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质子泵抑制剂临床应用分析2021/3/29 星期一1主要内容质子泵抑制剂概述质子泵抑制剂概述1注射用质子泵抑制剂应用分析注射用质子泵抑制剂应用分析2 质子泵抑制剂安全性评价质子泵抑制剂安全性评价32021/3/29 星期一2概 念m质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低细胞中H+/K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸分泌的一类药物。是一类苯并咪唑类弱碱性药物，临床上主要用于胃酸相关性疾病的治疗。2021/3/29 星期一3作用机理m胃壁细胞泌酸有3 3 个环节:组胺、乙酰胆碱和胃泌素与各自位于胃壁细胞膜上的受体结合，引起壁细胞内ATPATP转化为 cAMPcAMP和使细胞内的游离CaCa2+2+增高；胃壁细胞内在cAMPcAMP或CaCa2+2+的介导下生成H H+；存在于壁细胞分泌小管和囊泡内的H H+-K-K+-ATP-ATP酶(质子泵或酸泵)将H H+从壁细胞转移到胃腔，与从胃腔进入壁细胞内的K K+离子交换。mPPIPPI作用于泌酸过程的最后环节。其吸收入血达到胃壁细胞的分泌小管后，在酸性环境下转变为活体，作用于质子泵，使其失去活性，导致壁细胞内的H H+不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少。2021/3/29 星期一4上市时间上市时间开发公司开发公司首次上市国家首次上市国家通用名称通用名称商品名商品名1988瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康瑞士瑞士奥美拉唑奥美拉唑洛赛克洛赛克1991日本武田日本武田法国法国兰索拉唑兰索拉唑达克普隆达克普隆1994德国德国BYK德国德国泮托拉唑泮托拉唑泰美尼克泰美尼克1999日本卫材日本卫材日本日本雷贝拉唑雷贝拉唑波利特波利特2000瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康英国英国埃索美拉唑埃索美拉唑耐信耐信2007韩国韩国Yuhan韩国韩国Revaprazan（酸泵抑制剂）（酸泵抑制剂）Rebanex2008韩国韩国Il-Yong中国中国艾普拉唑艾普拉唑壹丽安壹丽安2009日本日本Takeda美国美国右兰索拉唑右兰索拉唑Kapidex2010日本化学制药公司日本化学制药公司和和Kyorin Pharm公司公司日本日本莱米诺拉唑莱米诺拉唑Leminon全球已上市产品全球已上市产品2021/3/29 星期一5作用特点m与H2受体拮抗剂相比要素要素PPIH2RA作用方式作用方式非非竞竞争争性性的的不不可可逆逆抑抑制制质质子泵（子泵（PP）竞争性拮抗竞争性拮抗H2受体受体抑酸强度抑酸强度与活性与活性PP接触的机会接触的机会受受体体处处浓浓度度及及His的的浓度浓度抑酸效应抑酸效应一定有效浓度的持续时间一定有效浓度的持续时间一定有效浓度一定有效浓度2021/3/29 星期一6作用特点mPPI分类及不同PPI之间的对比分类分类第一代第一代第二代第二代代表药物代表药物奥美拉唑奥美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑兰索拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑泮托拉唑泮托拉唑艾普拉唑。艾普拉唑。2021/3/29 星期一7作用特点mPPI分类及不同PPI之间的对比要素要素第一代第一代第二代第二代起效时间起效时间慢慢快快抑酸效应抑酸效应药效不够强药效不够强药效优于第一代，源于药效优于第一代，源于作用时间有差异作用时间有差异抑酸特点抑酸特点具有明显的夜间酸突破现象具有明显的夜间酸突破现象（NAB），个体差异大，相互作），个体差异大，相互作用多用多NAB不明显，个体差异不明显，个体差异小，相互作用少小，相互作用少2021/3/29 星期一8作用特点m各种PPI，服用标准剂量的第5天，维持胃内pH4.0的时间药物药物维持时间（维持时间（pH4）奥美拉唑奥美拉唑11.8兰索拉唑兰索拉唑11.3泮托拉唑泮托拉唑10.1雷贝拉唑雷贝拉唑12.1埃索美拉唑埃索美拉唑14.02021/3/29 星期一9作用特点m不同PPI药动学参数的对比2021/3/29 星期一10临床适应症m酸相关性消化不良m消化性溃疡m胃食管反流病m卓艾氏综合征m上消化道出血m预防应激性溃疡出血疾病疾病胃内最适胃内最适pH维持时间（维持时间（pH4）酸相关性消化酸相关性消化不良不良 pH 312h以上以上/天天 十二指肠溃疡十二指肠溃疡pH 318h以上以上/天天 反流性食管炎反流性食管炎pH 418h以上以上/天天根除根除HppH518h以上以上/天天 上消化道出血上消化道出血pH620h以上以上/天天不同疾病需求的最适不同疾病需求的最适pH和维持时间和维持时间2021/3/29 星期一112021/3/29 星期一12病历抽样1.病历抽样：2013年本院使用注射用PPI的出院患者共计9865例，按照出院日期的先后顺序依次编号，采用等距随机抽样的方法，随机抽取2013年度使用注射用PPI的住院患者病历200份。2.统计信息：患者性别、年龄、住院科室、适应症、用药品种、疗程，PPI的名称、规格、单价、用药金额等信息。3.评价依据：“药品说明书”，“溃疡出血患者处理指南”、“反流性食管炎和消化性溃疡应用注射用质子泵抑制剂治疗指南”等相关指南、文献。2021/3/29 星期一13PPI使用数据药品名称药品名称规格规格单价单价DDDDDD值值用药金额用药金额（元）（元）金金额额排排序序DDDsDDDsDDDDDDs s排排序序DDDcDDDc序号序号比值比值奥美拉唑奥美拉唑40mg40mg70.5070.5060mg60mg2978484.002978484.00 1 128165281651 1105.75105.75 1.01.0兰索拉唑兰索拉唑 30mg30mg107.00107.00 60mg60mg2756855.002756855.002 21288312883 3 3214.00214.00 0.670.67泮托拉唑泮托拉唑40mg40mg32.2032.2080mg80mg1795633.001795633.003 32788327883 2 264.4064.401.51.5埃索美埃索美拉唑拉唑40mg40mg139.00139.00 40mg40mg1254336.001254336.004 4902490244 4139.00139.00 1.0 1.0 泮托拉唑泮托拉唑80mg80mg65.3065.3080mg80mg455075.70455075.705 5696969695 565.3065.301.01.02021/3/29 星期一14PPI使用数据结论1.泮托拉唑（40mg）序号比值为1.5，日治疗费用相对较低，患者经济上易于接受，泮托拉唑与其他药物伍用时，具有药物相互作用少的优点，其DDDs排序第2位，说明其合理用药的经济性未在本院得以充分体现。2.奥美拉唑序号比值为1.0，DDDs排序第1位，临床选用该药较为普遍，与泮托拉唑相比，其经济性稍差。2021/3/29 星期一15PPI使用数据结论3.兰索拉唑日均费用最高，DDDs排序第3位，临床应关注其用药的合理性。4.埃索美拉唑钠是奥美拉唑的异构体，抑酸活性强，而日均费用相对较高。2021/3/29 星期一16科室使用PPI分布数据科室科室病例数病例数构成比（构成比（%）消化内科消化内科5326.50普外科普外科4522.50肿瘤科肿瘤科2713.50神经外科神经外科157.50胸心外科胸心外科136.50神经内科神经内科115.50急诊科急诊科105.00骨科骨科73.50重症医学科重症医学科52.50其他科室其他科室147.002021/3/29 星期一17PPI用药指征病种病种例数例数构成比（构成比（%）预防手术应激性溃疡预防手术应激性溃疡7135.50消化性溃疡消化性溃疡4522.50上消化道出血上消化道出血3216.00预防非甾体抗炎药相关性预防非甾体抗炎药相关性胃炎胃炎168.00预防激素相关性胃炎预防激素相关性胃炎136.50高危重症高危重症105.00严重创伤严重创伤42.00其他其他94.502021/3/29 星期一18PPI用药病例数药品名称药品名称病例数病例数构成比（构成比（%）奥美拉唑奥美拉唑7437.00泮托拉唑（泮托拉唑（40mg）6130.50兰索拉唑兰索拉唑3819.00埃索美拉唑埃索美拉唑168.00泮托拉唑（泮托拉唑（80mg）115.502021/3/29 星期一19手术预防应激溃疡使用PPI原则 1.一般手术术后（无术后禁食），不是预防应激性溃疡（stress ulcer,SU）的高危因素，不建议术后预防性使用注射用PPI。2.重大手术（如胸腹部复杂、困难大手术，脏器移植术，颅脑手术等各种严重创伤手术）估计术后有并发SU可能者，可在术前一周内应用PPI口服制剂，以提高胃pH值，术前不建议使用注射用PPI。2021/3/29 星期一20手术预防应激溃疡使用PPI原则 3.重大手术术后禁食期间可使用注射用PPI预防SU的发生，患者可以耐受肠道营养时即应停用注射用PPI，继续使用不合理。SU的发生大多数集中在原发病产生的35d内，少数可延至2周。预防SU，鼓励早期进食，以中和胃酸，增强胃粘膜屏障功能。2021/3/29 星期一21实例分析m 本院普外科病区1例胃癌择期手术患者，术前使用注射用奥美拉唑40mg,qd,连用5天，术后继续使用14天，用量为40mg，bid，共应用19天至出院才停药（患者术后第6天流质饮食，临床症状好转）。该患者术前使用注射用PPI，用药选择不合理，且用药时间过长。2021/3/29 星期一22实例分析m 骨科1例患者行胫腓骨骨折切开复位内固定术；另1例患者行左锁骨骨折切开复位内固定术，2患者均分别于术后使用奥美拉唑注射剂，40mg，bid，前者使用5天，后者使用6天。两患者均无使用注射用PPI指征。2021/3/29 星期一23肿瘤患者预防化疗呕吐使用PPI原则 根据美国国立综合癌症网络（NCCN）止吐临床实践指南(2011年第2版)，在作高致吐风险静脉化疗前，如使用顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，推荐5-HT3（5-羟色胺3）受体拮抗剂、地塞米松、神经激肽（NK-1）受体拮抗剂联合止吐治疗。在三药联合基础上，可根据患者实际情况于化疗第14天，合用镇静剂劳拉西泮(氯羟安定)、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。2021/3/29 星期一24实例分析m 肿瘤科1例胃癌术后患者，行FOLFOX6(5-FU+奥沙利铂1日方案)化疗，患者化疗反应轻微，化疗之日起给予注射用泮托拉唑40mg,bid,连用6天，用药时间过长。2021/3/29 星期一25高危重症患者预防使用PPI原则 高危重症患者（如颅脑损伤、脑出血、大面积脑梗、严重感染、大面积烧伤、重度黄疸、严重创伤等）应在疾病发生后即应用注射用PPI，使胃内pH值迅速上升至4以上。2021/3/29 星期一26高危重症患者预防使用PPI原则m高危重症患者可出现神经内分泌和消化系统功能的紊乱，使维持胃、十二指肠黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间平衡破坏，导致广泛性黏膜病变，形成溃疡，此是引起SU的高危因素，需及时使用注射用PPI。有报道重症颅脑损伤并发SU的发生率高达16%47%，应激性溃疡出血对患者危害大，病死率高，应及早静脉给予质子泵抑制剂。2021/3/29 星期一27高危重症患者预防使用PPI原则m高危重症患者解除高危因素或可以耐受肠道营养即应停用注射用PPI，继续长时间使用不合理。非大面积脑梗塞患者，未禁食情况下，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂。所抽查的重症医学科、神经内科和急诊科病历，部分使用注射用PPI的患者在疾病转归时未及时停药，用药时间过长。2021/3/29 星期一28预防非甾体抗炎药或激素相关性胃炎 对于非甾体抗炎药或激素引起的胃炎和胃部不适症状，可口服PPI制剂，一般无使用注射用PPI指征，只有在应用大剂量皮质醇（剂量相当于250mg/d以上的氢化可的松）时才考虑使用注射用PPI。2021/3/29 星期一29预防非甾体抗炎药或激素相关性胃炎 神经内科1例脑梗塞患者，神智清，精神可，未禁食，口服拜阿司匹林100mg，qd，抗血小板聚集，因感胃部不适，预防性应用注射用奥美拉唑12天，不合理，可应用PPI口服制剂。风湿科1例类风湿性关节炎患者，口服泼尼松20mg，qd，即使用注射用PPI，不合理。2021/3/29 星期一30无用药指征 注射用PPI预防用药无指征，病程记录中没有记录用药原因，且用药时间偏长。个别病例诊断与适应症完全不符。比如：1病例诊断脂肪肝，1病例诊断甲状腺功能亢进，病程记录中均未有患者胃部不适的记录，使用注射用PPI，疗程均达7天以上。2021/3/29 星期一31溶媒选择不合理 处方1：泮托拉唑40mg+5%葡萄糖注射液100ml 处方2：兰索拉唑30mg+0.9%氯化钠注射液250ml 分析：前者溶媒选择不合适，泮托拉唑在pH 值较高的0.9%氯化钠注射液比在5%葡萄糖输液中更为稳定；后者溶媒量过大，稀释浓度低，滴注时间长，疗效下降。泮托拉唑说明书规定：30mg加入0.9%氯化钠注射液100ml中稀释后供静脉滴注。奥美拉唑80mg+0.9%氯化钠注射液20ml，持续泵入4h，用于消化道出血?药物的稳定性？2021/3/29 星期一32分 析m 1.本院使用注射用PPI存在的不合理用药现象较为普遍，比较突出的是手术患者用药预防SU，所分析的71例手术预防用药的患者，48例患者存在无预防用药指征或用药疗程偏长的问题（大多在2周左右，有的甚至大于3周），不合理用药占比67.60%。2021/3/29 星期一33分 析m2.另一比较突出的不合理用药是对于预防非甾体抗炎药和激素类药物引起的胃炎和胃部不适，选择注射用PPI，而不选择PPI口服制剂。还有部分内科病例无明确的注射用PPI用药指征。m3.抽查的200份使用注射用PPI病历，不合理使用注射用PPI的病历达到92份，占46%。2021/3/29 星期一34安全性评价长期大剂量使用PPI可能导致多种风险m长期应用PPI（2个月以上），特别是大剂量（标准剂量加倍），使得胃内长期处于少酸或无酸状态，可能带来诸多风险。如自发性腹膜炎，骨质疏松，骨折，肺炎，艰难梭菌及其他肠道感染，维生素B12缺失，低镁血症，抑制铁吸收，肿瘤形成，骨骼肌和心肌的不良反应等。2021/3/29 星期一35FDA对PPI风险预警m2010月5月，FDA发布信息称，PPI可能增加髋骨、腕骨、脊骨骨折风险，主要出现在使用PPI至少一年或使用高剂量PPI的50岁以上的患者中。m2011年5月，FDA向公众发布信息，长期使用PPI可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症。2021/3/29 星期一36FDA对PPIs风险预警m2011月12月，FDA发布称在使用PPI期间静脉注射甲氨喋呤可能导致血清甲氨喋呤水平升高而增加毒性。m2012年2月，FDA对PPI发出警示，PPI可能增加艰难梭菌相关性腹泻的风险。2021/3/29 星期一37药物相互作用1.氯吡格雷，PPI可降低氯吡格雷的药效，进而引发心血管不良事件的发生。2.他汀类药物，PPI可增加他汀类药物的血药浓度，继而可能导致严重不良反应。3.胃酸促进吸收的药物，如铁剂、地高辛，PPI可能会降低其疗效。4.经肝药酶代谢的药物，如华法林、地西泮等，PPI会延长这些药物的半衰期，导致药效增强。2021/3/29 星期一38PPI口服制剂的用法mPPI空腹服用，吸收快，生物利用度高，餐后服用吸收减慢，生物利用度会受到影响。m晨起服用1次或早晚各1次。mPPI一般为肠溶制剂，包衣片剂不可掰开服用，肠溶胶囊也不可将药物倒出来服用，否则影响药效。2021/3/29 星期一39小 结mPPI的使用带来的临床风险仍需大量前瞻性研究来证实，研究其发生机制和规避措施。m临床上应提倡严格掌握好PPI的适应症、用药方法和疗程，避免不必要的长期大剂量应用。2021/3/29 星期一402021/3/29 星期一41