胰岛素分类及特点.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,Slide no,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,Slide no,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,Slide no,*,药剂科 肖丽,胰岛素的分类及特点,1,.,中国糖尿病患病率逐年增加,2008;24(2).N Engl J Med 2010;362:1090-101,糖尿病患病率（,%,）,2,.,糖尿病肾病,增殖型糖尿病,视网膜病变,动脉粥样硬化,糖尿病足,动脉横断面,International Diabetes Federation(IDF),Diabetes Atlas,3,rd,edition;,Hurst and Lee.,Ann Intern Med,2003;139:824834;LEA Study Group.,Diabet Med,1995;12,pp.1418;Sheetz and King.JAMA 2002;288:25792588.,2,型糖尿病及其并发症严重影响全球健康,3,.,胰岛素的发现之旅,Edouard Laguesse (,法,),将胰腺细胞团命名为,Langerhans,胰岛,Jean de Meyer(,比利时,),将胰岛分泌的降糖物质,命名为,胰岛素,，以表明,来源于,Langerhans,胰岛,潘长玉主译,.Joslin,糖尿病学,(,第,14,版,).,人民卫生出版社,2007,年,5,月,;2-4.,Paul Langerhans(,德,),发现了,胰腺内具有分泌功能的细胞团,Joseph Von mering,和,Oscar Minkowski,(德),证实胰腺细胞团在,糖尿病发病中的核心作用,Thomas Cawley(,英,),在文献上最早报道,胰腺与糖尿病的关系,1893,年,1889,年,1788,年,1869,年,1910,年,4,.,胰岛素的发现与诺贝尔奖结缘,潘长玉主译,.Joslin,糖尿病学,(,第,14,版,).,人民卫生出版社,2007,年,5,月,;5-6.,1921-1922,年，从狗的胰脏成功提取了符合所有药用条件的活性胰岛素并用于临床,James B Collip,(,化学家,),Frederick Banting,(,外科医生,),获,1923,年,诺贝尔医学奖,Charles Best,(,研究生,),John Macleod,(,生理学家,),获,1923,年,诺贝尔生理学奖,为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献，,将班廷（,Banting,）医生的生日（,11,月,14,日）定为,联合国糖尿病日,5,.,胰岛素初次在临床使用,1922,年,1,月,1,日，,Banting,和,Best,首次,给,14,岁的糖尿病,患儿,注射了胰腺提取物，使,其,血糖下降至正常水平,潘长玉主译,.Joslin,糖尿病学,(,第,14,版,).,人民卫生出版社,2007,年,5,月,;5.,另一,名,糖尿病儿童,Ted Ryder,则因之活至,76,岁,Leonard Thompson,胰岛素治疗后,胰岛素治疗前,6,.,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,1923,动物胰岛素,1973,单组分胰岛素,1987,人胰岛素,1996,胰岛素类似物,1946 NPH,胰岛素,1953,长效胰岛素,7,.,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素,促进：,葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖,氨基酸、脂肪酸、,K,+,、,Mg,+,进入细胞,肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白,质合成,抑制,糖原分解,糖异生,脂肪或蛋白质分解,酮体产生,糖尿病学许曼音,2004；5457,8,.,胰岛与内分泌细胞,胰腺,80克 内分泌 0.8克 100200万个胰岛,内分泌细胞,分类 所占百分比 分泌激素,A（）2030 胰高糖素,B（）4060 胰岛素、C肽、胰岛素原,D（）515 生长抑素、胃泌素,D1 05 胰血管肠肽,F（PP）510 胰多肽,Ec 05 5羟色胺,Joslin 糖尿病学,2007；45,9,.,胰岛素原、胰岛素、,C肽,胰岛素原胰岛素,C肽 86 氨基酸 9000分子量,胰岛素A链B链 3个SS 51氨基酸 5800分子量,唯一降血糖激素,C肽 31氨基酸 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能,21,A链,C 肽,B 链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin 糖尿病学,2007；6970,10,.,1.,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,2011,2.Duckworth WC.Endocrine Rev 1988;9:319-45.,生理性的胰岛素分泌模式,胰岛细胞中储备胰岛素约,200U,，胰岛素呈脉冲分泌,包括基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌：,正常人每天约分泌,25,50U,，基础和餐时胰岛素的分泌量各约占,50%,胰岛素（,mu/L,）,80,25,0,8,16,24,08,8,6,4,时间（小时）,进餐,葡萄糖,(mmol/L),餐时,胰岛素,葡萄糖,基础,胰岛素,11,.,正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式,10,8,6,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素,(mu/L),血糖,(mmol/L),时 间,餐后血糖,餐时胰岛素分泌,12,.,是空腹状态下的胰岛素分泌，不依赖于进食，血浆胰岛素浓度为,5,15,U/ml,主要生理作用：抑制肝糖原和糖异生的产生和释放入血，,使人体在基础非进餐状态的血糖维持在正常水平,分泌量：约,18-32U/24h,（,0.7,1.3mg,）,模拟生理性基础胰岛素分泌，控制空腹血糖,1.,陈家伦主编,.,临床内分泌学,.,上海科学技术出版社,2011,年,8,月,;1062.,2.,潘长玉主译,.,糖尿病学,(,第,14,版,),北京,:,人民卫生出版社,2007.5:117.,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,胰岛素水平,U/ml,8:00,12:00,8:00,时 间,基础胰岛素,生理性的胰岛素分泌,基础胰岛素,基础胰岛素分泌,药用基础胰岛素,什么是基础胰岛素,13,.,什么是餐时胰岛素,进餐刺激后反应性分泌的胰岛素，血浆胰岛素水平可达到空腹时的,3,10,倍,主要生理作用：抑制餐后血糖急剧升高，使人体在进餐后,1h,血糖很少超过,8mmol/L,，并在餐后,2h,回落到接近空腹状态血糖水平,模拟生理性餐时胰岛素分泌，控制餐后血糖,1.,陈家伦主编,.,临床内分泌学,.,上海科学技术出版社,2011,年,8,月,;1062.,2.,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,2011,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平,U/ml,8:00,12:00,8:00,时 间,早餐,餐时,胰岛素,餐时,胰岛素,餐时,胰岛素,餐时胰岛素,生理性的胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌,药用餐时胰岛素,14,.,胰岛素的种类,15,.,胰岛素的分类,按物种分类,动物胰岛素,生物合成的人胰岛素,生物合成的胰岛素类似物,按作用时间分类,速效（诺和锐、赖脯胰岛素）,短效（R）,中效（NPH）,长效（Glargine、诺和平）,预混胰岛素或胰岛素类似物,16,.,每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃,猪,/,牛动物胰岛素,1922,速效胰岛素类似物,-,门冬胰岛素,基础胰岛素类似物,-,地特胰岛素,预混胰岛素类似物,-,双时相门冬胰岛素,30,1990s,2000s,基因合成人胰岛素,1980s,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,第,1,代胰岛素,第,2,代胰岛素,第,3,代胰岛素,时间,更好,地,模拟生理,-,更安全、更方便,改善免疫原性,-,减少过敏反应,补充外源性胰岛素,-,控制血糖,17,.,第,1,代胰岛素的进步与不足,郭晓蕙主编,.,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,.,天津科学技术出版社,2011,年,11,月,:27.,进步：,补充外源性胰岛素，控制血糖；来源广泛，价格便宜,不足：,动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，注射后可出现皮肤过敏，易诱发胰岛素抗体出现,动物胰岛素,18,.,从第,1,代胰岛素到第,2,代胰岛素的飞跃：,显著改善免疫原性,B30,A8,A10,人胰岛素,苏氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,猪胰岛素,丙氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,牛胰岛素,丙氨酸,丙氨酸,缬氨酸,潘长玉,主,译,.Joslin,糖尿病学,(,第,14,版,),.,北京,:,人民卫生出版社,2007:78.,GLy,Phe,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,Ala,Ala,Val,Ser,Thr,Ile,Thr,8,19,.,第,2,代胰岛素的进步与不足,人胰岛素的特点：,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致,以酵母细胞（诺和诺德公司）、大肠杆菌（礼来公司）等为宿主基因合成，,为原研的人胰岛素制剂,相比动物胰岛素的进步：,免疫原性大大降低，局部及全身过敏反应及其他副作用少,作用效价强：由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量,皮下注射吸收速度快，作用时间短,不足：,不能更好地模拟生理性胰岛素分泌,短效及预混人胰岛素需餐前,30,分钟注射，进餐时间的改变影响血糖控制,皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖,NPH,作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不能覆盖全天,郭晓蕙主编,.,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,.,天津科学技术出版社,2011,年,11,月,:27.,20,.,从第,2,代胰岛素到第,3,代胰岛素的飞跃：,更好模拟生理性胰岛素分泌,诺和灵,R,、诺和锐,、,诺和灵,30R,、诺和锐,30,、诺和灵,N,、诺和平,产品说明书,GLy,Phe,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,Thy,Thy,Ile,Ser,Asp,门冬胰岛素,人胰岛素,29,地特胰岛素,28,14,碳脂肪酸侧链,(,肉豆蔻酸,),21,.,第,3,代胰岛素的特点,更好模拟生理性胰岛素分泌,整体血糖控制更好,低血糖风险更低,注射时间更灵活、方便,胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和,减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素,郭晓蕙主编,.,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,.,天津科学技术出版社,2011,年,11,月,:27.,22,.,作用类型,分代,作用时间,产品举例,基础胰岛素,（模拟生理性基础,胰岛素分泌）,1,代,长效胰岛素,PZI,2,代,中效人胰岛素,诺和灵,N,3,代,长效胰岛素类似物,诺和平,餐时胰岛,素,（模拟生理性餐时,胰岛素分泌）,2,代,短效人胰岛素,诺和灵,R,3,代,速效胰岛素类似物,诺和锐,预混胰岛素,（兼顾空腹和餐后,血糖控制）,2,代,预混人胰岛素,诺和灵,30R,、诺和灵,50R,3,代,预混胰岛素类似物,诺和锐,30,、诺和锐,50,胰岛素按作用类型的分类,23,.,中国,2,型糖尿病防治指南,2010,年版,产品说明书,胰岛素制剂,起效时间,峰值时间,作用持续时间,注射时间,短效胰岛素（,RI,）,15-60 min,2-4 h,5-8 h,餐前,30min,速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）,10-20 min,1-3 h,3-5 h,紧邻餐前,中效胰岛素（,NPH,）,2.5-3 h,5-7 h,13-16 h,早晨、晚间或睡前,长效胰岛素（,PZI,）,3-4 h,8-10 h,长达,20 h,早餐前,1h,或晚餐前,1h,长效胰岛素类似物（地特胰岛素）,3-14h,24 h,早晨、晚间或睡前,预混胰岛素,（,HI 30R,，,HI 70/30,）,0.5 h,2-12 h,14-24 h,餐前,30min,预混胰岛素（,50R,）,0.5 h,2-3 h,10-24 h,餐前,30min,预混胰岛素类似物,（预混门冬胰岛素,30,）,10-20 min,1-4 h,24 h,紧邻餐前,常用胰岛素制剂的作用特点和注射时间,24,.,小结,每,一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃,第,1,代动物胰岛素补充外源性胰岛素，控制血糖,第,2,代人胰岛素控制血糖更稳定，改善免疫原性，减少过敏反应,第,3,代胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险减少,胰岛素可以分为餐时胰岛素、基础胰岛素和预混胰岛素,餐时胰岛素补充生理性餐时胰岛素分泌，降低餐后血糖,基础胰岛素补充生理性基础胰岛素分泌，降低空腹血糖,预混胰岛素可补充生理性餐时和基础胰岛素分泌，兼顾餐后和空腹血糖控制,25,.,起始剂量,未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量,0.5,单位,/kg,正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变,剂量调整,早、午、晚餐前：均为全天总量的,20%,基础胰岛素：全天总量的,40%,3,餐前,30,分钟注射，,3-5,天调整一次，根据血糖水平每次调整,1-4,单位,生物合成人胰岛素注射液,R,补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖,潘长玉主译：,Joslin,糖尿病学 北京：人民卫生处版社，,2005.5.P684,2010,中国,2,型糖尿病防治指南,26,.,短效人胰岛素,作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆,胰岛素浓度（,pmol/L,),1,0,2,3,4,时间（小时）,常规短效人胰岛素制剂的不足,生理性餐时胰岛素分泌,皮下注射人胰岛素曲线,吸收缓慢不能模拟餐后高峰,回落慢增加低血糖风险,27,.,起始剂量,睡前,0.2,单位,/,公斤体重,/,天开始,剂量调整,根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量,每,3,5,天调整一次，根据血糖的水平每次调整,1,4,个单位，直至空腹血糖达标,3,个月后空腹血糖理想,但,HbA1c,不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,精蛋白生物合成人胰岛素注射液,N,补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖,2010,中国,2,型糖尿病防治指南,28,.,目前中效人胰岛素制剂的不足,作用时间短,以结晶态存在，注射前需要混匀,皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定，变异性大,有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖,理想的基础胰岛素补充,应该是可溶性制剂，吸收稳定，,药代动力学曲线平缓无峰,长效胰岛素类似物,29,.,起始剂量：,每日一次：,0.2,单位,/,公斤体重,/,天，晚餐前注射。,每日二次：,0.4-0.6,单位,/,公斤体重,/,天，按,1,：,1,比例分配到早餐前和晚餐前,剂量调整,每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标,每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量,调整频率,：,根据血糖水平，每,3,到,5,天调整一次，每次调整,1,到,4,个单位,精蛋白生物合成人胰岛素注射液,30R,补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖,2010,中国,2,型糖尿病防治指南,*诺和灵,30R,（含,30,短效中性可溶性人胰岛素及,70,中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）,30,.,起始剂量：,每日一次：,0.2,单位,/,公斤体重,/,天，晚餐前注射。,每日二次：,0.4-0.6,单位,/,公斤体重,/,天，按,1,：,1,比例分配到早餐前和晚餐前,剂量调整,每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标,每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量,调整频率,：,根据血糖水平，每,3,到,5,天调整一次，每次调整,1,到,4,个单位,精蛋白生物合成人胰岛素注射液,50R,补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖,2010,中国,2,型糖尿病防治指南,*诺和灵,50R,（含,50,短效中性可溶性人胰岛素及,50,中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）,31,.,速效,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌,长时间起效，模拟基础胰岛素分泌,预混,双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,长效,理想的胰岛素制剂,-,胰岛素类似物,32,.,速效胰岛素类似物,门冬胰岛素,门冬胰岛素,人胰岛素,起效时间,10-20分钟,30分钟,达峰时间,40-60分钟,1.5-2.5小时,作用持续时间,3-5小时,7-8小时,33,.,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,-Asp,门冬胰岛素分子结构模式图,34,.,门冬胰岛素：被批准应用于妊娠合并糖尿病,35,.,长效胰岛素,地特胰岛素,起效时间：,1.52小时,作用持续时间：24小时,36,.,地特胰岛素的化学结构,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,B30,Thr,十四烷酸,de,s-,t,hreonine B30,myr,istilated=detemir,Karsholm 5:1-8.,37,.,糖尿病类型,1,型糖尿病患者,2,型糖尿病患者,特殊人群,6,岁及以上儿童和青少年患者,65,岁以上老年患者,妊娠患者,诺和平,说明书,地特胰岛素适用人群广泛,38,.,预混人胰岛素类似物,门冬胰岛素,30,门冬胰岛素,30,起效时间,10-20分钟,最大作用时间,1-4小时,作用持续时间,24小时,39,.,门冬胰岛素,30,的组成,预混,胰岛素,类似物,提供,基础,胰岛素，控制空腹血糖,提供,餐时,胰岛素，控制餐后血糖,40,.,诺和灵,50R,和诺和锐,50,产品说明书,.,Yang WY.China Medical Tribune.2012 Apr 19,：,C14.,胰岛素,人胰岛素,50R,门冬胰岛,50,起效时间,30min,10-20min,最大浓度时间,2-8h,1-4h,持续时间,可达,24h,可达,24h,人胰岛素,50R,相比人胰岛素,50R,，,门冬胰岛素,50,起效更快、峰浓度回落更迅速,41,.,42,不同比例的可溶性门冬胰岛素,以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求,50%,50%,70%,30%,速效胰岛素,门冬胰岛素,中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰岛素,预混混悬物,门冬胰岛素,30,、,门冬胰岛素,50,的产生,门冬胰岛素,30,门冬胰岛素,50,42,.,胰岛素的正确储存方法,正在使用的胰岛素可在室温下（,20,左右，不超过,25,30,）保存,尚未启封的胰岛素可置于,28,冰箱中冷藏保存,不同胰岛素产品保存方法请参考产品说明书,中华医学会糖尿病学分会,.,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,避免日晒,28,冷藏,不要冷冻,43,.,外出旅行时的注意事项,若乘飞机旅行，可让医生开具携带胰岛素的证明,胰岛素放在隔热包内，随身携带,不要将药物和胰岛素放在行李箱内，更不能托运,避免过冷、过热及反复震荡,旅行期间药物用完，携带之前的胰岛素包装盒，到医院或正规药店购买,提示：乘飞机时，胰岛素禁止托运,44,.,在某些特殊情况下：,胰岛素的储存温度如果在+1C，在完全确保不结冰的情况下，是可以接受的。,有时,：,-10.0C 到-5.1C 之间,最多可存,30分钟,-,5.0C 到-0.1C 之间,最多可存,2小时,胰岛素产品应避开强烈的人造光源。,避开非常潮湿的雨、雪环境。,避免阳光下放置在密不透风的包装内。,45,.,谢谢！,46,.,