抗肿瘤药物不良反应及处理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗肿瘤药物不良反应及处理,概述,抗肿瘤药物毒副作用的分类 按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应近期毒性反应一般指发生于给药后,4,周之内出现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和全身反应。,局部反应,局部刺激性,主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。,根据静脉炎的临床表现可分为三类：,红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；,栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤,有色素沉着；血流不畅伴疼痛；,坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，,甚至深达肌层。,化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施,：,用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；,注,药前先向血管内注入,510ml,生理盐水，以确保静脉血管,通 畅,；,应选,择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及,24,小时 内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；,注射,化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿,或疼痛,立即停止注射，制动并保留注射针头,尽量回抽残留药物,可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压,注入皮质激素，并拔掉针头,据所用抗癌药物进行冷敷或热敷,密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗,疼痛剧烈者可用,2%,利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失,抬高患肢,化疗药物外渗后的处理步骤,物理治疗、中医药治疗、功能锻炼,抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用,药物,解毒剂,使用方法,解毒机制,氮芥,10%,硫代硫酸钠,4ml,局部皮下或皮内注射,通过碱化作用使之失活,丝裂霉素,放线菌素,D,10%,硫代硫酸钠,4ml,维生素,C 1ml,（,50mg/ml,）,局部皮下或皮内注射,静注,直接灭活,直接灭活,阿霉素,氢化考的松,50100mg,局部皮下或皮内注射,减轻炎症反应,8.4%,碳酸氢钠,5mg,静注,降低与,DNA,的结合力,二甲基亚砜,+,维生素,E,外涂,清除自由基,去甲肾上腺素,10mg,皮内注射,通过,2,受体防止,ADM,毒性,长春碱类,透明质酸酶,1ml,皮下注射,稀释抗癌药物,生理盐水,1ml,皮下注射,稀释抗癌药物,氢化考的松,25mg,皮下注射,减轻炎症反应,顺铂,10%,硫代硫酸钠,510ml,局部注射,通过碱化作用使之失活,足叶乙甙,透明质酸酶,12ml,局部注射,稀释抗癌药物,过敏反应,-,概述,过敏反应不少见，实际发生率在,5%,以上；,很多药物发生过敏反应的机制仍不明确；,过敏反应可以分为局部和全身两种,局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，于,ADM,、,EPI,等给药时较常见。如静脉使用氢考或,NS,后仍可继续给药，但宜慢速；,全身变态反应多见于用药后前,15,分钟出现的症状或体征，如表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀，患者可有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒颤、腹痛、排便感及焦虑，部分患者可意识丧失、大小便失禁，需立即停药并及时处理,常见引起过敏反应的抗肿瘤药物,药物,发生率,反应类型,临床表现,顺铂,5%,以下,型,发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降,氨甲喋呤,高剂量时发生率较高,型，偶有,型,型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是,IgE,）,阿糖胞苷,有报道单用时可达,33%,型,长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血,VP-16,1%3%,型,呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹,博莱霉素,10%,型,皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关,L,门冬酰胺酶,6%43%,型,荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关,紫杉类,轻症约,40%,，重症约,2%,型,呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关,化疗药物过敏反应及处理原则,对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及西米替丁处理、应用,BLM,前给予激素和,NSAID,、,L,ASP,应用前皮试等；,局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；,如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用,H,1,、,2,-,受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺素）或支气管扩张药。,胃肠道反应,食欲不振,恶心和呕吐,(chemotherapy induced nausea and vomitting,，,CINV),，抗肿瘤药物最常见的毒性反应,腹泻,粘膜炎,便秘,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,预期性呕吐,Anticipatory,急性呕吐,Acute,迟发性呕吐,Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续,3,天,CINV,类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting(CINV):,化疗导致的恶心呕吐,影响呕吐的因素,化疗药物种类、剂量、给药途径和方法,既往化疗史,性别：女性病人呕吐重,年龄：年轻人呕吐重,儿童和老年人呕吐轻,饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻,2004,年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立,4,个致吐风险等级,先后被,MASCC/NCCN/ASCO,所采用,致吐风险等级,患者呕吐发生风险,HIGH (,高度致吐风险,),90%,MODERATE (,中度致吐风险,),30-90%,LOW (,轻度致吐风险,),10-30%,MINIMAL (,轻微致吐风险,),1500 mg/m,2,卡莫司汀,250 mg/m,2,六甲蜜胺,氮烯咪胺,氮芥,丙卡巴肼,(,口服,),链脲霉素,顺铂,75 mg/m,2,伊立替康,长春瑞滨,(,口服,),阿霉素,表阿霉素,环磷酰胺,1500 mg/m,2,环磷酰胺,(,口服,),异环磷酰胺,白消安,4 mg/d,阿糖胞苷,1 g/m,2,阿扎胞苷,白介素,-2 12-15,万,U/m,2,三氧化二砷,苯达莫司汀,柔红霉素,洛莫司汀,卡莫司汀,250 mg/m,2,Vp-16(,口服,),伊达比星,伊马替尼,(,口服,),放线菌素,D,美法仑,50 mg/m,2,甲氨蝶呤,250-1000 mg/m,2,替莫唑胺,(,口服,),氨磷汀,300 mg/m,2,LOW,(,轻度致吐风险,),MINIMAL,(,轻微致吐风险,),紫杉醇,多西他赛,(iv&,口服,),吉西他滨,卡培他滨,培美曲塞,CPT-11,VP-16,5-Fu,阿糖胞苷,(,低剂量,)100-200 mg/m,2,甲氨蝶呤,50-250 mg/m,2,丝裂霉素,氨磷汀,300 mg/m,2,多柔比星脂质体,贝沙罗汀,米托蒽醌,尼罗替尼,紫杉醇,-,白蛋白纳米粒,Vorinostat,Ixabepilone,西妥昔单抗,曲妥珠单抗,利妥昔单抗,吉妥珠单抗,阿仑珠单抗,贝伐单抗,吉非替尼,索拉非尼,舒尼替尼,拉帕替尼,达沙替尼,厄洛替尼,长春碱,长春新碱,长春瑞滨,美法仑,(,口服低剂量,),甲氨蝶呤,50 mg/m,2,羟基脲,(,口服,),博来霉素,-,干扰素,奈拉滨,氟达拉滨,克拉屈滨,地西他滨,来那度胺,喷司他丁,Panitumumab,Temsirolimus,沙立度胺,硫鸟嘌呤,(,口服,),戊柔比星,白消安,苯丁酸氮芥,(,口服,),地尼白介素,2,右丙亚胺,门冬酰胺酶,硼替佐米,止吐药物分类,通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：,多巴胺受体拮抗剂,皮质类固醇,苯二氮卓类,大麻类,抗胆碱能药和抗组胺药,5-HT,3,受体拮抗剂,NK-1(P,物质,),受体拮抗剂,化疗,肠细胞受损伤,5,HT,释放,肝门静脉,（5,HT,3,受体）迷走神经,（5,HT,3,受体）,CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,X,X,5-,HT3,受体拮抗剂的作用位点,5-,HT3,受体拮抗剂止吐机理,5-,HT,3,受体拮抗剂高选择的与5-,HT,3,受体相结合,5-,TH,3,受体拮抗剂不与5-,HT,1、,5-HT,2、,多巴胺,D,1,、D,2,型受体、毒覃硷受体及组织胺,H,1,受体均无结合,5-HT3,受体拮抗,剂,分代,英文名,通用中文名,（商品名）,研发与上市公司,首次上市时间,上市国家,国内,上市时间,第一代,短效,5-HT,3,受体拮抗剂,Ondansetron,昂丹司琼,(,枢复宁,),葛兰素史克,1991,英美,1995,Granisetron,格拉司琼,(,凯特瑞,),罗氏,1994,美国,1996,Tropisetron,托烷司琼,(,呕必停,),诺华,1992,瑞士,1997,Azasetron,阿扎司琼,(,苏罗同,),日本吉富制药,1995,日本,1998,Ramosetron,雷莫司琼,(,奈西雅,),日本山之内,1996,日本,2003,Dolasetron,多拉司琼,法国,sanofi-aventis,公司,1997,澳大利亚、美国,无,第二代,长效,5-HT,3,受体拮抗剂,Palonosetron,帕洛诺司琼,瑞士,Helsinn Healthcare,2003,美国,2008,目前,FDA,批准上市的产品有,4,个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,恩丹西酮,格拉司琼,托烷司琼,雷莫司琼,阿扎司琼,多拉司琼,Palonosetron,帕洛诺司琼,第一代,5-HT3,受体拮抗剂的特点,第一代,5-HT,3,受体拮抗剂的特点：,与,5-HT,3,受体亲和力相似,半衰期均,9,小时,肝肾功能异常不必调整剂量,个体差异大,建议用最小有效剂量,对各类呕吐疗控制率,:,高剂量顺铂,:48%-73%,中致吐性抗癌药物,:60%-85,对迟发性呕吐控制不佳,:CR,率,:28%,对预期性恶心,/,呕吐控制不佳,常见的副作用,:,头晕,/,头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR:,无呕吐和没有明显的恶心,第二代,5-HT3,受体拮抗剂,第二代,5-HT,3,受体拮抗剂的特点：,5-HT,3,受体亲和力是第一代的,30-100,倍,药物血浆半衰期长达,40,小时,临床疗效,:,对急性恶心,/,呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂,对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代,副作用与第一代,5-HT,3,受体拮抗剂相似或较轻,FDA,批准的适应症,(2003.7.25):,中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐,中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,阿瑞吡,坦；,Aprepitant,；,止敏吐,阻滞,NK-1,受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补,联合,5HT,3,DXM,显著抑制急性、延迟性呕吐,FDA,批准,3,天给药,注意药物相互作用：,抑制,CYP 3A4,，诱导,CYP 2C9,尚无化疗药相互作用数据,非化疗药：诱导华法令代谢，,INR,值下降,增加,DXM,的,AUC,S,增加咪达唑仑,AUC,临床止吐治疗原则和选择,对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够,对高度致吐方案,，,需联合使用止吐药物,联合用药时考虑不同作用方式的药物,选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力,止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用,对单日静脉化疗止吐治疗的推荐,致吐风险分类,预防急性,CINV,（第,1,天化疗前）,预防延迟性,CINV,高度,5-HT3,受体拮抗剂,+,地塞米松,+,阿瑞吡坦,地塞米松,d2.3+,阿瑞吡坦,d2.3,中度,AC,5-HT3,受体拮抗剂,+,地塞米松,+,阿瑞吡坦,阿瑞吡坦,d2.3,非,AC,5-HT3,受体拮抗剂,+,地塞米松,5-HT3,受体拮抗剂或地塞米松,d2.3,低度,地塞米松或丙氯拉嗪,无需预防措施,轻微,视情况需要,无需预防措施,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,化疗引起腹泻的机制,发生率,75%,腹泻,腹泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关，随着靶向药物的广泛应用，其相关性腹泻也引起关注，如硼替佐米、伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。,5-FU,导致腹泻的危险因素包括：联合亚叶酸，特别是高剂量亚叶酸（,500 mg/m,2,）；推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显；,DPD,缺乏，导致的腹泻往往是致死性，常伴有严重的黏膜炎和全血细胞减少。,常规剂量的卡培他滨，腹泻发生率在,30%,40%,，其中重度腹泻发生机率为,10%,20%,。,伊立替康导致的延迟性腹泻,伊立替康应用后,24,小时发生的腹泻，主要见于联合化疗，可发生在任何剂量水平；,3,周方案一般在应用后,6,14,天，,2,周方案中位时间为,5,天，主要和其代谢产物,SN-38,灭活减少相关。,腹泻的发生不可预测、无累积性、无法预防,国内的文献报告，,2,周方案,3/4,度腹泻发生率为,2.4,7.6%,。,可能和,UGT 1A1,基因多态性相关，在高加索人群该基因,28,位点杂合子频率高，而东亚人群野生基因型,TA6/6,分布频率较高，可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因,一般腹泻,的处理原则,每日超过,5,次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗；,轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；,腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；,大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染,对于由,5-Fu,、,CPT-11,、,HCPT,、导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。,伊立替康导致的延迟性,腹泻处理原则,大剂量洛哌丁胺治疗：,首次剂量,4 mg,，以后每,2,小时一次，一次,2 mg,，维持,12,小时，最多,48,小时，夜间每,4,小时服,4mg,。,重症患者联合生长抑素治疗，奥曲肽,100,150 ug S.C.q8h,或持续静脉滴注（,25,50ug/,小时），剂量可以递增至,500ug q8h,，直至腹泻完全控制,伴有重度中性粒白细胞减少症的腹泻,预防性口服广谱抗生素,腹泻伴发热,抗生素,+,住院接受补液治疗,洛哌丁胺治疗后腹泻持续时间超过,48,小时,抗生素,+,住院接受胃肠道外支持疗法治疗,需要静脉内补液治疗的重度腹泻,抗生素,+,住院接受补液治疗,接受化疗后口腔炎的发生率约为,40%,。,早期表现为轻度红斑和水肿，,严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。,多在化疗后,514,天出现，持续,710,天可愈合。,以,抗代谢与抗生素类药物多见；首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索；易继发真菌感染。,向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观,察患者口腔内感觉及味觉有无变化；,保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁,牙剂；,进食后,30,分钟用复方硼酸溶液、,3%,碳酸氢钠或,3%,双氧水含漱；,忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺,激性食物。,预防措施,化疗后口腔炎,口腔黏膜炎的防治,口腔炎护理措施,用,0.2%,的洗必泰或地塞米松,10mg,、庆大霉素,16,万,U,的生理盐水进食前含漱，每次,1015ml,，在口内保留,0.51,分钟，每天,23,次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；,若疑有霉菌感染则应予,5%,碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用,3%,双氧水含漱；,进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；,口腔溃疡出血严重者可用,G-CSF,或,GM-CSF,口含及锡类散等外敷治疗。,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是,5-HT,3,受体拮抗剂。,其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。,多食,富含纤维性食物，有助于软化粪便；,进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；,适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；,对于有,便秘史的患者应用长春碱类化疗药或,/,和合,并应用,5-HT,3,受体拮抗剂，可,预防性应用粪便软,化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。,便秘的原因,防治便秘的措施,便秘原因及其处理,血液学毒性,中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,概述,由于各种血细胞的半寿期不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低；,不同药物对骨髓抑制出现的快慢、持续时间以及骨髓各系的抑制程度并不相同，如某些药物主要引起血小板减少，如亚硝脲类、白消安、吉西他滨和卡铂等,仅有少数药物没有或轻微的骨髓抑制，包括皮质激素、,BLM,、,L-ASP,和,VCR,，,IFN,和,TAM,可引起轻度的白细胞减少,靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等可导致骨髓抑制，主要为轻,-,中度，个别患者可发生重度骨髓抑制。如舒尼替尼,3/4,度白细胞减少发生率为,12%,，索拉非尼为,5%,；,既往有肝病、脾亢或过去曾行放化疗患者更易引起骨髓抑制，核素内照射亦如此。,化疗药物引起的骨髓抑制多于停药后,2-3,周恢复，但是,TSPA,、亚硝脲类、,MMC,、,Melphan,则有蓄积性骨髓抑制作用，恢复需,6,周以上,中性粒细胞减少的处理原则,密切观察白细胞减少的动态变化，定期检测血像,必要时给予粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）提升白细胞治疗,减少化疗药物剂量或者停药,注意预防感染措施；必要时给予抗生素,发热性中性粒细胞减少（,Febrile neutropenia,，,FN,）的处理：,1.,进入隔离病房或层流病房,2.,进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏实验,3.,应用,G-CSF,（,5ug/kg,）提升中性粒细胞治疗,4.,采用广谱抗生素治疗，待药敏报告选择敏感抗生素，注意机会性感染的发生,5.,在后续疗程减低化疗药物剂量或预防性应用,G-CSF,治疗。,ASCO,推荐,G-CSF,及,GM-CSF,应用指南,适应证,推荐,首次预防性应用,G-CSF,（从化疗第一周期开始）,如：,1.,预计化疗方案有超过,20%,或者更高的机会发生,FN.,2.,剂量强度的降低可能会影响长期的治疗效果（生存,/,治愈）,3.,患者发生,FN,后导致严重并发症或死亡的风险增加（如高龄、治疗史、体力状况差、感染）,后续预防性应用,G-CSF,（从发生,FN,后开始应用）,如果剂量强度的降低可能会影响长期的治疗效果（生存,/,治愈）,治疗已发生的,FN,联合抗生素治疗预后差的患者（例如：脏器感染、低血压、菌血症和严重并发症）,应用,G-CSF,增加剂量强度,不推荐,应用,G-CSF,使得耐受剂量密度化疗,对于,N+,的乳腺癌患者剂量密度,TAC,方案，在其他方案中不肯定,和放疗或者化疗同时应用,避免,G-CSF,应用的剂量和时间,非格司亭,化疗后导致的骨髓抑制，,5 ug/kg,每天，皮下注射，直至中性粒细胞绝对计数,2,3 10,9,/ul,或直至,14,天,.,聚乙二醇非格司亭,每个化疗周期皮下注射,6 mg,一次,.,在化疗,24,小时之内或者下一周期前,14,天内不要应用,血小板减少处理原则,化疗后密切监测血常规，注意血小板计数,注意出血倾向，避免使用有抗凝作用的药物,防止出血的发生，避免用力擤鼻、谨慎刷牙、用电动剃须刀剃须，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压，女性患者注意经期出血，必要时应用药物推迟经期,输注单采血小板,应用止血药物,给予,IL-11,、,TPO,等生物因子提升血小板治疗,贫血,肿瘤患者贫血的原因：,机体的因素：肿瘤导致出血、免疫介导的溶血，肾功能不全、食欲不振或进食减少引起的营养不良、慢性疾病引起的,贫血,肿瘤的因素：肿瘤细胞通过直接浸润骨髓抑制造血细胞功能、或分泌细胞因子导致铁代谢障碍致,RBC,合成,减少,化疗药物导致骨髓抑制或者免疫介导的溶血型贫血,红细胞成分输血,输血指证：无症状的患者，血流动力学稳定无急性冠脉综合征：输注红细胞维持,HB,水平在,7-9g/dL,有症状的患者：,1.,急性出血伴有血流动力学不稳定或者氧传递不足的依据：输注红细胞以纠正血流动力学不稳定及改善氧传递；,2.,有症状（心动过速、呼吸困难以及体位性低血压等）的贫血（,HB10g/dL,）：输注红细胞维持,HB,水平在,8-10 g/dL,水平；,3.,急性冠脉综合征或,AMI,的患者贫血：输注红细胞维持,HB,水平在,10 g/dL,水平,红细胞刺激因子（,Erythropoiesis stimulating agents,，,ESA,）,使用的适应证对于有治愈可能的因为应用化疗导致骨髓抑制引起的贫血：不推荐应用,ESA,：例如早期乳腺癌、早期,NSCLC,、,HL,、,NHL,或睾丸肿瘤等；除,SCLC,患者以外；,ESA,可用于晚期姑息性肿瘤患者贫血的治疗，但是仅限于在治疗期间应用，治疗结束后不应再应用,EPO,（,Epoetin Alpha,）的剂量和用药方案：,ESA,应用的风险,缩短无进展生存时间以及总生存期,增加红细胞压积，促进血液凝聚，使得发生血栓栓塞事件增加,引起高血压和癫痫发作,诱导产生,ESA,中和抗体，可能诱发纯红再障（,PRCA,）,铁剂补充,在应用,ESA,的同时，如果患者存在铁缺乏，可以补充铁剂功能铁缺乏：血清铁蛋白,800ng/ml,及转铁蛋白饱和度,20%,，在应用,ESA,的同时可以静脉补充铁剂,皮肤及其附属器,光敏感性,色素过度沉着,回忆反应,角化过度症,皮疹,手足综合征或手足皮肤反应,脱发,光敏及色素过度沉着,ActD,、,MTX,、,FU,、,BLM,及,ADM,等可引起皮肤对阳光的敏感性增高，稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不同寻常地变黑；,许多药物可以引起皮肤颜色变深，部分也是由于光敏引起，如,ActD,、,BUS,、,MTX,、,CTX,、,6-MP,、,FU,、,BLM,、,ADM,及,XELODA,等,角化过度症：,BLM,对皮肤有独特的毒性，易引起皮肤特别是手掌、足底、手指或脚趾等处皮肤的色素沉着和高度角化，严重时可伴有指（趾）甲和甲床变化，出现手指、足趾甲床的溃疡、坏死和脱甲。,回忆反应,在曾经接受放射治疗并发生放射性皮炎的患者，在用,ActD,以后原照射过的部位可再现类似放射性皮炎的改变，称为“回忆反应”，除,ActD,以外，,ADM,及,FU,也可以在化疗时或化疗后再曾照射过的部位发生严重的局部反应，包括急性红斑及色素沉着。,皮疹,细胞毒性药物常可发生皮疹，一旦出现皮疹应果断停药，停药后大多数反应均能消失，以,BLM,、,CB1349,、,HU,、,CCNU,、,ActD,、,CTX,和,FU,、,HCFU,等常见，吉西他滨引起皮疹也较常见，可以不考虑停药。培美曲塞也可引起皮疹，采用,DXM,预处理的目的即为减少皮疹的发生。,随着靶向治疗的广泛应用，,TKI,及抗体引起的皮疹越来越受到临床医生的关注。抗,EGFR,单抗以及,EGFR-TKI,引起皮疹的机会较其他靶向治疗似为高。伊马替尼、硼替佐咪等亦可引起皮疹,西妥昔单抗诱导的皮疹,西妥昔单抗诱导的皮疹严重程度和总生存相关,Lenz H et al.JCO 2006;24:4914-4921,手足综合征,&,手足皮肤反应,肿瘤治疗药物影响手足皮肤的上皮细胞所致，是指一系列症状和体征的组合，它的发生与药物的累积剂量和血浆峰浓度相关。,细胞毒性药物主要见于卡培他滨、脂质体阿霉素、,BLM,、,Ara-C,及多西他赛，靶向药物以舒尼替尼及索拉非尼多见。,出现时间：卡培他滨,4-6,周及以上,脂质体阿霉素,6,周以上,索拉非尼,2,周或更长时间达到最严重重度后逐渐 减轻，在,6-7,周后有明显减轻或者消失,卡培他滨,HFS,分级,1,度：手和,/,或足的麻木、感觉迟钝,/,感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和,/,或不影响正常活动的不适；,2,度：手和,/,或足的疼痛性红斑和肿胀和,/,或影响患者日常生活的不适；,3,度：手和,/,或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和,/,或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。,处理,合并应用塞来昔布有可能降低卡培他滨相关,HFS,的发生率以及严重程度，维生素,B6,的预防作用不肯定,根据,HFS,的严重程度进行剂量调整，包括药物中断、药物减量或者完全终止治疗，一旦减量，以后不能再增加剂量,对于肾功能不全的患者，注意卡培他滨剂量调整，,GFR50ml/min,，卡培他滨剂量减半，,GFR70,岁）者应减至,300,450mg/m,2,表阿霉素,以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为,1100mg/m,2,；如曾用过阿霉素但低于,550mg/m,2,，则用量为阿霉素剩余量的,2,倍,阿克拉霉素,不宜超过,1100mg/m,2,；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在,600mg,以下,吡喃阿霉素,同表阿霉素,米托蒽醌,100,140mg/m,2,常用蒽环类抗生素的毒性剂量范围,ADM,心脏毒性的机理,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性及钾离子的运输,抑制核酸代谢,自由基的作用,抗心脏自身免疫反应,抑制细胞呼吸,钙离子超负荷,螯合二价阳离子,氨基糖可能引起心脏毒性,光镜下表现为心肌细胞广泛退行性变及间质水肿,蒽环类心脏毒性预防及处理措施,预防,最佳预防方法就是减少总累积剂量。其他预防措施如改变用药方法（如持续灌注替代快速注射）、使用蒽环类似物（如伊达比星、表柔比星、米托蒽醌）或使用脂质体蒽环类药物也可降低心脏毒性，也可在使用蒽环类药物时应用心脏保护剂（如右雷佐生）,目前尚没有针对癌症患者,HF,治疗的具体指导原则，通常是按照,ACC/AHA,和美国心衰学会（,HFSA,）的指南,蒽环类药物导致的,CMP,可使用,ACEI,，,ACEI,可使患者获益，但并不能降低所有患者心功能不全进展的风险。,受体阻滞剂治疗蒽环类药物导致,CMP,的疗效。其中卡维地洛因抗氧化作用而更具优势。在近期一项研究中，使用卡维地洛可保护蒽环类治疗者的心脏收缩和舒张功能。,其他细胞毒性药物导致的心脏毒性,VCR,、,VLB,可引起心肌梗死,大剂量,CTX,可引起急性出血性心包炎,紫杉醇可以导致心律失常及传导障碍,FU,类药物可以导致心前区疼痛、,ST-T,改变、心律失常、心肌梗死、心功能不全甚至猝死,DDP,对心脏的影响可有房颤、心绞痛及,ST-T,改变,靶向药物相关的心脏毒性,靶向药物,心脏毒性类型及发生率,贝伐,珠,单抗,乳腺癌：,3/4,度,HF,或心肌病变（,CMP,）的患者分别为,2.2%,和,3%,。,曲妥珠单抗,单,药,：心,脏功能障碍发生率为,2%7%,；,联合紫杉醇,：,2%13%,，联合蒽环类和,CTX,：,HF,发生率,27%,。风险因素包括年龄大于,50,岁、治疗前左室射血分数（,LVEF,）为临界值、心血管病史、化疗序贯以及既往接受过蒽环类药物治疗（累积剂量,300 mg/m2,）,拉帕替尼,3689,例患者中，,60,例（,1.6%,）有心脏毒性，其中无症状事件为,53,例（,1.4%,），有症状事件为,7,例（,0.2%,）。在既往接受过蒽环类、曲妥珠单抗或两者均未使用的患者中，心脏事件的发生率分别为,2.2%,、,1.7%,和,1.5%,舒尼替尼,224,例舒尼替尼治疗者中有,6,例（,2.7%,）发生,HF,。与,HF,相关的唯一危险因素是冠状动脉疾病。发生,HF,的平均时间从,22,天至,27,周不等,.,硼替佐米,669,例多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大剂量地塞米松治疗后，心脏毒性的发生率分别为,15%,和,13%,，,HF,事件的发生率分别为,5%,和,4%,肺毒性,呼吸窘迫综合征,肺纤维化,间质性肺炎,抗肿瘤药物相关的肺毒性,药物,毒性剂量范围,评价,BLM,400U,（总量）,间质性肺炎,/,纤维化，早期症状为呼吸困难,/,咳嗽，早期体征为细罗音,/,弥散能力下降及限制性病变,MMC,常规量,间质性肺炎,BCNU,1g/m2,间质性肺炎,/,迟发性纤维化,BUS,常规量,支气管肺发育不良,/,延迟数月或数年发生的肺纤维化,CTX,大剂量治疗,间质性肺炎,/,纤维化,CB,1348,常规量,间质性肺炎,/,纤维化,Melphalan,大剂量治疗,间质性肺炎,Ara-C,常规量,肺水肿,MTX,常规量,间质性肺炎,Fludarabine,常规量,间质性肺炎,Gemcitabine,常规量,轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征,Gefitinib,常规量,间质性肺炎,Rituximab,常规量,（,?,）,间质性肺炎,BLM,肺毒性的特点,约,3-12%,的病例有,X,线或生理功能改变，,1-2%,可发生致死性肺损害；,病理改变与其他药物所致肺间质改变相似，包括：纤维性渗出，透明膜形成及肺泡纤维化,BLM,总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关,肌注给药肺毒性可能较静脉给药为小,高龄,70,岁、慢性肺疾患、肺功能不良、曾经肺或纵隔放疗均需慎用或不用，用药中宜每,3,个月作肺功能及胸部,X,线检查,。,肺水肿及成人,呼吸窘迫综合症侯,群为,特征,主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。,胸部,X,线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。,肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性通气功能障碍、低氧血症。,肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化,。,化疗药物肺毒性的防治措施,用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；,严格掌握药物应用量，,BLM,累积量不宜超过,300mg;BCNU,、,CCNU,不宜超过,1200mg/m,2,和,1100mg/m,2,；,BUS,的阈值为,500mg,；,BLM,、,BUS,、,MMC,等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；,一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。,肝脏毒性,肝细胞功能不全和化学性肝炎,静脉闭塞性肝病（,Veno-occlusive disease,，,VOD,）,慢性肝纤维化,抗肿瘤药物相关的肝毒性,药物,毒性剂量范围,评价,L-ASP,常规量,转氨酶,/ALP,、弥漫性脂肪变、凝血因子降低,Nitrosoureas,常规量,转氨酶,/ALP,6-MP,常规量,转氨酶,/ALP,肝细胞病变,MTX,常规量,转氨酶,总量,1.5g,后门脉纤维化,/,硬化,Ara-C,常规量,转氨酶,HU,常规量,转氨酶,/ALP,MTH,30ug/kg/d,或,10 doses,转氨酶,/ALP,出血素质,/,剂量有关的凝血因子,(,、,、,、,),DTIC,常规量,转氨酶,，肝细胞坏死，肝静脉血栓形成,CPT-11,常规量,脂肪性肝炎，肝脂肪样变性,L-OHP,常规量,肝血窦阻塞,化疗药物肝损伤的防治措施,药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如,ALT,、,AKP,、,-GT,等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：,了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；,化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；,保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素,B,、大剂量维生素,C,等。,泌尿系统毒性,出血性膀胱炎,肾毒性,抗肿瘤药物相关的肾毒性,药物,毒性剂量范围,评价,DDP,50-200mg/m2,肾毒性为,DLT,，对肾小管呈剂量相关,/,累积效应，低血镁,/,低血钙,CBP,常规量,肾功能不全较,DDP,少见,BCNU,1200mg/m2,肾功能不全,/,累积剂量效应，肾小球硬化,/,肾小管萎缩，间质纤维化,STZ,常规量,剂量有关,/,累积肾毒性，早期表现蛋白尿，间质性肾炎，肾小管萎缩,CTX,50mg/kg,出血性膀胱炎（可发生于低剂量每天给药），肾小管损伤,/,水潴留,IFO,1.2g/m2/d,*,5d,见,CTX,MTX,不定,与药物及代谢物经肾排出发生沉积有关,MMC,30mg/m2,（总量）,肾功能不全,/,溶血性尿毒症综合征,DDP,所致肾毒性特点,在抗肿瘤药物中，,DDP,肾毒性最为突出,用药后可出现,BUN,及,Cr,，肌酐清除率,一般发生于,7-12,天，可于,1,月左右恢复，少数需数月，个别出现不可逆性肾衰,病理学上主要表现为肾小管细胞局灶性到弥漫性变性、坏死,预防和处理措施：,避免和有肾毒性药物同时应用，如氨基糖甙类抗生素,充分的水化，维持足够的小便量,水化应维持,2-3,天，以尽量促进,DDP,的排出,应用氨磷汀可减轻,DDP,肾毒性的发生,对于肌酐清除率,12mg/m,2,IT,急性脑膜刺激、蛛网膜炎,/,截瘫、坏死性脑白质病,Ara-C,100mg/m,2,IT,2,3 g/m,2,坏死性脑白质病,大脑,/,小脑功能不全,5-FU,常规剂量,急性小脑综合征,VCR,常规剂量,对称性外周感觉,/,运动神经病变，颅,N,运动,N,病变,DDP,常规剂量,外周神经病变，耳毒性,IFO,高剂量,中枢神经系统毒性（嗜睡,/,意识模糊,/,昏迷）,氟达拉滨,低剂量,高剂量,外周神经病变,/,可能的,CNS,毒性,迟发,CNS,毒性（视觉缺失,/,昏迷）,紫杉醇,常规剂量,外周神经病变,奥沙利铂,常规剂量,外周神经病变,硼替佐米,常规剂量,周围感觉神经病变,舒尼替尼,常规剂量,可逆性脑白质病变,贝伐单抗,常规剂量,可逆性脑白质病病变，脑血管意外,长春花生物碱的神经毒性,VCR,可引起神经变性病变、急性疼痛和自主神经病变，最早表现为腱反射抑制，每周用,VCR,者,50%,有之,神经毒性和每次给药剂量水平有关，也和累积性剂量有关,50%,的患者出现腹痛和便秘，罕见麻痹性肠梗阻,，其他还包括关节痛或下颌骨痛，还可引起抗利尿激素大量分泌综合征,对于老年患者常需减量应用,VDS,、,VLB,和,NVB,此三种药物神经毒性少见，可能与其脂溶性、血浆清除率和轴突转运的敏感性不同有关。,VLB,和,NVB,与神经组织亲和性低、神经毒性较小。,铂类所致神经毒性,神经毒性发生率,50%,左右,有关因素：单次剂量和累积量、治疗持续时间、合并用药及疾病等,主要类型：外周神经毒性、耳毒性和其他神经毒性,严重者须减量或更换药物,，,预防药物包括氨磷汀、肾上腺皮质激素、维生素,E,等，然而疗效尚不确切。,分为急性和蓄积性神经毒性,蓄积性神经毒性主要和累积剂量相关，随着用药剂量的增加，发生神经毒性的机会明显增加，主要表现为周围神经病变,75%,的周围神经病变可逆，中位恢复时间为,13,周。,常用的预防措施包括伴随钙和镁输液，应用非肽神经营养剂扎利罗登（,xaliproden,）、谷胱甘肽、奥卡西平和谷氨酰胺,；对于急性神经毒性，还可通过减慢滴速，延长输液时间等控制,采用,STOP and GO,策略,顺铂,奥沙利铂,紫杉类类所致神经毒性,最常见神经病变是累及感觉神经纤维的周围神经病变，且与剂量呈正比，主要表现为手足麻木疼痛、腱反射消失,运动神经病变主要发生于近端肌肉，,3,或,4,级运动神经病变的发生率为,2%10%,。,约,5