拟胆碱药和抗胆碱药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,神经系统组成,胆碱能药物,肾上腺素能药物,镇痛药,中枢抑制药,中枢兴奋药,全身麻醉药,局部麻醉药,拟胆碱药和抗胆碱药,Cholinergic and Anticholinergic Drugs,1.M,受体激动剂,2.,乙酰胆碱酯酶抑制剂,3.M,受体拮抗剂,4.N,受体拮抗剂,第一节,M,受体激动剂,muscarinic receptor agonists,M,受体的结构及功能,M,受体激动剂的临床应用,胆碱酯类,M,受体激动剂,生物碱类,M,受体激动剂,选择性,M,受体亚型激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M,受体：,M,1,，,M,2,，,M,3,，,M,4,，,M,5,N,受体：,N,1,，,N,2,ACh,与,M1,受体相互作用模式俯视图,M,受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点,Asp105,位于第三跨膜区，与酰基相互作用的,Thr189,位于第五跨膜,区，与乙基桥相互作用的,Tyr381,位于第六跨膜区。,M,受体激动剂的临床应用,M,样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。,M,受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。,M,受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类,M,受体激动剂,氯贝胆碱,Bethanechol Chloride,（,）,-2-(Aminocarbonyl)oxy-,N,N,N,-trimethyl-1-propanaminium chloride,乙酰胆碱结构改造,ACh,对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。,ACh,为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。,ACh,化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类,M,受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,胆碱酯类,M,受体激动剂,名称,结构式,临床应用,乙酰胆碱,Acetylcholine,醋甲胆碱,Methacholine,口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂,卡巴胆碱,Carbachol,青光眼；缩瞳,氯贝胆碱,Bethanechol,腹气胀；尿潴留,氯贝胆碱,的手性,S,-,异构体的活性大大高于,R,-,异构体,生物碱类,M,受体激动剂,名称,结构式,临床应用,毒蕈碱,Muscarine,毛果芸香碱,Pilocarpine,青光眼,槟榔碱,Arecoline,驱绦虫药，泻药,生物碱类,M,受体激动剂,毛果芸香碱,Pilocarpine,叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,毛果芸香碱的稳定性,Pilocarpine,的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物：长效,选择性,M,受体亚型激动剂,西维美林,Cevimeline,（,M1/M3,）,2000,年上市，口腔干燥症,呫诺美林,Xanomeline,（,M1,）,阿尔茨海默病,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂,Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶复活剂,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE,可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙,酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱,季铵类：,溴新斯的明,叔胺类：盐酸多奈哌齐,其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明,Neostigmine Bromide,3-(Dimethylamino)carbonyloxy-,N,N,N,-trimethyl-benzenaminium bromide,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide,的结构特点,Neostigmine Bromide,的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化,3-,羟基苯基三甲铵，具有与,Neostigmine,相似但较弱的活性,Neostigmine,与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,Neostigmine Bromide,的发现,Neostigmine Bromide,同型药物,溴新斯的明,Neostigmine Bromide,溴吡斯的明,Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵,Benzpyrinium Bromide,地美溴铵,Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药,-,抗,AD,药（不是胆碱酯酶的底物）,他克林,Tacrine,多奈哌齐,Donepezil,卡巴拉汀,Rivastigmine,第三节,M,受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的,M,受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。,天然茄科生物碱类及其半合成类似物,合成,M,受体拮抗剂,茄科生物碱类,M,受体拮抗剂,阿托品,Atropine,东莨菪碱,Scopolamine,山莨菪碱,Anisodamine,樟柳碱,Anisodine,硫酸阿托品,Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性（碱性易水解）,代谢,鉴别反应（托品酸,Vitali,反应）,托品,Tropine,的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）,Tropane,有两个手性碳原子,C-1,和,C-5,，,但由于内消旋而无旋光性。,托品有,3,个手性碳原子,C-1,、,C-3,和,C-5,，由于内消旋也无旋光性。,托品酸的立体化学,天然：,S,-(-)-,托品酸,托品酸在分离提取过程中极易发生,消旋化，故,Atropine,为外消旋体。,左旋体抗,M,胆碱作用比消旋体强,2,倍,左旋体的中枢兴奋作用比右旋体,强,850,倍，毒性更大,所以临床用更安全、也更易制备的,外消旋体。,茄科生物碱类的中枢作用：氧桥,，羟基,阿托品,Atropine,东莨菪碱,Scopolamine,山莨菪碱,Anisodamine,樟柳碱,Anisodine,Atropine,的半合成类似物,Scopolamine,的半合成类似物,支气管,胃肠道,M1,，,M3,，长效吸入剂,合成,M,受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯,酰基上的大基团：阻断,M,受体功能,合成,M,受体拮抗剂的结构通式,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,1,、,R1,和,R2,部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与,M,受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当,R1,和,R2,为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，,尤其两个环不一样时活性更好,。,R1,和,R2,也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如,R1,和,R2,为萘基时则无活性。,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,2,、,R3,可以是,H,，,OH,，,CH,2,OH,或,CONH,2,。由于,R3,为,OH,或,CH,2,OH,时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比,R3,为,H,时抗胆碱活性强，所以大多数,M,受体强效拮抗剂的,R3,为,OH,。,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,3,、,X,是酯键,-COO-,氨基醇酯类,X,是,-O-,氨基醚类,将,X,去掉且,R3,为,OH,氨基醇类,将,X,去掉且,R3,为,H,，,R1,为酚苯基 氨基酚类,X,是酰胺或将,X,去掉且,R3,为甲酰胺，氨基酰胺类,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,4,、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。,R4,、,R5,通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。,N,上取代基也可形成杂环。,5,、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以,n=2,为最好，碳链长度一般在,24,个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,溴丙胺太林,Propantheline Bromide,N,-Methyl-,N,-,（,1-methylethyl,）,-,N,-2-,（,9,H,-xanthen-9-ylcarbonyloxy,）,ethyl-2-propanaminium bromide,Propantheline,中枢副作用小，外周抗,M,胆碱作用与,Atropine,类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,Synthesis of Propantheline Bromide,M,受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平,Pirenzepine,替仑西平,Telenzepine,M1,，,M4,，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,第四节,N,受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N,受体的结构及功能,神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗,N1,受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。,神经肌肉阻断剂,，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的,N2,受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,N,受体的结构,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为,N1,受体亚型，骨骼肌为,N2,受体亚型。,由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。,每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（,M1-M4,），第二跨膜区,M2,在通道内壁表面。,神经肌肉阻断剂,neuromuscular blocking agents,去极化型（,depolarizing,）肌松药与,N2,受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。,非去极化型,（,nondepolarizing,）肌松药和乙酰胆碱竞争，与,N2,受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与,N2,受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,nondepolarizing neuromuscular blocking agents,生物碱类,N,受体拮抗剂,氯筒箭毒碱,四氢异喹啉类,N,受体拮抗剂,苯磺阿曲库铵,甾类,N,受体拮抗剂,泮库溴铵,氯筒箭毒碱,Tubocurarine Chloride,化学结构属双,-1-,苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。,临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,氯筒箭毒碱,Tubocurarine Chloride,有两个手性中心（,a,和,b,），有活性的右旋体,a,为,S,-,构型，,b,为,R,-,构型，,a,和,b,上的各一个氢原子互呈反式。,分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。,甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵,9,倍。两个季铵氮原子间隔,1012,个碳原子是活性必需的。,生物碱类,N,受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性,保留药效结构,双季铵结构,两个季铵氮原子间相隔,1012,个原子,季铵氮原子上有较大取代基团,含有苄基四氢异喹啉结构,软药原理，加速药物代谢,Hofmann,消除反应,生物碱类,N,受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的,位上引入吸电子的酯基,苯磺阿曲库铵,Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为,d-Tubocurarine Chloride,的,1.5,倍，起效快（,12 min,），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,Atracurium,的同型药物,Atracurium,分子结构中有,4,个手性中心，以,1,R,-cis,，,1,R,-cis,的,顺苯磺阿曲库铵（,Cisatracurium Besilate,）,活性最强，为,Atracurium Besilate,的,3,倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atracurium,的同型药物,泮库溴铵,Pancuronium Bromide,1,，,1,-3,，,17,-,双,-,（乙酰氧基）,-5,-,雄甾烷,-2,，,16,-,二基,双,-1-,甲基哌啶鎓,二溴化物,5,雄甾烷双季铵衍生物,无雄性激素作用,大手术辅助药首选药物,代谢：,3-,脱乙酰，,17-,脱乙酰，双脱乙酰（失活）,2,S,，,3,S,，,5,S,，,8,R,，,9,S,，,10,S,，,13,S,，,14,S,，,16,S,，,17,R,Pancuronium Bromide,的同型药物,维库溴铵,Vecuronium Bromide,罗库溴铵,Rocuronium Bromide,哌库溴铵,Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵,Rapacuronium Bromide,