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THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十七章 肿瘤细胞,全世界每年新增,癌症,患者700万，死亡600万，占总死亡人数的12。,据我国2015年卫生事业发展情况统计公报，城市地区居民第一死因为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。,我国常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。,肿瘤（,tumor,，,neoplasm,）是一种基因病，是细胞在基因水平上失去对生长的调控，但并非遗传的。,良性肿瘤：生长缓慢，边界明显。,恶性肿瘤：即癌症，生长快、具有迁移性。,肿瘤由实质和间质构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。,第一节 细胞的主要特征,metastatic lung tumor in liver,一、癌细胞的形态特征,核质比显著高于正常细胞，可达,1:1,；,出现巨核、双核或多核，染色体呈非整倍体；,线粒体多型性、肿胀、增生；,细胞骨架紊乱；,细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原。,二、生理特征,细胞周期失控；,迁移性；,接触抑制丧失；,定着依赖性丧失，可悬浮培养；,去分化现象；,对生长因子需要量降低；,代谢旺盛；,线粒体功能障碍；,可移植性。,Metastasis,三、肿瘤形成,肿瘤形成,(oncogenesis),涉及许多基因的突变，形成的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。,恶性,肿瘤,的产生,需要十到数十年的时间，因而通常属于老年性疾病。,第二节 肿瘤相关基因,恶性肿瘤的形成涉及多个基因的改变。,一、原癌基因,(oncogene),是促进细胞增殖的基因，进化上高度保守。,原癌基因的结构或调控区发生变异，产物活性增强或增多时，使细胞过度增殖，形成肿瘤。,原癌基因产物：,生长因子,生长因子受体,信号转导组分,转录因子,细胞周期蛋白,抗凋亡蛋白,原癌基因,功能,相关肿瘤,sis,生长因子,Erwing,网瘤,erb-B,受体酪氨酸激酶，,EGF,受体,星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌,fms,受体酪氨酸激酶，,CSF-1,受体,髓性白血病,ras,G-,蛋白,肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌,src,非受体酪氨酸激酶,鲁斯氏肉瘤,Abl-1,非受体酪氨酸激酶,慢性髓性白血病,raf,MAPKKK,，丝氨酸,/,苏氨酸激酶,腮腺肿瘤,vav,信号转导连接蛋白,白血病,myc,转录因子,Burkitt,淋巴,瘤、肺癌、早幼粒白血病,myb,转录因子,结肠癌,fos,转录因子,骨肉瘤,jun,转录因子,肝癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺乳头状癌、胃癌,erb-A,转录因子,急性非淋巴细胞白血病,bcl-1,Cyclin D1,B,细胞淋巴瘤,原癌基因的类型,补充知识,1911,年,Rous,发现鸡肉瘤的病原体,RSV,，获,1966,年诺贝尔奖。,1970,年,Temin,和,Batimore,证实,RSV,是反转录病毒，获,1975,年诺贝尔奖。,1970s Varmus,和,Bishop,发现,RSV,中的致瘤基因是,src,。,c-onc,：正常细胞中的癌基因；有内含子。,v-onc,：病毒中的癌基因，是连续的。,二、抑癌基因,抑癌基因：抑制增殖和迁移；促进分化。基因的产物主要包括：,转录调节因子：如,Rb,、,p53,；负调控转录因子：如,WT,；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（,CKI,），如,p21,；,ras GTP,酶活化蛋白：如,NF-1,；,DNA,修复因子：如,BRCA1,、,BRCA2,；磷脂酶：如,PTEN,；细胞粘附分子：如,DCC,。,抑癌基因的类型,抑癌基因,功能,相关肿瘤,Rb,转录调节因子,RB,、成骨肉瘤、胃癌、,SCLC,、乳癌、结肠癌,p53,转录调节因子,星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、,SCLC,、胃癌、磷状细胞肺癌,WT,负调控转录因子,WT,、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤,NF-1,GAP,，,ras GTP,酶激活因子,神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤,DCC,细胞粘附分子,直肠癌,p21,CDK,抑制因子,前列腺癌,p15,CDK4,、,CDK6,抑制因子,成胶质细胞瘤,BRCA1,DNA,修复因子，与,RAD51,作用,乳腺癌、卵巢癌,BRCA2,DNA,修复因子，与,RAD51,作用,乳腺癌、胰腺癌,PTEN,磷酯酶,成胶质细胞瘤,p53 gene,RB gene,Rb bind with E2F transcription factor,Retinoblastoma,三、原癌基因的激活,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。,主要类型：点突变、基因扩增、基因重排、病毒插入。,1.,点突变：,ras,基因家族，如膀胱癌中的,c-Ha-ras,基因仅有一个核苷酸的变异。,2.,基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，,c-myc,扩增,832,倍。,3.,原癌基因低甲基化：致癌物降低甲基化酶活性。,Myc,基因扩增形成双微体（黄色）的核型,Myc,基因扩增形成均染区（黄色）的核型,4.DNA,重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如,Burkitt,淋巴瘤。,5.,插入激活：逆转录病毒具有冗长末端重复序列,(LTR),，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,Pathway leading to cancer,四、抑癌基因失活,抑癌基因失活的途径：,等位基因隐性作用,，,如,Rb,基因。,抑癌基因的显性负作用（,dominant negative,）：突变型,p53,和,APC,蛋白,抑制,野生型,活性,。,单倍体不足（,Haplo-insufficiency,）：如,DCC,基因一个拷贝缺失,，则,细胞粘膜附功能明显降低。,第三节 致癌物,致癌物分为：化学、生物和物理三类。,根据在致癌过程中的作用，又可分为；,启动剂：能使,DNA,变异，如,二甲基苯并蒽,。,促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥、巴豆油。,完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。如黄曲霉素。,Role of chemical carcinogen initiation and promotion,一、化学致癌物,亚硝胺类，引起消化系统肿瘤；,多环芳香烃类，如苯并芘。,芳香胺类，乙萘胺，诱发泌尿系统的癌症；,烷化剂类，芥子气、环磷酰胺；,氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌；,碱基类似物，如,5-,溴尿嘧啶、,5-,氟尿嘧啶；,氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。,元素，如铬、镍、砷。,化学致癌物的作用机理：,基因毒性致癌物：直接或间接导致,DNA,发生突变。,可与,DNA,、,RNA,、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，,DNA,交联、断裂，染色体畸变等。,引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,非基因毒性致癌物，如雌二醇。,二、生物性致癌因素,（一）肿瘤病毒,逆转录病毒，如：,HTLV,、,ATLV,、,HIV,、,RSV,；,乙型肝炎病毒（,HBV,）：原发性肝癌。,人乳头瘤状病毒（,HPV,）：生殖道肿瘤。,Epstein,Bars,病毒（,EBV,）；与儿童的,Burkitt,淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。,Herpes Virus,（二）霉菌,已知数十种霉菌毒素有致癌性。,黄曲霉毒素,B1,是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。,黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。,Aspergillus flavus,三、物理因素,（一）电离辐射,致癌机制：染色体或基因的突变；基因表达改变；激活潜伏的致癌病毒。,（二）紫外线,引起,DNA,断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。,第四节 肿瘤细胞的来源及治疗,1.,肿瘤细胞的来源,来源于分化障碍的干细胞（也有人认为来源于去分化的体细胞）：与干细胞特征相似，能自我更新、增殖能力强。,来源于单克隆：肿瘤细胞表达的,X,染色体连锁的酶（如葡糖,-6-,磷酸脱氢酶）是相同的。,肿瘤中也具有干细胞。,Random inactive X chromosome in the normal tissue,2.,肿瘤的治疗,外科治疗,手术切除；骨髓移植,放射治疗,60,Co,化学治疗,抑制细胞增殖,抑制纺锤体,秋水仙素、长春花碱、紫杉酚,抑制核酸合成,氨甲喋呤,破坏核酸结构,烷化剂（环磷酰胺）,抑制转录,放线菌素,D,诱导细胞分化,维甲酸,诱导细胞凋亡,砷制剂,其它措施：抑制血管生成、免疫治疗、基因治疗,Brain tumor treatment-gamma knife,关于考试,题型,不定项选择题,50,分，,25,题。,简答题,30,分，,5,题。,论述,题,20,分，,2,题。,复习资料,在线习题,A PLEASANT TOUR.,BYE!MY FRIENDS.,