抗精神药物.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,1,抗精神药物,毒理学与营养学系,2,概述,1.,定义：精神失常是由多种原因引起的,精神活动障碍,的一类疾 病。治疗这类疾病的药物统称为,抗精神失常药,。,2.,作用部位：此类药物主要作用于,边缘系统,、,间脑,和,脑干,，能,选择性,地对抗各类精神症状,3.,分类：抗精神病药，抗抑郁药，抗躁狂药和抗焦虑药,（国际 通用）,4.,药物,不良反应,：抗精神药物可引起广泛的不良反应,3,（,1,）原因,a.,与,药物性质,有关,b.,剂量,问题,c.,与药物的,剂型、质量,、及所含,杂质,和被污染有关,d.,机体的,种族,和,个体,差异,e.,给药方法,f.,长期用药,g.,药物之间相互作用,h.,减药,和,停药,4,（,2,）不良反应特点及发生机制,a.,甲型：,特点,：由于药理作用增强所致是可预测的，与剂量有,关，人群发生率高，但死亡率低；,机制,：有药代动力学方面的原因如药物的吸收和分布等均 有关,b.,乙型：,特点,：与正常药理作用完全无关的一种异常反应很难预 测，发生率低，死亡率较高；,机制,：与药物因素有关，包括药物有效成分的分解、添加 剂等；其次与患者的特异性遗传素质有关,5,一、抗抑郁药,抑郁症,是一种大脑生化改变所致的疾病，临床表现为情绪低落、悲观、睡眠障碍等，严重者常有自伤冲动或自杀观念。,发病,原因,：中枢去甲肾上腺素（,NA,）和,/,或,5-,羟色胺（,5-HT,）、多巴胺（,DA,）这些特定的神经递质的含量 过低及其受体功能低下,治疗抑郁症的药物：,三环抑郁药,（,TCA,）,单胺氧化酶抑制剂,（,MAOI,）,5-HT,重摄取抑制剂,（,SSRI,）,氟西汀,6,（一）环抗抑郁药（,cyclic antidepressants,，,CAs,）,三环抑郁药（,TCA,）,是常见的抗抑郁药，主要有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林,作用,机制,：抑制突触间隙中,5-HT,和,NA,的再摄取，以增加突触间隙中单胺递质的浓度,适合于各种抑郁症,优点：疗效较高达,60,80,，价格低廉,缺点：具有明显的临床不良反应，特别是阻断,毒蕈碱样胆 碱能,受体而引起的抗胆碱能作用,7,1.,毒性作用,（1）毒代动力学,环抑郁药易经,消化道,吸收，主要由,肝脏,代谢，无胆道分泌，多数经各种P450细胞色素代谢，去甲丙咪嗪和丙咪嗪的羟化则通过CYP2D6同工酶,多数环抗抑郁药有,活性代谢物,（2）毒性,主要包括：对心脏,钠钾通道,的阻滞,-肾上腺素、胆碱类和组胺受体,的阻断,抑制神经元对儿茶酚胺的再摄取,8,毒性的,主要表现,：,中枢神经系统,的谵妄，昏迷、肌痉挛和抽搐；,心血管系统,的QRS延长、窦性心动过速、一级房室阻滞、室性心动过速和低血压；,自主神经系统,的肠音和运动减少，排汗减少和瞳孔大小改变；,横纹肌溶解,9,2.,临床表现,一般症状,：环抑郁药过量后因吸收剂量高，患者常迅速恶化,阿莫沙平,最易产生中枢神经毒性特别是引起,抽搐,马普替林主要引起抽搐，同时有一定心血管毒性,中枢神经效应,：普通剂量的抗环抑郁药剂量可产生焦虑性谵妄。更多见特征是,意识水平下降,心血管效应,：最常见是窦性心动过速和,QRS,延长，特别是低血 压和窦性心动过速，一级房室阻滞,其他效应：,患者因焦虑或抽搐产生过度肌肉活动产生高热，体 温过高时有致死,10,3.,实验室检查,常规检查,：血清电解质，血尿素氮、葡萄糖、血细胞计数,监测动脉血气,尿毒理学筛查,12,导心电图,其他,11,4.,鉴别诊断,QRS,延长是,最有效,的诊断标志,QRS,延长的鉴别诊断,类型 药物,治疗剂量的,QRS,延长,IC,级抗心律失常药物,过量用药的,QRS,延长 环抗抑郁药（阿莫沙平除外）,IA,级抗心律失常药物、抗精神病药,抗疟疾药,非药物原因 高钾血症、高钙血症、贫血、心肌病,12,5.,治疗,抗环抑郁药毒性的治疗原则,类别 治疗,一,般 用山梨醇给予活性碳，,1g/kg,口服，最大量,50g,，,避免吐根糖浆,昏迷 保持气道通畅,谵妄,5-10mg,安定，或,1-2mg,氯羟安定，严重者静脉给药，监测高热,抽搐 静脉给予,10mg,安定，或,1-2mg,氯羟安定，按需重复；,预防 酸中 毒、保持气道通畅、持续抽搐时，静脉给予高渗碳酸 氢钠,50nmol,高热 快速降温；持续躁狂和抽搐时，进行麻痹；监测酸中毒，动脉 血,PH,7.4,时，,静脉给予高渗碳酸氢钠,50nmol,13,类别 治疗,QRS,延长 ,0.14s,，或,0.11,0.14s,伴有低血压，静脉给碳酸氢 钠,50mmol,，直到,PH,达,7.5,室性心动过速 静脉给予高渗碳酸氢钠,50mmol,，直到,PH,达,7.5,；利多卡 因,1mg/kg,（最大,75mg,）,低血压 容量调整：,0.9,NaCl500ml,；,QRS,延长：反复静脉给 予高渗碳酸氢钠,50mmol,，直到动脉血,PH,达,7.5,；给予升 压药，肾上腺素,禁忌药物,IA,、,IC,级抗心律失常药物，毒扁豆碱，除草定,14,6.,预后,除缺氧性脑损伤后遗症外，急性环抗抑郁药中毒效应均可逆,15,（二）,5-HT,再摄取抑制剂,(serotonin reuptake inhibitors,SRIs),分两类：,5-HT,选择性再摄取抑制剂（,SSRIs,）：抑制,5-HT,再摄取,5-HT,再摄取抑制剂（,SRIs,）：抑制,5-HT,再摄取外，还作用于突触水平的,肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,此类药物治疗指数高，毒性小，最常见的中毒表现是嗜睡；剂量相当大时会发生抽搐、心电图紊乱、精神抑制,16,1.,毒性作用,（,1,）毒代动力学,SSRI,抗抑郁药都在神经元去极化后，通过抑制,突触前神经末梢,末端对,5-HT,的再摄取而提高突触的,5-HT,（,2,）毒性,急性毒性：因治疗指数高，多数患者过量用药无症状或轻微，最常见的症状是嗜睡；大量吸收时有深度抑制,17,2.,临床表现,5-HT,综合征,：各种特异性的运动神经、中枢神经系统或自主神经体征,表现为轻度错乱、心动过速、震颤、痉挛、昏迷及威胁生命的高热、神经肌肉硬化等,18,3,、实验室检查,无特殊实验室指标可协助对,SSRI/SRI,过量或,5-HT,综合征的诊断,检测对,乙酰氨基酸,和,电解质,有助于排除产生酸中毒的毒素,心电图,排除心脏毒性药物,检测实验室评价横纹肌溶解的指标,19,4.,鉴别诊断,5-HT,综合征,的鉴别诊断：,常见的为,过量与中毒,与拟交感药物、,MAIO,、锂、水杨酸盐、抗胆碱能药物鉴别,停药反应,与乙醇、巴比妥酸盐、镇静,-,催眠药鉴别,感染,与中枢神经系统、系统反应综合征鉴别,抗精神药恶性症状,（,NMS,）,20,5,、治疗,过量药物的治疗原则主要时,清除毒物,和,支持疗法,5-HT,综合征,：活性炭无效，以支持疗法为主，如通气、补液、纠正电解质异常，给予苯巴比妥予以镇静和控制高热；治疗肌僵硬首选静脉给予苯二氮类,5-HT,拮抗剂,应用最多的是,噻庚啶,21,6.,预后,急性中毒治疗后无长期后遗症,半衰期长的药物，特别是,氟西汀,，在这一阶段同时给予其他,5-HT,激动剂时由产生,5-HT,综合征的危险性,22,（三）单胺氧化酶抑制剂（,MAOIs,）,1.,毒性作用,（,1,）毒代动力学,单胺氧化酶,是结合于线粒体膜上的一种胞内酶，除红细胞外，普遍存在各种细胞中,MAOIs,均易于由,胃肠道,吸收，经一相代谢与蛋白高度结合,MAOIs,既降低神经递质代谢又可刺激其释放故有自动加强现象,MAOIs,与,5-HT,和,度冷丁,共用时可能发生致命性交互作用,MAOIs,对肝微粒体酶的各种作用使其,毒性,-,治疗指数,较为,狭窄,23,（,2,）毒性,急性毒性,MAOI,中毒模型可分为,四相,相,：,潜伏期,，典型的是接受,MAOI,治疗到中毒之间,6-12h,无,MAOI,治疗史可延长到,24-32h,相,：,兴奋,，神经递质活动超常时刺激中枢和外周交感神经，患者无任何特殊症状或中毒症状,相,：,抑制,，严重过量时,MAOI,，产生强烈的自主神经系统失稳，并加速中枢神经系统和心血管的衰竭,相,：,并发症,，延迟表现的自主神经和神经肌肉失稳有肌球蛋白性衰竭等,24,2,、临床表现,MAOI,中毒的临床表现长源于中枢神经系统过渡刺激和过渡外周交感激动作用,酪胺反应,药物交互作用,5-HT,综合征,的表现,25,3,、实验室检查,一般检查,：主要是区分中毒并发症或排除伴随疾病如脑膜炎的可能性,特殊毒素,检查,26,4,、鉴别诊断,MAOI,中毒的鉴别诊断很广泛,区别产生高肾上腺素从而导致交感神经系统过度刺激的任何症状,区别治疗和中毒所致的精神失常,区别与,MAOI,有共同临床表现的疾病,27,5,、治疗,一般治疗,：对所有怀疑,MAOI,中毒的患者均应立即进行评价、稳定和心脏监护测量体温、预备高流量氧、维持尿输出,1-2ml/kg,排除,：利用活性炭给予为排除,洗胃,：大量吸收,MAOI,和产生交互作用的药物时，应洗胃,高血压,：首选硝普盐,低压药,：首先停用降压药，静脉给予高渗盐类；顽固低血压用升压药,高热,：外部冷却为主，苯二氮类可辅助治疗,抽搐,：首选苯二氮类,横纹肌溶解症,：患者避免组织损伤和继发的肌浆成分漏出,28,6,、预后,MAOI,中毒,并发症,包括颅内出血、心肌梗死、弥漫性血管内凝血、成人呼吸窘迫症和急性肾衰竭,无不可逆性器官损伤,29,二、抗躁狂药：锂,概述,锂,广泛用于治疗躁狂抑郁症，对急性躁狂症（与抗精神药物结合）和预防双向疾患特别有效，另外还可作为抗抑郁药的辅助药物等,轻到中度锂中毒的症状有震颤、反射亢进、嗜睡和痉挛；,重度中毒症状为精神紊乱、共济失调、嗜睡、昏迷和抽搐,锂的,毒性,/,治疗,比较狭窄，是少见的快速中毒的处方药之一,30,（一）毒性作用,1.,毒代动力学,（,1,）机制复杂，药效不明,可抑制,腺苷酸环化酶,的激动剂,人脑中去甲肾上腺素刺激的腺苷酸环化酶的抑制在治疗中其主要作用,抑制与,离子通道,开启有关的,G,蛋白,减弱,脑内肌醇,加强,5-HT,效应和增加对,5-HT,拮抗剂的神经内源性反应,（,2,）锂经,多种,途径对机体产生毒性,31,2.,毒性,急性毒性,：以急性胃肠道反应（恶心、呕吐和腹泻）最为常见,慢性毒性,：产生机制为处方锂用量或意外用量增加，与药物交互作用或降低锂的清除,32,（二）临床表现,严重锂中毒因慢性中毒所致，表现,多样化,早期表现,：肌力减弱、嗜睡、震颤、高度反射和不协调性,严重中毒的指征：明显的神经症状,一过性不良反应,：这些效应具有自限性,持续不良反应,33,（三）实验室检查,锂的浓度监测,：临床最常用离子选择性电极法（,ISE,）,锂指数,（,Li exponent,）：红细胞内锂与血清之比值,怀疑中毒者，应测电解质，血尿素氮和肌酐水平及心电图,慢性锂治疗患者，要监测全血细胞计数、电解质、肾功能和甲状腺功能,34,（四）鉴别诊断,需与精神异常、震颤、抽搐、环抗抑郁药中毒、甲状腺中毒、金属、和类金属中毒、镇静催眠药停药区别,胃肠反应与,低血糖,鉴别,多尿、口渴和肾源性糖尿病与,糖尿病,鉴别,肌僵硬，共济失调与其他,神经疾患,鉴别,35,（五）治疗,洗胃,：用于急性吸收，吸收后,1,2h,内用大孔导管可能有效,用,聚乙烯乙二醇,溶液对全肠灌洗安全有效,聚,苯乙烯硫酸钠（,SPS,）,交换树脂可用于置换锂,静脉给盐,：用于纠正脱水和每小时,1,2ml/kg,的尿量,血液透析,：血透的清除率超过肾排泄,腹膜透析,：仅用于不能血透时,36,（六）预后,可能导致,永久性,后遗症，包括发音困难、肌肉僵直、高度反射、和张力亢进及短期记忆丧失、持续性舞蹈症、眼球震颤和共济失调,37,三、精神抑制药 （,neuroleptics,）,精神抑制药,是一类结构各异的治疗精神失常的药物也称镇定剂或抗精神药。,分类：,按,结构,分：吩噻嗪类（,Phenothiazines,）,硫杂蒽类,(Thioxanthenes),作用,机制,分：,D2,受体拮抗剂（低、中等、高强度）,D2,和,5-HT,拮抗剂,38,(,一,),毒性作用,1.,毒代动力学,经口吸收，蛋白结合度高（,95,），分布容积大（,10,30L/kg,），蓄积于脂肪组织,可通过,胎盘屏障,D,2,拮抗剂不仅作用于中脑缘通道，又可作用于黑质和纹状体,2.,毒性,急性毒性,：中枢神经系统效应是抗精神药急性中毒的突出表现，可表现为语言含糊、轻微镇静、错乱、嗜睡、或深度反射等；生命体征异常如体温失控；严重可并发心律失常,39,（二）临床表现,锥体外症状,：急性肌力障碍或静坐不能，也可表现为慢性帕金森病,迟缓运动障碍,：持续的唇击声、节奏性舌和咀嚼运动，被称为,颊舌咀嚼症,40,（三）实验室检查,葡萄糖,测定,脉搏血氧,定量,心电图,其他,：腹部,X,射线片；,严重中枢神经系统抑制的患者应筛查伴有尿细胞、尿蛋白和血清肌酸激酶升高；,白细胞计数,41,（四）鉴别诊断,其他药物中毒如抗胆碱药、可乐定等,与,代谢性,和,中枢性疾病,鉴别，包括低,/,高血糖、低,/,高血钠等,42,（五）治疗,急性中毒,：无特异解毒药，以支持疗法为主,洗胃：,只对大量口服硫醚嗪药物（有明显心脏毒性）的患者有效,室性心动过速：,利多卡因、心脏复律法或除颤,锥体外症状,：有急性肌张力异常给予抗胆碱药；静坐不能或帕金森患者，减量治疗，增加抗帕金森药量或改用无,D2,拮抗作用的抗精神药物,43,（六）预后,抗精神药中毒不直接导致永久后果，但可由持续抽搐、迟缓运动障碍等并发症导致的,并发症,导致,粒细胞缺乏症,导致,抗精神药恶性症状,（,NMS,）,）,44,Thanks,