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《工业药剂学》
课程设计

课程名称：维生素C片剂生产工艺设计
所在学院：生命科学与技术学院
专业班级：制药工程121班
指导老师：蒋革 唐川
组 长：何叶
组 员：张明星 周兴智
完成日期：2015年12月26日

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目录
绪论 - 1 -
第一章 概述 - 4 -
1.1片剂介绍 - 4 -
1.2片剂的特点 - 4 -
1.3片剂的分类 - 4 -
1.4片剂的规格和质量 - 5 -
1.5片剂的质量检查 - 5 -
第二章 处方设计及工艺 - 7 -
2.1维生素C片处方设计 - 7 -
2.2处方分析 - 7 -
2.3辅料的选择原则 - 8 -
第三章 工艺流程 - 9 -
3.1工艺流程概述 - 9 -
3.2称量、粉碎 - 9 -
3.3筛分 - 9 -
3.4混合、制粒 - 9 -
3.5干燥，整粒 - 10 -
3.6总混 - 10 -
3.7压片 - 10 -
3.8包装 - 11 -
3.9储存 - 11 -
第四章 质量控制 - 11 -
4.1片剂的质量检查项目 - 11 -
4.2片剂制备过程中的问题分析 - 12 -
第五章 设计优化方法 - 14 -
5.1剂对维生素C稳定性影响 - 14 -
5.2润滑剂的选用 - 14 -
5.3稳定剂的使用 - 15 -
参考文献 - 16 -

绪论
维生素C片简介
英文名：Vitamin C Tablets
汉语拼音：Weishengsu C Pian
药品类别： 维生素类及矿物质缺乏症用药
分子式：C6H3O6
分子量：176.13
【性状】该品为白色或略带淡黄色片。
【用途】：
1.促进骨胶原的生物合成。利于组织创伤口的更快愈合。
2.改善脂肪和类脂特别是胆固醇的代谢，预防心血管病。
3.促进牙齿和骨骼的生长，防止牙床出血，防止关节痛、腰腿痛。
4.增强肌体对外界环境的抗应激能力和免疫力。
5.充分吸收可以抑制血压上升。
【药理毒理】
维生素C为抗体及胶原形成，组织修补（包括某些氧化还原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化与羟色胺，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等所必需。
【药代动力学】
胃肠道吸收，主要在空肠。蛋白结合率低。以腺体组织、白细胞、肝、眼球晶体中含量较高。人体摄入维生素C每日推荐需要量时，体内约贮存1500mg，如每日摄入200mg维生素C时，体内贮量约2500mg。肝内代谢，极少量以原形或代谢产物经肾排泄。当血浆浓度大于14μg/ml时，尿内排出量增多。可经血液透析清除。
【适应人群】
1.过食、偏食、节食者，尤其是果蔬摄入不足者。
2.免疫力低下，易感冒者。
3.牙龈经常发炎出血者。
4.精神压力过大者；经常吸烟饮酒者。
【用法/用量】：每天1次，每次1片，嚼食、口服。
用于成人：
1.饮食补充：一日50～100mg。
2.慢性透析病人：一日100～200mg。
3.维生素C缺乏：一次100～200mg，一日3次。至少服2周。小儿每日100～ 300mg，至少服2周。
4.酸化尿：一日口服4～12g，分次服用，每4小时1次。
5.特发性高铁血红蛋白血症：每日300～600mg，分次服用。
【不良反应】
1.长期服用每日2～3g可引起停药后坏血病。
2.长期应用大量维生素C偶可引起尿酸盐、半胱氨酸盐或草酸盐结石。
3.大量应用（每日用量1g以上）可引起腹泻、皮肤红而亮、头疼、尿频（每日用量600mg以上时）、恶心呕吐、胃痉挛。
【禁忌】
1.半胱氨酸尿症
2.痛风
3.高草酸盐尿症
4.草酸盐沉积症
5.尿酸盐性肾结石
6.糖尿病（因维生素C可能干扰血糖定量）
7.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（可引起溶血性贫血）
8.铁粒幼细胞性贫血或地中海贫血（可致铁吸收增加）
【注意事项】
1.孕妇大剂量使用时可能对胎儿有损害，哺乳期妇女大剂量使用时可能导致婴儿坏血病。
2.维生素C对下列情况的作用未被证实：预防或治疗癌症、牙龈炎、化脓、出血、血尿、视网膜出血、抑郁症、龋齿、贫血、痤疮、不育症、衰老、动脉硬化、溃疡病、结核、痢疾、胶原性疾病、骨折、皮肤溃疡、枯草热、药物中毒、血管栓塞、感冒等。
3.对诊断的干扰。大量服用将影响以下诊断性试验的结果：
大便隐血可致假阳性；干扰血清乳酸脱氢酶和血清转氨酶浓度的自动分析结果；尿糖（硫酸铜法）、葡萄糖（氧化酶法）均可致假阳性；尿中草酸盐、尿酸盐和半胱氨酸等浓度增高；血清胆红素浓度下降；尿pH下降。
4.下列情况应慎用：
半胱氨酸尿症；痛风；高草酸盐尿症；草酸盐沉积症；尿酸盐性肾结石；糖尿病（因维生素C可能干扰血糖定量）；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（可引起溶血性贫血）。
5.如服用过量或发生严重不良反应时应立即就医。
6.长期大量服用突然停药，有可能出现坏血病症状，故宜逐渐减量停药。
7.当本品性状发生改变时禁用。
8.儿童必须在成人监护下使用。
9.请将此药品放在儿童不能接触的地方。
10.对维生素C片过敏者禁用，过敏体质者慎用
11.如正在使用其他药品，使用维生素C片前请咨询医师或药师
【孕妇及哺乳期妇女用药】
该品可通过胎盘，可分泌入乳汁。
妊娠妇女每日大量摄入该品可能对胎儿有害，但未经动物实验证实。
【药物相互作用】
1、口服大剂量（一日量大于10g）维生素C可干扰抗凝药的抗凝效果。
2．与巴比妥或扑米酮等合用，可促使维生素C的排泄增加。
3．纤维素磷酸钠可促使维生素C代谢为草酸盐。
4．长期或大量应用维生素C时，能干扰双硫仑对乙醇的作用。
5．水杨酸类能增加维生素C的排泄。
6．与左旋多巴合用，可降低左旋多巴的药效。
7．与肝素或华法林并用，可引起凝血酶原时间缩短。
【药物过量】
过量服用可引起不良反应：每日服1～4g，可引起腹泻、皮疹、胃酸增多、胃液反流，有时尚可见泌尿系结石、尿内草酸盐与尿酸盐排出增多、深静脉血栓病、血管内溶血或凝血等，有时可导致白细胞吞噬能力降低。每日用量超过 5g时，可导致溶血，重者可致命。孕妇服用大剂量时，可能产生婴儿坏血病。

设计的目的：

u 知识目标：工艺流程设计；了解片剂了解食物中维生素Ｃ的含量测定方法；质量控制流程。
u 能力目标：使学生体验科学问题探究的一般过程：发现问题、提出推测、实验观察、分析推理、完成实验验证、得出结论、提出新课题，培养学生分析问题的思维能力。
u 设计目标：优化药物制备过程及原辅料的最佳适用搭配及配比，提高药物稳定能力。

第一章 概述

1.1片剂介绍
片剂：系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。
特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。
制备方法：①湿法制粒压片，②干法制粒压片，③直接压片，工艺流程如图1。
本次设计选择湿法制粒。
1.2片剂的特点
1]
片剂有许多优点：
（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性。

压片
原辅料粉碎过筛
制软材
制湿粒
干燥
整粒
压片
制干粒
混合
整粒
压片

图1 片剂制备工艺流程
（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小。
（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖。
（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别。
（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。
1.3片剂的分类
（1）压制片----通过压制而成且无特殊包衣。
（2）糖衣片----该片外包糖衣。
（3）薄膜衣片----该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。
（4）肠溶衣----该片包肠衣。
（5）压制包衣片----通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。
（6）缓释片----指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。
（7）溶液片----用于制备特殊溶液的片剂。
（8）泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。
（9）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。
（10）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。
（11）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。
1.4片剂的规格和质量
2]
片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：
原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。
凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。
凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。除另有规定外，片剂应密封贮存。
1.5片剂的质量检查
（a）外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。
（b）片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-1。
（c）硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。
（d）崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方法见《中国药典》2010版。
（e）溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。
（f）含量均匀度。

表1-1《中国药典》2010版规定的片重差异限度
片剂的平均片重（g）
片重的差异限度（%）
<0.30
≥0.30
±7.5
±5.0

表1-2 《中国药典》2010版规定的片剂的崩解时限
片剂
普通片
浸膏片
糖衣片
薄膜包衣片
肠溶包衣片

崩解时限（min）

15

60

60

60
人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网。

第二章 处方设计及工艺

2.1维生素C片处方设计
处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据，根据有关参考文献进行处方设计如下：
【处方】
原料
含量（mg/片）
每10万片片重（kg）
维生素C
100.0
10.0
糊精
10.0
1.00
淀粉
20.0
2.00
乙醇（50%）
25.0
2.5~3.0
酒石酸
1.0
0.1
硬脂酸镁
1.5
0.15
【规格】：0.1575g/片，12片/板，2板/小盒， 1000盒/箱。
2.2处方分析
见表1-2
序号
名称
用途
备注
1
维生素C
维生素C主药
Vitamin C 又叫L-抗坏血酸(Ascorbic Acid)，是一种水溶性维生素。
2
硬脂酸镁
润滑剂
硬脂酸镁为白色轻松无砂性的细粉，微有特臭，与皮肤接触有滑腻感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶。主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。在直接压片中用作助流剂。还可作为助滤剂、澄清剂和滴泡剂，以及液体制剂的助悬剂、增稠剂。
3
淀粉
稀释剂、崩解剂
有玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉，其中常用玉米淀粉。淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小、外观色泽好、价格便宜，但可压性较差，因此常与可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合用。
4
乙醇
50%润湿剂
乙醇是一种很好的溶剂，既能溶解许多无机物，又能溶解许多有机物，所以常用乙醇来溶解植物色素或其中的药用成分，也常用乙醇作为反应的溶剂，使参加反应的有机物和无机物均能溶解，增大高反应速率。
5
酒石酸
抗氧剂
酒石酸又称2,3-二羟基丁二酸。结构简式HOOCCH(OH)CH(OH)COOH。酒石酸氢钾存在于葡萄汁内，此盐难溶于水和乙醇。在葡萄汁酿酒过程中沉淀析出，称为酒石。酒石酸也是一种抗氧化剂，在制药工业中有所应用。
6
糊精
黏合剂、填充剂
干糊精是一种黄白色的粉末，它不溶于酒精，而易溶于水。溶解在水中具有很强的粘性，淀粉质原料在进行蒸煮时，淀粉分子受热分解，首先就生成了糊精。这时如果加入一滴碘时，溶液就会呈红紫色。

2.3辅料的选择原则
辅料的选用一般是根据主要性质和用药目的来决定的，制片所用辅料应性质稳定，不与药物发生反应，无生理作用，不影响主要药物的含量测定，适合药物的溶出和吸收的预期要求。
常用辅料有：①淀粉类及其衍生物，可作填充剂，崩解剂，粘合剂；②糊精，可作填充剂，与淀粉、糖粉混合可作粘合剂；③糖类，可作填充剂和粘合剂；④纤维素及其衍生物，可做填充剂和干燥粘台剂；⑤无机钙盐，氧化物等无机化合物，可作片剂吸收剂、填充剂；⑥有机酸、盐、酯和高级酶类，多做润滑剂；⑦胶浆类，用作片剂粘合剂，⑧水、醇、用作润湿剂等；⑨其他辅料甲基右旋糖酐钠等。
选择辅料一般基于如下原则：
A、辅料应增加药物的物理及化学稳定性。
B、料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。
C、用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。

第三章 工艺流程
3.1工艺流程概述
本设计中，维C片片制备的工艺条件是淀粉乙醇制成软材,与糊精混合，12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干,然后20目整粒,然后与硬脂酸镁、酒石酸混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。
根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为D级。各主要工段的选择与设计如下：
3.2称量、粉碎
称量原辅料：按每天生产三批计算，相当于每天生产200万片，每批生产约666666片。
原辅料 每班次用量(kg) 每班次损耗量(kg)
维生素C 34.184 0.684
糊精 3.4184 0.0684
淀粉 6.837 0.137
硬脂酸镁 0.513 0.010
乙醇（50%） 8.547 0.171
酒石酸 0.342 0.0068
将称取好的各原辅料进行粉碎。本设计中采用混合粉碎，选用WF-30型万能粉碎机。
3.3筛分
筛分是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。二、用带孔的筛面把粒度大小不同的混合物料分成各种粒度级别的作业叫做筛分。
筛分用的药筛分两种，一种为模压筛，另一种为编织筛。使物料充分运动常同时采用几种运动方式：旋动筛和振荡筛。因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选用编织筛。
将粉碎后的原辅料用ZS-350型振荡筛筛分。
3.4混合、制粒
混合就是把两种以上的组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粒粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性，凝聚性，分散性强等特点。
粉体混合的主要机理如下三种：
(1)移动混合：粒子成团地移动。
(2)扩散混合：把粒子撒到新出现的粉体面上。
(3)剪切混合：粉体内形成滑移面。
混合大的影响因素有：
A物料的粉体性质的影响,B设备类型的影响, C操作条件的影响。
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。 几乎所有的固体制剂的制备过程都离不开制粒过程。所制成的颗粒可能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。
将筛分后的原辅料混合放入FL-30型沸腾制粒机中，开压缩空气按钮，顶升原料容器，打开风机和加热蒸汽阀门，进风温度设在60℃-65℃，进气压力控制在≤0.4MPa对物料进行干燥和预混10～15分钟后，开始用清膏喷雾制粒，整好压缩空气及喷雾速度，使具有合理的雾化程度后将78-85.8kg之间的清膏喷入，进行制粒，随时观察流化程度及成粒状况，制粒完成后继续加热将颗粒干燥至颗粒水分7.5%以内，干燥物料总量应为91-95kg之间，一般制粒、干燥控制2小时内完成。
注意的问题：
1、药物与辅料的性质要相近，这样可以避免混合不均匀。因为物料的堆密度、粒度分布等物理性质相近时混合的均匀性才好，特别是当主药含量少的时候，成品需要做含量均匀度，如果混合不好问题就大了。
2、不容性润滑剂最后加入。注意，一定要等其他的敷料混合均匀后，再加入不容性润滑剂，并且要控制好混合时间，否则会影响崩解和溶出。
3、混合以后一定要做含量测定。
4、做处方设计的时候一定要遵循先小试再中试，最后大生产的原则。
5、压片时要特别注意各种异常情况。压片过程中可能会因为设备震动等原因造成片子裂片、均匀度差、硬度片重不好等现象，跟踪纪录，及时解决，保证产品质量。[1]
3.5干燥，整粒
干燥时利用热能使物料中的湿份汽化，并利用气流活真空带走汽化湿份而获得干燥产品的操作。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。
利用FZ-150粉碎制粒机整粒，将干燥颗粒过20目振荡筛，大颗粒通过整粒机2号筛（2号筛网、25转/分钟）整粒。制造出大小均一的颗粒。
3.6总混
将整粒过的颗粒置SWH-100多向运动混合机中，混合15分钟，使之混合均匀出料，将颗粒放入洁净周转桶内，称重，按B、M、E取样法取样，鉴别，附上标签，加盖封好送入中间站。
3.7压片
粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。
粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定的限制。目前广泛应用于粉末直接压片的辅料有：微晶纤维素、无水乳糖、可压性淀粉及聚维酮（PVP-K90D、PVP-K90M）等。粉末直接药片法还需要有优良的助流剂，常用的有微分硅胶等。这些辅料的特点是流动性、压缩成型性好。
片剂的形状由冲模决定，上下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状课划分为圆形，异形。
将批混后检验合格的颗粒加入GZP28B1高速旋转式压片机，压制成0.16g片。压片过程中，每隔20分钟检一次片重，确保片重差异在±5%范围之内，随时检查片外观，测崩解时限。压片操作室温度保持在18～26℃，相对湿度为45～65%。
3.8包装
包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。包的目的在于达到密封，防湿、热和光及卫生条件。
决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。
根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或说明书上必须注明药品的品名，规格，生产企业，批准文号，产品批号，主要成分，适应症，用法，用量，禁忌，不良反应和注意事项。
说明书应印有药品的主要成分，药理作用，毒副作用等。
3.9储存
维生素C片应遮光，密封，在干燥处保存。

第四章 质量控制

4.1片剂的质量检查项目
外观性状、片重差异、硬度和脆碎度、崩解度（压制片崩解时限为15min，浸膏片、糖衣片、薄膜衣片为60min）、溶出度或释放度、含量均匀度。

4.1.1外观性状

抽取样品20 片，平铺在白色瓷板上，置于 75W 白炽灯下 60cm 处，在距离片剂中心位置 30cm 处，用肉眼观察 30s，应色泽一致，80～100 目大小的杂色点不得超过 5％，麻面小于 5％，并不得有严重花斑和异物。
4.1.2片重差异
20称重，将每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片应在包衣前查片芯的重量差异， 包衣后不再检测。查均匀度的片剂，不必查片重。
4.1.3硬度和脆碎度
应用孟山都硬度计法和罗许脆碎仪法。
4.1.4崩解时限
吊篮法检查。其中压制片（素片）为15min。包衣片（浸膏片、糖衣片、薄膜衣片）为60min（素片的4倍）。而肠溶衣片在人工胃液中2小时内不得有裂缝、崩解或软化等，医学教|育网收集整理在人工肠液中1小时内需全部溶散或 崩解并通过筛网。
4.1.5溶出度或释放度
如口含片、咀嚼片（不查崩解度）。
4.1.6含量均匀度
取10片分别测定每片的相对含量，按《中国药典》法检查判断是否 合格。

4.2片剂制备过程中的问题分析
4.2.1松片
1 原辅料原辅料的脆性大、可塑性差、弹性大。如中药粉末片润滑剂用量过大，或润滑剂质重、不够细。润滑剂用量不足，颗粒流动性不好，填充量偏低原料中含有较多的脂肪油、挥发油 粉末直接压片原料中的结晶水失去过多。
2 工艺制粒时，搅拌时间不足，软材不够湿润粘合剂选择不当粘合剂浓度偏低或用量不足 淀粉浆粘合力不够，如未冲熟或过熟筛网过稀或安装过紧颗粒水分过高或过低各种原因导致的颗粒疏松。
3 设备上冲下降不到位或下冲上升不到位。原因有二：冲头与模孔间隙太大，大量细粉漏下，吸湿后造成垢冲；冲模清洁、润滑不够 上下冲长短不齐，短冲压力不足 压力不够；调压器未锁紧；下压轮下移 车速过快，压缩时间过短，或颗粒来不及填满漏斗、花盘堵塞或其中颗粒架桥，颗粒流动不畅。堵塞原因：漏斗口子太小，颗粒中有异物（布片、大块颗粒、片子、油粉团）；架桥原因：颗粒偏湿、滑料太少、细粉过多等。
4 环境与贮存贮存时间过久，露置空气中，片剂吸水膨胀。
5 其他压轮部分磨损或断续磨损，压片时部分压力减小换品种后未调整压力。
4.2.2 裂片
一、手动压片速度慢，物料有充分的弹性恢复时间，例如：物料吸附的空气可以顺利排出，物料中弹性成分的应力不会突然集中释放；
二、机动压片时，第一，物料在压缩过程要产热，压片机模具及机体产热后，物料吸附的空气比冷机时膨胀大。第二，产生的静电积聚，又没有及时导走，粉体因静电同性相斥。这样可能开始机动压片不裂片，打了一会就出现裂片。
1 原辅料处方中纤维性成分过多，物料弹性大原料中含油性成分，减弱了颗粒之间的粘合力 原料的结晶形态：立方晶系的结晶易于直接压片；鳞片状、针状结晶直接压片时，容易呈层状排列，压成片剂时，易分层裂片片剂中含泡腾性辅料，吸湿后泡腾，有气体逸出疏水性润滑剂用量过多。
2 工艺颗粒过于，结实、坚硬 颗粒中细粉过少或过多颗粒水分偏高，因粘冲引起裂片或腰裂 粘合剂品种不合适粘合剂用量太少或浓度过低制备的颗粒过于疏松。
3 设备车速过快：压片时空气来不及排出，压缩时间过短、解压过快 压力过大，物料弹性复原率增高 调压器未锁紧，造成压力增大压力分布不均匀，上部片子首先脱离模孔的束缚，易于顶裂 冲头安装不直；模圈安装不平，偏向一边，压力一边大，一边小上冲或下冲卷边，压片时拉脱一边儿裂片上下冲长短不齐，长冲压力过大而裂片 贮存过程中，片剂吸水膨胀（或崩解）而裂片。
4.2.3 粘冲
1 原辅料原辅料本身粘性过大或吸潮，如柠檬酸原辅料在压片时熔融而粘冲辅料选择不合适
2 工艺颗粒干燥不够或吸潮润滑剂用量不够或混合不均匀润滑剂混合均匀后，因振动而分层 颗粒干湿不均。
3 设备冲模表面粗糙或生锈冲模表面未清理干净冲头有卷边或破裂冲头刻字太深，笔划复杂，壁画未成圆钝形而有棱角冲头凹度太深，片子顶部容易粘冲。
4 环境空气湿度太高，特别是在压泡腾片时，应严格控制环境的湿度。
4.2.4缺角
1 工艺片子硬度过大，缺乏韧性，受撞击而缺角。
2 设备中模部分损坏上下冲与中模不吻合，打出飞边，振摇后产生缺角上下冲因故损坏，压出的片子突出一块，转运过程中，突出部分断裂脱落 下冲升降调整未调整好，出片时，下冲上升不到位花盘片子挡片板安装偏高，将片子咬缺花盘片子挡片板安装不当，移前了，片子还没有完全推出来，撞缺。
3 其他异形片的棱角相对尖锐部位用大桶接片，片子落下距离过高。
4.2.5 毛边或飞边
1 工艺颗粒水分偏高或吸潮润滑剂选择不当或用量太少或为混匀润滑剂质量不佳：粒粗或受潮细粉过多，如压异烟肼片时，颗粒中细粉超过48%，就会产生毛边整粒时，加入的挥发油过多，或吸油剂选择不当，混合不匀，压片时容易被挤压成飞边。
2 设备冲头与模圈空隙过大，密封不严，细粉落入孔隙被挤压成飞边叠片粘冲或上冲卷边，第一次压制的片子与第二次的片子压在一起。
4.2.6崩解延迟
1 原辅料原辅料粘性过强，或疏水性过强处方中水溶性成分遇水溶胀，产生极强粘性，阻碍水分进一步进入中药片剂中含油脂类、树脂类、粘液质、浸膏成分原料熔点低，压片时呈熔融状态，片剂硬度过高疏水性润滑剂用量过大崩解剂选择不当。
2 工艺粘合剂浓度过高、粘性过强粘合剂用量过大、搅拌时间过长，制得的颗粒过于结实。如：用摇摆挤出法制粒时，挤出的颗粒呈长条状颗粒干燥不够或吸潮，颗粒粘性高崩解剂加入方法不当、用量不足或干燥不够。崩解剂吸潮后，崩解效能下降疏水性润滑剂用量过大，搅拌强度过大或搅拌时间过长。如：氯化钠结晶中加入0.5%的硬脂酸镁，混合2分钟，压成片剂，崩解时间5分钟；混合2.5分钟，压成片剂，崩解时间8分钟；混合25分钟，压成片剂，崩解时间17.8分钟。
第五章 设计优化方法
维生素C片剂已经广泛应用于临床,但 由于维生素C分子存在连二烯醇结构,易被氧化分解,因而维生素C片剂的稳定性较差,受水份、光线、温度等影响而易氧化变色,贮存时间较短。如何增强维生素C产品的稳定性一直是制剂工业生产及研究中需要解决的问题。近年来国内外出现了一些新辅料应用于维生素C片剂的研究报道,本文综述了这些辅料在不同制剂工艺中对于提高维生素C片剂稳定性的作用。
5.1剂对维生素C稳定性影响
研究表明,水份是引起维生素C片变色的主要因素[1]。制备维生素C片常采用湿法制粒压片,且多用淀粉浆作粘合剂,因湿粒含水量较高,干燥时间长而加速了维生素C的氧化与变色,故湿法制粒生产工艺中粘合剂的改变是提高维生素C片剂稳定性的有效手段。据报道[2]用50%乙醇和6%淀粉浆分别作为粘合剂制备维生素C片剂,则稀乙醇制粒压制维生素C片稳定性优于淀粉浆。原因是用50%乙醇作粘合剂制得的湿颗粒含水量较低,且易干燥,受热时间缩短,因而对维生 素C稳定性的影响小。Schmidt[3] 等以各种淀粉衍生物作为粘合剂制备维生素C泡腾片,室温下贮存6个月观察其颜色变化情况,结果以氢化麦芽糊精(其中麦芽酚含量较高)为粘合剂制得的片剂稳定性最佳,因该辅料的吸湿性较小而使维生素C片不易氧化变色。有鉴于此,减少湿颗粒的含水量,缩短颗粒干燥时间及减少片剂的吸湿性是提高维生素C片剂稳定性所采取的重要措施。因此,可采用高分子材料作粘合剂,利用其成膜性能,制粒后 能附着于干颗粒及药粉表面形成一层薄膜,隔离外界空气、水份,使维生素C片剂具有抗湿、抗热性能,减少水份的吸收,稳定性增强。 国内外对此均有研究报道。

5.2润滑剂的选用
制备维生素C片常用硬脂酸镁作润滑剂。据报道用漫反射光谱法(DRS)研究维生素C与十二种常用片剂辅料间的相互作用,发现硬脂酸镁可与维生素C发生化学吸附或化学反应而使其稳定性降低[7]。硬脂酸镁中二价金属镁离子还可能对维生素C有催化氧化作用。因而润滑剂的改变可有效提高维生素C片的稳定性。目前在一些维生素C片剂的研究中选用了硬脂酸[8]、液体石蜡[9]、虫蜡[10]等疏水性强的辅料作为润滑剂代替硬脂酸镁,颗粒表面裹包上这些疏水性润滑剂的粉层或液层,减少了水份的吸收,同时润滑剂中不含有金属离子而避免了其催化氧化作用,使片剂稳定性提高,且压制的片剂外观光洁。

5.3稳定剂的使用
除了片剂的常规辅料外,在维生素C片处方中加入某些稳定剂也能增强其稳定性。于维生素C片中加入谷胱甘肽,可使其在贮存期间颜色不发生变化。谷胱甘肽起着抗 氧化、抗变色作用。Jamil 等通过对维生素C片进行抗光解实验筛选抗氧化剂,其中丁基化羟基甲苯(BHT)作为抗氧化剂对片剂的稳定作用最好。国内亦有报道,用温度和湿度双因素实验法对维生素C片剂处方进行筛选和评价,加入Β2环糊精和丁基化羟基甲苯制得的片剂稳定性最佳。其中Β2环糊精对维生素C起一定的包合、保护作用而延缓氧化,适量的BHT作为油溶性抗氧剂可防止维生素C氧化变色,是油溶性抗氧剂应用的一种新的尝试。

参考文献
1 谭天恩，麦本熙，丁惠华编著《化工原理》上、下册（2010年）；
2 国家医药管理局上海医药设计院编《化工工艺设计手册》，上、下册，（2010年）；
3 奚念珠等.药剂学[M].第三版.北京：人民卫生出版社.2011.156～159
4 崔福德.药剂学[M].第五版. 北京:人民卫生出版社.2011.11~1201 谭天恩.麦本熙.丁惠华编著《化工原理》上、下册（2012年）；
5 张绪桥.制剂工程技术[M].北京：中国医药科技出版社.2011.136～147
6 张绪桥.药物制剂设备与车间工艺设计[M].北京:中国医药科技出版社.2009: 430～432
7 国家药事管理局医药工业洁净厂房设计规范.2009.7
8 设备选型可查阅
9 中国制药机械网.中国制药技术联盟网.GMP认证网等.