,肌酐清除率（,mL/min,）,给药间隔,50,24,10-50,24,10,24-36,实验室监测指标,1,、肾功能,剂量递增时隔日测定，疗程中至少每周,2,次,2,、周围血常规,每周,1,次,3,、肝功能检查,4,、血钾,每周至少,2,次,两性霉素B剂型改进,两性霉素,B,脂质体,L-AmB,两性霉素,B,脂质复合物,ABLC,两性霉素,B,胶体分散体,-ABCD,31,优点,（,1,）减低了两性霉素,B,的静脉滴注时的,局部刺激和毒副作用,，,可增加每天用量达普通两性霉素,B,的,10,倍。,（,2,）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药物浓度。,32,药代动力学特点,分布容积大，组织浓度高,药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素,B,制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。,33,不良反应,两性霉素,B,脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。,脂质体两性霉素,B,（,L-AmB,）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（,20%,）,34,用法用量,：,1mg/kg,/d 3-5mg/kg/d,注意事项,：,（,1,）清除半衰期为,100,150h,（,2,）,L-AmB,急性输液反应常见（,20-40%,）,（患者表现为用药后胸痛、呼吸困难、低氧血症；腹痛、肢体痛、,面部潮红、发作荨麻疹等）,35,两性,B,含量,每日剂量,两性霉素,B,去氧胆酸盐,AmB Fungizone,2,7,0.5-1mg/kg,两性霉素,B,脂质复合体,ABLC,33,5mg/kg,(,用,5,糖水,),两性霉素,B,胶样分散体,ABCD Amphotec,50,3-6mg/kg,脂质体两性霉素,B,L-AmB AmBisome,10,1mg/kg,开始,4mg/kg(3-5),(,总,1-2g),两性霉素,B,及三种含脂类制剂,三唑类药物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,第一个三唑类抗真菌药物,第一个对曲霉有效地三唑类抗真菌药物,抗菌活性进一步增强,对接合菌,（毛霉）,有效,37,唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）,细胞膜,唑类药物,麦角固醇,麦角固醇合成途径,角鲨烯,毒性固醇,抑制麦角固醇合成,14-,固醇去甲基酶,羊毛固醇,麦角固醇,唑类药物抑制,CYP3A,依赖性酶,14-,固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物,14,-,甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制,唑类药物,药物作用后,药物作用前,38,三唑类药物抗菌活性比较,菌种,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,白色念珠菌,S,S,S,S,热带念珠菌,S,S,S,S,近平滑念珠菌,S,S,S,S,光滑念珠菌,S-DD to R,S-DD to R,S-DD to R,S-DD to R,克柔念珠菌,R,S-DD to R,S,S,葡萄牙念珠菌,S,S,S,S,烟曲霉,R,S,S,S,黄曲霉,R,S,S,S,土曲霉,R,S,S,S,隐球菌,S,S,S,S,毛霉,R,R,R,S,三唑类药物药代动力学比较,药物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,口服生物利用度,90%,胶囊：,20%,左右,口服溶液：,50-60%,96%,蛋白结合率,11-12%,99.8%,58%,血脑屏障,54-85%,不可透过,透过良好,半衰期（,h,）,27-37,20-30,6-9,代谢,少量于肝脏,绝大部分,绝大部分,排泄,肾脏（原型,80%,）,粪便（,54%,）,肾脏（,35%,）,多途径排泄,肾脏（,2%,）,血液透析,可被清除,不可被清除,可被清除,FDA,妊娠分级,C,级,C,级,C,级,40,氟康唑,临床应用,1,全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者：预防作用）,隐球菌病（主要用于巩固治疗）,接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗,相对安全、低价,42,药代动力学特点,口服可吸收给药量,80-90%,，不受胃酸的影响（与伊曲康唑、酮康唑不同）。,氟康唑与血浆蛋白结合率低（,11,12%）。,脑脊液中药物浓度可达到血药浓度的,50-94%,，对正常和炎症脑膜均具强大穿透力。,与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，,80%,以上经肾脏以原形的形式排泄。,Scr,下降时需调整剂量。,可经透析除去,43,氟康唑用法用量,负荷剂量：,800mg/d,（,12mg/Kg/d,）,维持剂量：,400mg/d,（,6mg/Kg/d,）,预防性用药：,200-400mg/d,不良反应,不良反应轻微，主要为轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。,20%AST,升高，,12-20%,毛发脱落（可逆性）。,45,氟康唑注意事项,长期使用注意监测肝功能,警惕罕见肝毒性和剥脱性皮炎的发生,肾功能不全时的剂量调整,肌酐清除率（,mL/min,）,推荐剂量的百分比,50,100%,50,（未透析）,50%,定期透析患者,每次透析后应用,100%,推荐剂量,伊曲康唑,48,口服吸收不完全（,胶囊：,20%,左右，口服溶液：,50-60%,）,抑酸药影响吸收,本药血浆蛋白结合率高达,99,，半衰期为,20,30h,。在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏膜组织中保留,1,4,周。,本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为,CYP3A4,。,不易被透析清除。,药代动力学,49,临床应用,曲霉病,念珠菌病,隐球菌病（非脑膜炎）,组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌,-,一线用药,对发热伴中性粒细胞减少的患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗尚在审批中。,皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病,50,血液,偶见一过性血小板、中性粒细胞减少,精神神经系统,可见头痛、头昏、感觉异常,胃肠道,可见恶心、呕吐、腹痛或腹泻等,肝脏,肝炎、肝衰竭,泌尿体统,部分患者可能出现尿频、尿失禁,过敏反应,皮疹、剥脱性皮炎等,心脏,充血性心力衰竭,内分泌,大剂量（,600mg/d,）可引起可逆性肾上腺功能不全及严重低血钾,伊曲康唑不良反应,2001,年,FDA,报告中指出,A,使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡,B,伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭（,CHF,）,51,51,伊曲康唑-用法用量,IPFI,的确诊、拟诊和经验治疗,:,第,1,2,天,:200mg,Bid;,第,3,14,天,:200mg,Qd;,输注时间不得少于,1h;,序贯使用口服液,:,200mg,Bid,IPFI,的预防治疗,:,每天,5mg/kg,疗程一般为,2,4,周。,52,伊曲康唑给药说明,1,、避免与抑酸药联用,2,、用药后出现有关肝炎的症状和体征（如食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深）、,CHF,的症状和体征，应立即停药,3,、与多种药物存在相互作用,肝肾功能不全患者的用药,肝功能不全,有肝脏基础疾病的患者应当尽量避免使用伊曲康唑。,肾功能不全,肌酐清除率,30mL/min,的患者避免静脉给药。,伏立康唑,药代动力学特点,口服给药后迅速吸收，生物利用度达,96,。,食物可影响药物的吸收（生物利用度约下降,20%,），因此应在进食后,1,2,小时服药。,血浆蛋白结合率约,58%,；,药物在脑脊液中的浓度接近血浆。,药物通过肝脏代谢（,80%,）为无活性代谢产物，由肾脏排出，尿中原形药物不到,5,。轻到中度肝硬化患者需调整剂量。肾功能不全患者,口服,伏立康唑无需调整剂量。,56,临床应用,主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染,1.,侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素,B,）,2.,对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染,3.,由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染,57,伏立康唑不良反应,视觉异常（,15,45,）,转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生率大于,10,。,头痛的发生率大于,10,，偶可发生幻觉。,外周皮疹、水肿发生率大于,10,。,偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。,长期治疗的患者可出现光敏反应,58,58,伏立康唑-用法用量,负荷剂量,:,静脉给予,6mg/kg,Q12h,连用,2,次。,维持剂量,:,静脉给予,4mg/kg,Q12h,。,治疗不耐受者,:,将维持剂量降至,3mg/kg,Q12h,。,59,59,伏立康唑,用药须知,口服药物应至少在餐前,1,小时或餐后,2,小时服用,伏立康唑可引起视觉障碍，用药期间应避免驾驶,与机器操作,用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射,60,肝肾功能不全患者的用药,肝功能不全患者,轻到中度肝硬化（,Child-Pugh A,或,B,）负荷剂量不变，,维持剂量减半。,肾功能不全患者,肌酐清除率,50mL/min,不宜使用静脉制剂。,三唑类药物代谢酶,磺胺异恶唑、,利托那韦、,红霉素、,奥美拉唑等,肝药酶抑制剂,血药浓度上升,三唑类药物相互作用,Page,62,利福平、,利福布丁、,苯妥英、,卡马西平、,苯巴比妥等,肝药酶诱导剂,血药浓度下降,其他需要注意的药物,64,唑类药物水溶性低，赋形剂可提高水溶性，改善药物生物利用,唑类药物：,低水溶性,低生物利用度,对疗效产生负面影响,增加副作用发生,患者个体内与个体间药代动力学参数的变异,唑类药物应用,Charles M.Buchanan,et al Cellulose,2007 14:36,赋形剂提高水溶性,改善药物生物利用,产生负面影响,65,常见唑类药物赋形剂,药物,赋形剂,简写,结构,分子量,备注,伏立康唑,（威凡,）,磺丁基,-,环糊精,SBECD,2163,另有,3,种已批准药物应用，,20,多种新药处于审批中,伏立康唑,（国产）,丙二醇,C,3,H,8,O,2,76,仅中国应用,丙二醇广泛应用于作吸湿剂、抗冻剂、润滑剂、化妆品的溶剂和软化剂、制药行业作为一种廉价的增溶剂,伊曲康唑,（斯皮仁诺,）,羟丙基,-,环糊精,HPCD,1431,目前,FDA,仅批准该药物应用,伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性药物，赋形剂可增加其水溶性和在体内的稳定性,66,环糊精的结构及作用机制,环糊精（,Cyclodextrin,CD,）是环形葡萄糖低聚体，通常包含,6,、,7,或,8,个葡萄糖单元，并通过,-(1,4)-,糖苷键连接；这些低聚体通常分别被称为,-,环糊精、,-,环糊精和,-,环糊精,David R.Luke et al J.Pharm.Science 2010,99(8):3291-3301,Charles M.Buchanan et al Cellulose 2007 14:35-47,Thorsteinn Loftsson&,Dominique Duchene,International J Phama 2007 329:1-11,亲水外缘,疏水内腔,客体（,Guest,）药物置于内腔形成复合体，并通过其亲水外缘与含水溶剂结合,药用磺丁基,-,环糊精钠（,SBECD,）结构,67,SBECD 与HPCD的比较,磺丁基,-,环糊精,(,Sulphobutylether beta cyclodextrin，,SBECD),羟丙基,-,环糊精,(hydroxypropyl,beta,cyclodextrin,，,HPCD),(1),溶血性：,-CDSBE-1-CDHPCDSBE4-CD,SBE7-CD,（未观察到溶血性）,(2),肾毒性：,HPCD,与,SBECD,均很低,(3),刺激性：对鼻粘膜的刺激性,HPCDSBECD,对包含药物的增溶性和稳定性：,SBECDHPCD,SBE7-CD,作为一种新型药用辅料，具有其他,CD,衍生物无可比拟的优点。与,HPCD,相比，它具有,更好的安全性,，更强的,增溶与包合能力,及,更优的稳定性,潘雪梅,.,羟丙基,-,环糊精和磺丁基醚,-,环糊精应用进展,.,天津药学,2005,年第,17,卷第,5,期,68,5-氟胞嘧啶,抗菌谱 对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。,阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。,单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素,B,具有协同作用,FDA,妊娠分级：,C,级,69,作用机制,5-,氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物,氟尿嘧啶,取代,RNA,中的,尿嘧啶,，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。,70,临床应用,5-,氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素,B,同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。,71,药代动力学特点,口服吸收迅速、完全,蛋白结合率为,2.9%-4%,，广泛分布在肝、肾、脾、心和肺组织中，其浓度与血药浓度大致相仿。脑脊液中药物浓度约为血药浓度的,60%-90%,。,T1/2 3-6h,，,90%,以原型经肾排泄,透析可清除,72,5-氟胞嘧啶不良反应,骨髓抑制 可见白细胞或血小板减少,肝损害 可见,AST,、,ALT,升高,肾损害,胃肠道反应 恶心、呕吐等,中枢神经系统 可见一过性神经、精神异常,73,用法用量,常规用量,50-150mg/kg/d,分,3-4,次给药,肾功能不全时的药物调整,肌酐清除率（,mL/min,）,一日剂量,给药间隔,40,150,6,20-40,75,12,10-20,37.5,24,10,参照血药浓度测定结果,24,规律透析患者,透析后一次性补给,37.5mg/kg,真菌细胞壁的主要组分为,-,葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，,这类药物可选择性作用于真菌,。,作用于真菌细胞壁的药物,76,根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：,-(1,3),葡聚糖合成酶抑制剂（,如睫状真菌素,cilofungin,、,卡泊芬净,caspofungin,、,棘球白素,echinocandins,、,penumocandins,等）,几丁质合成酶抑制剂,（尼可霉素,Z,、,X nikkomycin Z,、,X,、,多氧霉素,polyoxiins,等）,作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物,（普那米星,pradimicin,、,benanomicin A,等）的药物。,棘白菌素类,2001,年,FDA,批准,2005,年,FDA,批准,2006,年,FDA,批准,棘白菌素类指南推荐,棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）,甘露聚糖蛋白,-(1,6)-,葡聚糖,-(1,3)-,葡聚糖,几丁质（壳多糖）,细胞膜磷脂双分子层,-(1,3)-,葡聚糖合成酶,棘白菌素类药物,抑制,-(1,3)-,葡聚糖合成酶,细胞壁,-(1,3)-,葡聚糖耗损,药物作用后,药物作用前,80,药动学比较,卡泊芬净,米卡芬净,阿尼芬净,口服吸收,较差,仅有静脉剂型,较差,仅有静脉剂型,较差,仅有静脉剂型,蛋白结合率,97%,99%,以上,99%,以上,半衰期,9-11h,14-15h,24h,代谢,肝中缓慢代谢（水解和,N-,乙酰化）,肝脏代谢（不经,CYP450,酶系）,血浆中进行生物转化,排泄,肾脏：,41%,粪便：,35%,肾脏：,15%,粪便,:71%,肾脏：,1%,粪便：,30%,FDA,妊娠分级,C,级,C,级,C,级,81,棘白菌素类抗菌谱,对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐,球菌无效，对接合菌无效,82,是一种,-(1,3),葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国,FDA,批准上市的作用于真菌细胞壁的药物。,卡泊芬净,药代动力学,口服疗效降低,300,倍，静脉给药，血浆蛋白结合率,97%,。,主要在肝脏中代谢；在,严重肝脏疾病,时推荐调整剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调整剂量。,在用药,24h,内，主要是原形尿，之后主要为无活性代谢产物形式排出。,不通过透析,84,临床应用,发热、中性粒细胞减少患者的经验性治疗,念珠菌病,侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不耐受者,几乎没有不良反应，主要不良反应为组胺介导的输注反应。,可出现暂时性的,ALP,和转氨酶的升高（一般不超过,3,倍），不影响治疗。,不良反应,卡泊芬净用法用量,常规剂量：,首剂：,70mg/d,维持：,50mg/d,肝功能不全时的用药调整：,轻度：无需调整,中度：调整维持剂量为,35mg/d,重度：尚无临床用药经验,肾功能不全时的用药调整：无需调整,米卡芬净用法用量,常规用量,念珠菌感染：,50-100mg/d,曲霉菌感染：,100-150mg/d,肝功能不全时的用药调整,轻,-,中度肝功能不全患者：无需调整,重度肝功能不全患者：缺乏研究资料,肾功能不全时的用药调整：无需调整,阿尼芬净用法用量,常规用量,首剂：,200mg/d,维持：,100mg/d,肝肾功能不全时无需进行药物剂量调整,棘白菌素类药物不良反应,相对安全，不良反应较轻微,1,、静脉炎,最常见不良反应（,10%,）,2,、中枢神经系统,可见头晕、头痛（,10%,）,3,、代谢,/,内分泌,可见低钾、低钙、低镁,4,、呼吸系统,有罕见肺水肿、肺栓塞的报道,5,、胃肠道,6,、肝脏,7,、皮疹等,棘白菌素类用药须知,脑脊液和尿液中没有药物,卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约,35%,卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降,26%,与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至,70mg/d,91,抗生素类,代表药物：,灰黄霉素，,作用机制：渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌有丝分裂与核酸合成，阻止真菌继续侵入,其他：,尼可霉素,Z,，,可抑制真菌细胞壁上的几丁质合成酶,常用抗真菌药物作用位点与安全性总结,抗真菌药物,作用位点,结论,两性霉素,B,细胞膜,：,麦角固醇,人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素,B,对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制,存在一定安全性问题,伏立康唑,氟康唑,伊曲康唑,细胞内,：,细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的,14-,固醇去甲基酶,人体无,14-,固醇去甲基酶，,抗真菌机制本身无安全性问题,卡泊芬净,米卡芬净,细胞膜,：,(1,3),葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分,(1,3),葡聚糖）,人体无,(1,3),葡聚糖合成酶,，抗,真菌机制本身无安全性问题,