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第二章 药物化学结构与体内生物转化的关系
基本概念
1.定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢
2.研究目的：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因
3.药物在体内代谢的化学变化类型（分类）
药物代谢的分类（分两相）
第I相：生物转化（官能团的反应）
药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等）。
第II相：生物结合（结合反应）
I相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。
第一节 药物的官能团化反应（第I相生物转化）
九个标题，主要归为：氧化（羟基化）、还原、水解
一、含芳环的药物（氧化）
芳环的 氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置
例：苯妥英
一个芳环羟基化
二、含烯键和炔键的药物（氧化）
氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物
例：卡马西平
经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物
三、含饱和碳原子的药物（氧化）
1.氧化成羟基
2.长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω—1氧化为羟基化合物
3.羰基α碳：易氧化为羟基化合物
例：地西泮羰基α碳的羟基化反应
四、含卤素的代谢（氧化脱卤）
一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。
例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性
五、胺类药物
N—脱烷基，脱胺，N—氧化
例：普萘洛尔
叔胺和含氮芳杂环类：N—氧化反应
六、含氧的药物
O—脱烷基，醇的氧化，酮的还原
例醚类药物：O—脱烷基
可待因
酮经还原反应生成醇
例：美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳
七、含硫的药物
与氧类似，S—脱烷基，硫氧化，硫还原
例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。
八、含硝基的药物（还原）
1.硝基经还原生成芳香胺类
2.中间经过羟胺中间体，可致癌和产生细胞毒
九、酯和酰胺药物的代谢（水解）
1.酯和酰胺的代谢途径为水解反应
2.酰胺较酯水解较慢
3.酯和酰胺的可水解性可用于前药设计
第二节 药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）
掌握要点：
①酶催化下将内源性极性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽）结合到药物上或药物经第1相生物转化的产物上
②代谢结果是产生水溶性物质，有利于排泄
③分两步进行（活化、结合）
④被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基
药物结合反应的类型六类（六个标题）：
结合基团：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基
例1：吗啡的3、6位羟基和葡萄糖醛酸结合形成苷
例2：代谢与药物毒性
新生儿不能使氯霉素与葡萄糖醛酸结合排出体外，引起“灰婴综合症”
例3：白消安的代谢是与谷胱甘肽结合
谷胱甘肽和酰卤的结合是解毒反应
五、乙酰化结合反应
1.可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼
2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺
例：对氨基水杨酸乙酰化代谢
六、甲基化结合反应
1.特点：降低被代谢物极性和亲水性
2.参与甲基化结合的基团为：酚羟基（ArOH）、氨基（NH 2）、巯基（SH）
3.例：肾上腺素，产物为3-O-甲基肾上腺素
第三节 药物的生物转化和药学研究
基本概念：
研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化，解毒或产生毒性的过程
指导：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用
一、药物的生物转化对临床合理用药的指导
1.药物的口服利用度
首过效应使生物利用度降低
2.合并用药—— 药物的相互作用
相互作用来自两个方面：
（1）化学性质之间的相互作用
（2） 代谢过程中酶的作用对另一个药物的影响
①酶抑制剂
使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加
如 西米替丁是酶抑制剂，使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加，宜选用雷尼替丁和法莫替丁
②酶诱导剂 反之
如 苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加，半衰期缩短
3.给药途径
有高首过效应的药物，改变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药
4.解释药物产生毒副作用的原因
如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性
二、药物的生物转化在药物研究中的应用
1.前药原理
①什么是前药：
是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物
②前药修饰的目的
前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质
③前药修饰的主要用途：
增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增加药物稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除药物不适宜性质
④前药的修饰方法：
通常方法：将原药与某种无毒化合物（暂时转运基团）用共价键连接
（1）成酯修饰
（2）成酰胺修饰
（3）成亚胺或其他活性基团的修饰
2.硬药和软药原理
① 什么是硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除
② 什么是软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性
例：抗真菌药
氯化十六烷基吡啶鎓
③ 软药与前药区别：
软药： 有活性，代谢失活为无活性的代谢物
前药： 无活性，代谢活化为有活性的药物
练习题
一、最佳选择题
1.哪个与胰岛素的结构特点不符合？（ ）
A.其结构由A、B两个肽链组成
B.由于结构不稳定，需要冷冻保存
C.临床使用的是偏酸性水溶液
D.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，与两个锌原子结合形成复合物
E.其性质是两性，具等电点
答案：B
二、配伍选择题
[17～20]
A.维生素B1 B.维生素D2
C.维生素K3 D.维生素C
E.维生素E
17.结构的2位有一个16碳侧链的苯并二氢吡喃醇衍生物（ ）
答案：E
18.与空气长期接触，可被氧化成为具有荧光的硫色素（ ）
答案：A
19.在体内转变为有活性的硫胺焦磷酸酯（ ）
答案：A
20.含甲萘醌结构，具有凝血作用（ ）
答案：C
三、多选题
19.下面的说法哪些是正确的？（ ）
A.美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳
B.脱卤代谢反应降低药物的毒性
C.硝基还原过程经过亚硝基及羟胺中间体，是产生毒性的原因之一
D.与谷胱甘肽的结合代谢反应可降低药物毒性
E.酰胺类比酯类药物更容易进行水解代谢反应
答案：ACD
第三章 药物的化学结构修饰
基本概念：
1.结构修饰是仅对某些官能团进行结构改变。
结构改造和优化：用化学的原理改变药物的结构。
2.目的是改变药代动力学性质，提高活性、降低毒性、方便应用。
第一节 药物化学结构修饰对药效的影响
药物结构修饰的影响共7方面
（克服种种缺点）
七个标题及标题下的举例（各章中有的例子）
一、改善药物的吸收性能
例：氨苄西林口服吸收差，羧基制成匹氨西林
二、延长药物的作用时间
例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯
三、增加药物对特定部位作用的选择性
例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中
美法仑
氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷
四、降低药物的毒副作用
例：阿司匹林制成贝诺酯
五、提高药物的稳定性
前列腺素E2不稳定，制成乙二醇缩酮，同时将羧基酯化（注：考纲无此药）
六、改善药物的溶解性能
双氢青蒿素制成青蒿琥酯
七、消除不适宜的制剂性质
苦味、不良气味
例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦
克林霉素
第二节 药物化学结构修饰的常用方法
要点1、药物结构修饰的常用方法有：
一、酯化和酰胺化
二、成盐
三、成环和开环
要点2、修饰方法和修饰部位
一、酯化和酰胺化
1.具有羧酸基（－COOH） 的药物的修饰：
例：贝诺酯
既是羧基酯化，又是羟基酯化
2.具羟基（－OH）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化
例：维生素A（E）做成维生素A（E） 醋酸酯
3.含氨基（-NH2）药物的修饰
以含羧基的化合物进行酰胺化
例：对氨基水杨酸氨基的酰化
二、成盐修饰
修饰的作用：降低刺激，增加溶解度
酸性的多数制成钠盐
羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类
碱性的可制成盐酸盐硫酸盐
脂肪胺类、含氮杂环和含氮芳杂环类
三、成环和开环
例1：地西泮开环修饰，体内闭环产生作用
例2：维生素B1季铵口服吸收差，开环修饰
最佳选择题：
2.不符合西沙必利的是
A.本品有同质多晶现象
B.分子中具2个手性碳，药用其反式的两个外消旋体
C.与其他CYP3A4抑制剂合用，会使其血浆水平显著升高，发生心脏不良反应
D.只能限制在医院里使用
E.用于以胃肠动力障碍为特征的疾病
答案：B
配伍选择题：
A.别嘌醇 B.萘丁美酮
C.贝诺酯 D.吲哚美辛
E.安乃近
1.是由阿司匹林与对乙酰氨基酚所形成的前药（ ）
答案：C
2.是非酸性的前体药物（ ）
答案：B
3.是黄嘌呤氧化酶抑制剂（ ）
答案：A
多选题：
哪些是非甾体抗炎药的结构类型
A.芳基烷酸类
B.1,2-苯并噻嗪类
C.苯胺类
D.芬那酸类
E.3,5-吡唑烷二酮类
答案：ABDE
第四章 抗生素
基本要求一：按结构类型分4类
1、β-内酰胺类
2、四环素类
3、氨基糖苷类
4、大环内酯类
基本要求二：作用机制分4类
1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类
2、与细胞膜相互作用：多粘菌素
3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素
4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素
第一节 β-内酰胺类
基本结构特征：
（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）
（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性
书（3）和（7）：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。
青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。
酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。
（5）都具有旋光性，
青霉素：2S、5R、6R
头孢霉素：6R、7R
（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质
一、青霉素及半合成青霉素类
（一）青霉素钠
母核上3个手性碳2S,5R,6R
1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐
2、性质不稳定：
内酰胺环不稳定
酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏
（1）不耐酸 不能口服
（2）碱性分解及酶解
（3）半衰期短
解决办法有三种：
①排泄快，与丙磺舒合用
②羧基酯化，缓慢释放
③与胺成盐延长时间
（4）过敏反应
生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原
过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基
交叉过敏，皮试后使用！
青霉素的缺点：
①不耐酸，不能口服
②不耐酶，引起耐药性
②抗菌谱窄
3、发展半合成青霉素（词干西林）：
（1）耐酸青霉素
6位侧链具有吸电子基团
（2）耐酶青霉素
侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻
（3）广谱青霉素
侧链引入极性大的基团，如氨基
半合成青霉素
（二）氨苄西林
化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物
4个手性碳，临床用右旋体
（1）性质同青霉素，可发生各种分解
（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）
（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应
第一个广谱青霉素
（三）阿莫西林
化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基
2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体
3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快
4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮
（四）哌拉西林
1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物
2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌
（五）替莫西林
6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性
二、头孢菌素及半合成头孢菌素类
比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小
1、头孢噻吩钠
第一个半合成头孢类
头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环
3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学
2、头孢美唑
3位是 硫代四唑环
7α位有 甲氧基，耐酶性强
7位侧链端头含 氰基
3、头孢羟氨苄
化学名：（ 6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物
碱性下迅速被破坏
3－甲基稳定性好、可口服
4、头孢克洛
化学名：（6R，7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物
3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳定性提高，改善药代动力学性质等
5、头孢哌酮钠
化学名：（6R,7R）- 3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质
6、头孢噻肟钠
化学名：（6R,7R）-3-[（乙酰氧）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠
（1）7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳定
顺式体＞反式体40倍，但光照可转化
（2）7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力（ 第三代头孢侧链共同）
7、头孢克肟
8、头孢曲松
三、β-内酰胺酶抑制剂
经典的β-内酰胺类抗生素
非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类
针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性
按结构分两类：
1、氧青霉烷类
克拉维酸钾
结构：氢化异噁唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链
（1）第一个β-内酰胺酶抑制剂
（2）作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆
（3）单独使用无效，与β-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂
2、青霉烷砜类
舒巴坦钠
（1）青霉烷酸，S氧化成砜
（2）作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂
（3）口服吸收少，与氨苄西林1：2混合
四、非经典的β-内酰胺类抗生素
1、碳青霉烯类
亚胺培南
特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用
2、单环β-内酰胺类
氨曲南
（1）第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素
（2）N上连有强吸电子磺酸基
（3）2位甲基，增加对酶稳定性
（4）副作用小，不发生交叉过敏
第二节 大环内酯类抗生素
结构特征：
1、十四或十六元的大环内酯
2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷
包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素
共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低
（一）红霉素
1、结构特点
红霉素A B C
14元红霉内酯环，环内无双键
偶数碳上6个甲基
9位羰基
5个羟基
3位红霉糖
5位脱去氧氨基糖
酸碱不稳定，内酯环水解，苷键水解降低活性
2、在酸不稳定，易被胃酸破坏
酸性条件下分子内脱水环合
破坏反应涉及：6-OH,9位羰基，所以进行修饰，得到半合成衍生物
（二）结构改造后耐胃酸的衍生物（共4个）
1、琥乙红霉素
2、克拉霉素
3、罗红霉素
4、阿奇霉素
特点：N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯
碱性增加，对革兰阴性杆菌活性强
乙酰螺旋霉素：
16元大环内酯
是螺旋霉素三种成分的乙酰化产物，对酸稳定
吸收后去乙酰化变为螺旋霉素发挥作用
麦迪霉素：
16元大环内酯
含A1、A2、A3、A4四种成分
第三节 氨基糖苷类抗生素
结构特征：
1、氨基糖与氨基醇形成苷
2、氨基碱性，可形成盐
3、多羟基，极性化合物
4、多手性碳，有旋光性
5、对肾、耳有毒性（儿童毒性更大）
6、细菌产生钝化酶（三种），易导致耐药性
（一）硫酸卡那霉素
（二）阿米卡星
1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易耐药
2、侧链α-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L–（－）型，活性强
L–（－）型活性＞DL（±）型＞D－（＋）型
（三）硫酸庆大霉素
是庆大霉素C1、C1a、C2的混合物
广谱，易产生耐药性
第四节 四环素类抗生素
一、盐酸四环素
1、氢化并四苯基本骨架（四个环）
4、作用特点及毒性：
①羟基、烯醇羟基、羰基与多种金属螯合生成不溶性有色络合物
钙离子，四环素牙，孕妇儿童不宜服
②广谱抗生素、对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，耐药和毒副作用
6位羟基除去，得到稳定的半合成四环素（多西环素、美他环素）
二、盐酸多西环素
6位无羟基（有甲基），稳定提高、广谱
三、盐酸美他环素
6位无羟基（有甲烯）稳定
立克次体、支原体、衣原体
练习题
一、单项选择题
结构中含有四个手性中心的药物是：（ ）
A.阿莫西林 B.青霉素
C.头孢羟氨苄 D.头孢克洛
E.头孢噻肟钠
答案：A
二、配伍选择题
A.青霉素钠 B.头孢羟氨苄
C.头孢克洛 D.头孢哌酮钠
E.氨苄西林
1.化学名为（6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物：（ ）
答案：B
2.化学名为（6R,7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物：（ ）
答案：C
3.化学名[2S,5R,6R]-3,3-二甲基-7-氧代-6-（苯乙酰氨基）-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐：（ ）
答案：A
三、多选题
76.某患者青霉素皮试呈阳性，以下哪些药物不能使用？（ ）
A.氨苄西林 B.头孢克洛
C.阿莫西林 D.哌拉西林
E.替莫西林
答案：ACDE
第五章 合成抗菌药
抑制或杀灭病源性微生物
喹诺酮类 、磺胺类
第一节 喹诺酮类抗菌药
一、结构分类及发展概况
一个通式，三个阶段，三种结构类型
1.萘啶羧酸类
B: 吡啶环
代表药：依诺沙星
考纲：结构特点与用途
2.吡啶并嘧啶羧酸类
B：嘧啶环
代表药：吡哌酸
考纲无要求
3.喹啉羧酸类
B：苯环 第三阶段
二、喹诺酮药物的构效关系
（1）A环是必需的药效团
（2）B环可以是苯、吡啶、嘧啶
（3）1位的取代基是乙基或环丙基（后者活性强）
（4）3位羧基和4位酮基基本药效团
（5）5位 氨基可提高吸收能力或组织分布
（6）6位F取代,改善对细胞的通透性
（7）7位引入杂环,增强抗菌活性，哌嗪最好
（8）8位以氟、甲氧基 或与1位成环，增强活性
8位氟有光毒性（4毒性）
三、重点药物
1.诺氟沙星
理化性质和毒性：
喹诺酮药物共同性质
（1）3位羧基和4位酮基易和金属离子形成螯合物，降低活性，不易和富钙、铁的食物药品同服，妇女老人儿童
（2）室温相对稳定，光照3位脱羧，7位哌嗪分解
（3）酸碱两性 （羧基， 哌嗪）在酸碱中均溶解
2.盐酸环丙沙星
化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
其他同诺氟沙星
3.左氧氟沙星
特点：活性好、水溶性好、毒副作用最小
化学名：（S）-（—）9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并噁嗪-6-羧酸
注意学习方法！注意考点！
3位手性碳
补充手性药物的基本知识：药物分子的手性和手性药物
凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为
手性碳原子，具手性原子的称手性药物
当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体（R构型、S构型）
四个基本概念：
1.构型：R、S（氨基酸、糖等习惯用D、L）；
Cl，S，F，O，N，C，H第一个原子相同时比第二个
2.旋光性:（＋）右旋、（—）左旋、（±）消旋；
手性药物都具有旋光性：偏振光的振动面习惯称为偏振面。用旋光仪测定，当平面偏振光通过手性药物溶液后，偏振面的方向就被旋转了一个角度（左旋或右旋），称为旋光性。
3.一对对映体等量的混合物称外消旋体；
4.分子中有对称面的称内消旋体；
对考试的要求：有手性中心的药物，具有对映异构体，不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异。
左氧氟沙星：
化学名：（S）-（—）9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并噁嗪-6-羧酸
四、喹诺酮药物代谢特点：3代谢
补充基本知识：
第二章 药物化学结构与体内生物转化的关系
定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢。
重要性：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因
药物代谢分类，分两相
Ⅰ相：官能团的反应
药物分子通过氧化、还原、水解转变成极性分子（羟基、羧基、巯基、氨基等）
Ⅱ相：结合反应
Ⅰ相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、 甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。
可结合的原子Ｏ、N、S、C
喹诺酮药物代谢特点：3代谢
1.3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应
2.哌嗪3'位氧化成羟基，进一步氧化成酮
第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂
一、磺胺类药物的发现和发展
1932年发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息
体外实验无效
体内的代谢产物
二、重点药物
1.磺胺甲噁唑
作用机制：抑制二氢蝶酸合成酶
化学名：4-氨基-N-（5-甲基 -3-异噁唑基）-苯磺酰胺
性质：酸碱两性（溶于酸碱）
复方新诺明：
磺胺甲噁唑（5）＋甲氧苄啶（1）
2.甲氧苄啶
化学名：5-[（3,4,5- 三甲氧基苯基）甲基]-2,4-嘧啶二胺
作用机理：抑制二氢叶酸还原酶
抗菌增效剂
其他抗菌增效剂：丙磺舒（降低青霉素排泄）
克拉维酸（抑制β－内酰胺酶）
四、磺胺类药物的作用机制
细菌繁殖必须合成叶酸
对氨基苯甲酸
叶酸的代谢拮抗剂物
相似的分子大小及电荷分布，产生竞争性拮抗作用
第六章 抗结核药
按结构分类：
1.抗生素
2.合成类
第一节 抗生素类
考纲要求：1.硫酸链霉素
2.利福霉素
3.利福喷丁
结构特点及用途：
1.硫酸链霉素 氨基糖苷类
结构特点： ① 三个部分；② 三个碱性中心
2.利福平
基本结构特点及性质：
①1,4 萘二酚，碱性易氧化成醌型
②3位取代基，在强酸下在 C＝N 处分解生成氨基哌嗪
代谢过程：
①21位酯基水解，生成去乙酰基利福平活性减弱
②3位水解
新考点：药物相互作用
1.利福平是酶的诱导剂
药物代谢需要酶的催化
有些药物能增加肝药酶活性，使其他合用的药物的代谢加快，血药浓度下降，半衰期缩短，这些药物被称为酶诱导剂。
2.酶抑制剂
代谢酶的活性被某些药物抑制，称为酶抑制剂。
使其他合用的药物的代谢减少，药理作用增强或作用时间延长。
3.利福喷丁
与利福平区别：
①结构 环戊基
②抗结核作用强，抗麻风杆菌、抗某些病毒
第二节 合成类抗结核药
（一）对氨基水杨酸钠
特点：排泄快，剂量大，和其他抗结核药联合使用
（二）吡嗪酰胺
特点：水解生成吡嗪羧酸，降低环境 pH值
结核杆菌不能生长
（三）异烟肼
1.化学名
4-吡啶甲酰肼
2.理化性质
①易溶于水
②与醛缩合生成异烟腙
③肼基强还原性，可被氧化剂氧化
④与重金属离子络合，形成有色的螯合物
如与铜离子生成红色螯合物
⑤ 含酰肼结构
在酸或碱存在下易水解
生成异烟酸和肼 游离肼使毒性增大
光、重金属、温度、pH等均加速水解
3.代谢特点
①代谢的个体差异
N－乙酰基转移酶
有个体差异
根据人群调节药量
②代谢产物的肝毒性
（四）盐酸乙胺丁醇
化学名：[2R,2[S -（R*, R *）]-R]-（+）-2, 2′-（1, 2-乙二基二亚氨基）-双-1-丁醇二盐酸盐
2.理化性质
①易溶于水
②与金属络合（硫酸铜）
鉴别反应 蓝色
作用机理 Mg2+ 结合，干扰细菌RNA合成
第七章 抗真菌药
按结构类型分类：抗生素类、唑类、其他类
第一节 唑类抗真菌药
一、分类：咪唑 三氮唑
二、作用机制：
抑制真菌细胞色素P－450 ，诱导细胞通透性发生变化，细胞死亡。
三、常用药物
1.硝酸咪康唑
咪唑类
化学名：1-[2-（2,4–二氯苯基）- 2-[（2,4–二氯苯基）甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐
深部感染，广谱
2.酮康唑
化学名：顺-1-乙酰基-4-[4-[2-（2,4-二氯苯基）-2（1H-咪唑-1-甲基）-1,3-二氧戊环-4-甲氧基]苯基]-哌嗪
有肝毒性
除抗真菌，可降低血清睾丸酮水平，治疗前列腺癌
3.氟康唑
化学名：α-（2,4-二氟苯基 ）-α-（1H-1,2,4–三唑-1-基甲基 ）–1H–1,2,4三唑–1-基乙醇。
特点：口服生物利用度高，可穿透中枢，抗真菌谱。
4.克霉唑
结构特点：三苯甲基咪唑，毒性大，多外用。
5.伊曲康唑
四、唑类抗真菌药构效关系
1.含氮唑环是必需的，三唑活性更强
2.氮唑环1位相连取代基
3.Ar为苯环时，4位或2位有负电性取代基
（卤素）活性好
4.R1、R2变化大，二氧戊环活性最好（酮康唑），毒性大，首选外用。
R1为醇（氟康唑），深部首选
5.有立体化学要求
第二节 其他类
1.特比萘芬
特点：萘、烯丙胺、炔
广谱
治疗浅表真菌感染
2.氟胞嘧啶
特点：胞嘧啶、5F
与两性霉素B合用，会抑制其排出，需监控血药浓度
一、最佳选择题
1.以下哪个不符合喹诺酮药物的构效关系
A.1位取代基为环丙基时抗菌活性增强
B.5位有烷基取代时活性增加
C.3位羧基和4位酮基是必需的药效团
D.6位F取代可增强对细胞的通透性
E.7位哌嗪取代可增强抗菌活性
答案: B
二、配伍选择题
A.异烟肼
B.特比萘酚
C.诺氟沙星
D.氟胞嘧啶
E.乙胺丁醇
1.在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中均易溶
2.与铜离子形成红色螯合物
3.为烯丙胺类抗真菌药
4.与CuSO4试液反应在碱性条件下呈深蓝色
答案：1.C 2.A 3.B 4.E
三、多选题
6.具有酸碱两性结构的药物是
A.对氨基水杨酸
B.甲氧苄啶
C.利福平
D.左氧氟沙星
E.磺胺甲噁唑
答案: ADE
第八章 抗病毒药
按机理和结构分四类：核苷、非核苷类、蛋白酶抑制剂、其他类
第一节 核苷类
核苷的基本结构：
共同作用机制：在体内转变成三磷酸形式而发挥作用
一、非开环核苷类药物
1.齐多夫定
化学名：3′-叠氮基-2′,3′-双脱氧 胸腺嘧啶核苷
第一个可抑制艾滋病病毒
机制：抗逆转录酶
性质：对光热敏感，低温避光保管
毒性：骨髓抑制，原因：代谢物3′-氨基产物
2.司他夫定
2’,3’双键，骨髓抑制毒性低
3.拉米夫定
①3’S，双脱氧硫代胞嘧啶
②β-D-（＋）和β-L-（－）两种异构体
③抗HIV抗乙肝，骨髓抑制毒性小
构效关系：
（1）5’位羟基必需；
（2）3’位可叠氮、双键、氟取代，或硫替代
（3）碱基可以替代
二、开环核苷类（无糖环）
阿昔洛韦
化学名：9-（2-羟乙氧甲基） 鸟嘌呤
性质：1位N的H弱酸性，可溶NaOH成Na盐，溶于水
作用特点：广谱，抗疱疹首选
第二节 非核苷类
核苷类机理：需转变成三磷酸形式而发挥作用
非核苷类：不需要，不单独用，与核苷类合用
化学名：11环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6 H–二吡啶并[3,2-β：2′,3′-e][1,4]-二氮-6-酮
仅可抑制HIV病毒逆转录酶，快速形成耐药性
第三节 蛋白酶抑制剂
结构特点：含吡啶、哌嗪、茚
不能和特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑等合用
与酶诱导剂利福平不能合用
第四节 其他抗病毒药
1.利巴韦林
化学名为：1-β-D- 呋喃核糖-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺
广谱，包括艾滋病前期
2.金钢烷胺
对称三环胺
抑制病毒吸附及穿入宿主细胞，预防和治疗A型流感病毒
3.奥司他韦（新）
全碳六元环，乙酯性前药
神经氨酸酶抑制剂，对禽流感有效
补充基本知识：前药原理（第二章）
（1）什么是前药
是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径，被转化为活性的药物
（2）设计前药的目的
前药修饰是药效潜伏化的一种方法，为克服先导化合物的种种不良特点
第九章 其他抗感染药
一、氯霉素类抗生素
化学名：D-苏式-（－）–N–[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺
两个手性碳，4个异构体
特点：无水乙醇中呈右旋体，醋酸乙酯中呈左旋体
注：书上有错
化学性质：中性弱酸下稳定，强酸、碱溶液酰胺键（生成氨基）和二氯键可发生水解（生成二羟基）
作
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