38章-青霉素类.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第三十六章,-,内酰胺类抗生素,青霉素类,头孢菌素类,非典型,-,内酰胺类,-,内酰胺类抗生素（,-Lactam antibiotics,）,系指化学结构中具有,-,内酰胺环,的一大类抗生素，,临床最为常用的药物是：,青霉素类：基本结构为,6-,氨基青霉烷酸,头孢菌素类：基本结构为,7-,氨基头孢烷酸,其他类,青霉素类,青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。,青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明,。,青霉素发现的历史,1928,年苏格兰细菌学家亚历山大,弗莱明,青霉菌,（,青霉菌生长过程的代谢物,青霉素）,葡萄球菌溶解死亡,1939,年底，病理学家霍华德,弗洛里博士,生物化学家厄思斯特,钱恩博士,二战期间，,青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。,提纯青霉素,1945,年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。,一、天然青霉素,青霉素,是从青霉菌培养液中提取，培养液中含有,F,、,G,、,X,、,K,和双氢,F,五种成分。,青霉素,G,（,penicillin G,，盘尼西林）,性质稳定，吸收率高，作用强，产量高，具有临床应用和生产价值，即我们通常所说的青霉素，因其侧链为苄基，也称,苄青霉素（,benzyl penicillin,）。,青霉素结构,基本结构 母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）A环（噻唑环）,侧链R-CO-组成,B环（,内酰胺环,）,青霉素（,penicillin,）,又称苄青霉素、青霉素,G,从青霉菌培养液中提得。青霉素钾或钠盐得干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而保留抗菌活性,【,理化特性,】,结晶性白色粉末，室温稳定,水溶液不稳定，,遇酸分解,故口服易破坏，肌注吸收迅速、完全。,临用前配制,易被酸、碱、醇和金属离子破坏,用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解,严禁与碱性药液如,NaHCO,3,、氨茶碱配伍,【,体内过程,】,1,、,吸收：,不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；,2,、,分布：,主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔,间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过,血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液中可达有效浓度；,3,、,消除：,不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，,90%,经肾小管分泌；,因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,（,1,）采用复合混悬剂,如普鲁卡因青霉素，苄星青霉素,(,长效西林,),；肌注后在注射部位缓慢溶解吸收，可维持数天。但血药浓度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。,（,2,）合用丙磺舒发生竞争性抑制,使青霉素血浆浓度及疗效增强，维持时间延长。,延长作用时间的措施,抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,细菌细胞壁的功能,细菌细胞壁的基础成分,胞壁粘肽（由,N-,乙酰葡萄糖,胺和与十肽相连的,N-,乙酰胞壁酸重,复交叉联结而成）。,细胞壁主要成份是胞壁粘肽,1.,胞壁内粘肽前体形成,2.,胞浆膜上现性多糖链联接,3.,胞膜外转肽，交叉联接,G,+,细菌，,50-100,分子厚,G,-,细菌，,1-2,个分子厚,青霉素结合蛋白具有转肽酶功能，催化转肽反应，使末端,D-,丙氨酸脱落并与临近多肽形成交叉连接，从而使细胞壁结构坚韧。,细胞壁的形成,1,NAG,UDP,UDP,NAM,NAG（N-,乙酰葡糖胺）,N,-acetylglucosamine,NAM（,N-,乙酰胞壁酸,）,N,-acetylmuramic acid,D-丙,D-丙,L-丙氨酸,L-赖氨酸,D-,谷氨酸,NAG,NAM,L-lysine,细胞壁的形成,2,Beta-lactams,抑制,转肽酶，抑制细胞壁的产生,细胞壁的形成,3,抗菌作用机制,1.结合PBPs,转肽酶失活,胞壁缺损,青霉素分子中的,-内酰胺环的酰胺键能选择性与转肽酶结合，将此酶乙酰化失活，,抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了胞质膜外粘肽交叉联接。致细胞壁缺损，而失去保护屏障，由于菌体内渗透压高，在等渗环境水分不断渗入，致细胞肿胀、变形。,2.活化胞壁自溶酶,菌体细胞裂解,同时使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，导致菌体细胞裂解。,作用特点,;,1,、青霉素,对处于,繁殖期,正大量合成的细胞壁的细菌作用强，对已合成细胞壁处于静止期者作用弱，故称,繁殖期杀菌剂,。,2,、哺乳动物,和,真菌,，,无细胞壁,，故对人类毒性小，对真菌感染无效。,3,、,G+,菌,富含细胞壁，故青霉素对,G+,菌效果好，,4,、,G-,几乎无效,窄谱,耐药性,1.天然耐药：,PBPs结构差异,2.获得耐药：,不同菌株间PBP基因对等重组产生可降低抗生素的高分子量PBPs而获得耐药。,3.屏障作用：,G,菌胞壁外膜的脂质双分子层。不同菌外膜上孔蛋白的数量及大小不同，也影响,内酰胺类的敏感性。,4.产生,-内酰胺酶：,水解失活,-内酰胺。,对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。,耐药性,细菌,细胞壁,PBPs,-,内酰胺酶,（主要青霉素酶）,青霉素,-,内酰胺环,青霉素是治疗白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病的首选药。,不宜用于流脑的预防,青霉素,G SD,利福平,已知流行株对青霉素类敏感时可用,SD,或,SMZ,耐,SD,株宜用利福平。,抗菌谱及临床应用,【,抗菌作用,】,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；,敏感菌株包括,G,+,菌、,G,-,球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。,1,、,G,+,球菌,：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌,（除金葡菌以外）等,2,、,G,+,杆菌,：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、,难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、,乳酸杆菌等,3,、,G,-,球菌,：脑膜炎双球菌、淋球菌,4,、,螺旋体,：梅毒、钩端、回归热螺旋体等,5,、,放线菌,但对大多数的,G-,杆菌无效，对金葡菌产生的,_,内酰胺酶不稳定,【,临床应用,】,首选用于敏感的,G,+,球菌、,G,-,球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。,1,、,溶血性链球菌,引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、,蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；,草绿色链球菌,引起的心内膜炎；,2,、,肺炎球菌,引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；,3,、,G,+,杆菌,感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清,以中和外毒素；,4,、,G-,球菌,脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋,球菌引起的淋病；,5,、,钩端螺旋体病、梅毒、回归热；,6,、,放线菌,病,不良反应,1.,局部刺激症状,如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。,2.,过敏反应,发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应多见,3,、赫氏反应,用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，出现症状加剧的现象,表现,：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等,机理,：（,1,）螺旋体抗原与抗体形成免疫复合物 免疫反应,（,2,）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放致热原,预防,：初次小剂量给药,4.,肌注局部可发生周围神经炎,；鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。,症 状,What will happen?,返回,中枢神经系统：,意识障碍、四肢麻木、抽搐、失语、瘫痪、大小便失禁，甚至昏迷。,呼吸系统：,胸闷、喉头堵塞感，继而呼吸困难，紫绀。,循环系统：,皮肤苍白、紫绀、四肢发凉、血压下降。,皮肤：,常有荨麻疹、瘙痒。,消化系统：,恶心、呕吐、腹泻、甚至发生剧烈绞痛。,原 因,青霉素本身几及其降解产物,青霉噻唑蛋白，青霉烯酸聚合物,，与血中蛋白质结合后成为全抗原，诱导机体产生,IgG,、,IgM,、,IgE,各种抗体等，该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当,再次接触,同一抗原时，在数秒钟内，由,抗原活化的肥大细胞释放组胺及其它化学介质,而导致速发型过敏反应。,什么原因呢,抢 救,停药；,皮下或肌内注射,0.1%,肾上腺素,0.5-1.0mg,，症状未明显缓解者每隔约,30,分钟重复注射一次；,严重者稀释后缓慢静注，必要时给予糖皮质激素、,H,1,-,受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；,其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。,一定要及时,!,肾上腺素受体激动剂,激动,、-R,产生较强的,型、,型作用：,兴奋心脏;舒张冠脉；,收缩血管;升高血压；,舒张支气管平滑肌;,抑制肥大细胞释放过敏性介质。,肾上腺素（,adrenaline),首选,预防：重在预防,详细询问病史；,用药前必须皮试；等渗盐水,0.05-0.1ml(,含,100-500u/ml),观察,10-20,分,青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；,避免病人在饥饿严格掌握适应症，避免局部用药,注射青霉素 不仅第一次可出现过敏,在继续用药中随时都可发生,;,必须备好急救药品和急救设备。,记住了吗？,哪些情况下做皮试？,1.,即使同一药厂生产，更改批号需要重新皮试,.,2.,停药,3,天后应该重新皮试,.,3.,不同药厂生产，应该重新皮试,.,4.,首次注射,.,二、半合成青霉素,耐酸、耐酶、广谱、交叉过敏性,半合成青霉素,青霉素具有杀菌力强、毒性低、价格低廉等优点。但青霉素有不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到限制。,1956,年以来利用青霉素母核,6-APA,，进行化学改造，接上不同侧链、合成了一系列衍生物。它们分别具有耐酸、耐酶、广谱，但与青霉素之间仍有交叉过敏性。,1.,耐酸青霉素,青霉素,V,苯氧乙基青霉素,抗菌谱与青霉素同，但抗菌活性不及青霉素。耐酸，口服吸收好，不耐酶，故对大多数金葡菌无效。,不宜用于严重感染,2.,耐酶青霉素类,苯唑西林、双氯西林、甲氧西林,耐酸（耐酶都耐酸）、可口服。,主要用于耐青霉素的金葡菌感染，对甲氧西林耐药金葡菌无效。对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。,对严重金葡菌感染，宜注射给药。,甲氧西林耐药金葡菌：,耐甲氧西林金葡菌不仅对耐酶青霉素耐药，对头孢菌素类、氨基糖甙类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药，其耐药机制主要为耐甲氧西林金葡菌产生一额外的高分子量、低亲和力的PBP,2,，当,内酰胺类使MRSA中的正常PBPs失活，,PBP,2,可替代,PBPs完成细胞壁合成功能。,对多种抗生素耐药。此类耐药菌引起的感染可用,万古霉素或万古霉素利福平,合用治疗。,对,G,+,及,G,-,菌都有杀菌,作用，耐酸可,口服，但不耐酶。,氨苄西林,（,氨苄青霉素,）,（,ampicillin,）,阿莫西林,（,羟氨苄青霉素,）,（,amoxicillin,）,海他西林,美坦西林等,三、广谱青霉素,氨苄西林（,ampicillin,）的特点：,1.,抗菌谱广，对,G,+,菌的作用不如,P-G,，对,G,-,菌作用较强；,2.,耐酸、不耐酶；,3.,主要用于伤寒、副伤寒及,G,-,杆菌,引起的呼吸道、胃肠道、尿道等各种感染，但对铜绿假单胞菌类杆菌无效。,阿莫西林（羟氨苄青霉素）的特点：,1.,抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌、幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。,2.,胃肠道吸收较氨苄西林好。,3.,治疗下呼吸道感染效果超过氨苄西林。,4.,不良反应 胃肠道、二重感染、与,P-G,有交叉过敏反应。,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,(1),羧苄西林：主要用于,铜绿假单胞菌,及大肠杆菌所引起的各种感染。常与庆大合用,但不能混合注射。不耐酸、不耐酶,(2),哌拉西林：主要用于泌尿道、呼,吸道、铜绿假单胞菌感染。口服无效。,(3),磺苄西林：主要用于绿脓杆菌作用更强，尿及胆汁中浓度高，主要用于,G-,杆菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道等感染。大剂量可引起紫癜、出血。口服无效。,第二节 头孢菌素类,头孢菌素类由支顶头孢子菌培养液中的一种有效成份头孢菌素,C,，分离到活性母核,7-,氨基头孢烯酸,(7-ACA),，经加上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗生素与青霉素一样也具有,-,内酰胺环。,青霉素与头孢菌素的基本结构,RCNH,O,R,1,CNH,O,O,B,N,S,A,6-,氨基青霉烷酸,（,6-APA,）,CH,3,CH,3,COOH,青霉素类,B,N,O,A,S,COOH,R,2,7-,氨基头孢烷酸,（,7-ACA,）,头孢菌素类,6,7,1,4,作用机制,抑制细胞壁合成，杀菌剂,与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌,与青霉素之间交叉耐药,作用原理：,与青霉素类抗生素相同,与细菌细胞膜上的,PBPs,结合,粘肽的形成,阻碍细胞壁合成,杀菌药,作用机制,抑制细胞壁合成，杀菌剂,与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌,与青霉素之间交叉耐药,作用原理：,与青霉素类抗生素相同,与细菌细胞膜上的,PBPs,结合 粘肽的形成,阻碍细胞壁合成,杀菌药,（,-,）,P401,注射用：头孢噻吩、头孢唑啉,口服：,头孢氨苄、头孢拉定,（注射）,第一代,注射用：头孢孟多、头孢呋辛,口服：头孢呋辛酯、头孢克洛,第二代,头孢噻肟、头孢哌酮、,头孢曲松、头孢他定,口服：头孢克肟、头孢特仑酯,第三代,分类,注射用：头孢匹罗、头孢利定,第四代,第,1,代,G,+,强于第二、三代。,G,-,弱或无效。,第,2,代,第,3,代,第,4,代,抗菌谱,G,+,与第一代相似或稍差。,G,-,有效。,(,大肠埃希菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌属等,),G,+,弱于前两代,头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用与第一代相当。,G,-,有效。,(,肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌等,),G,+,杀菌。,G,-,杀菌。,对耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。,第,1,代,无效,第,2,代,第,3,代,第,4,代,抗铜绿假单孢菌活性,有效,头孢哌酮,头孢他啶,无效,有效,第,1,代,耐青霉素酶,但可被,G,-,菌产生的,-,内酰胺酶破坏,第,2,代,第,3,代,第,4,代,对,-,内酰胺,酶稳定性,稳定,稳定性高,稳定性高,第,1,代,第,2,代,第,3,代,第,4,代,临床应用,敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染,尿路感染,危及生命严重感染（如败血症、脑膜炎、肺炎）,肺炎、菌血症、败血症、腹膜炎和胆囊炎等,耐药金葡菌感染,口服用于轻中度感染和尿路感染,第,1,代,第,2,代,第,3,代,第,4,代,不良反应,肾毒性降低,基本无肾毒性,无肾毒性,大剂量使用肾毒性,过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。,头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢,（,1,）出血,（,2,）不耐乙醇的双硫仑样反应,二重感染,二重感染,氧头孢烯类,头孢菌素类不良反应,过敏反应,皮疹（斑丘疹）,最常见,速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏,注意：,对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救,头孢菌素类不良反应,肾脏毒性,经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害,与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，,禁止合用！,第一代头孢噻吩,(,先锋霉素,I),、头孢噻啶,(,先锋霉素,II),等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,头孢菌素类不良反应,胃肠道反应及菌群失调,大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等,凝血功能障碍,因菌群失调致,Vit K,缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血,其它：,肝脏毒性，造血系统毒性,头孢菌素类不良反应,双硫仑（,disulfiram,）样反应,某些含硫甲基四氮唑基团的,头孢菌素,（头孢孟多，头孢甲肟）,+,（乙醇），可抑制乙醛脱氢酶，使血内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，严重者出现过敏性休克。,症状：,胸闷、气短、喉头水肿，口唇紫绀、呼吸困难、心率加快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、恶心、呕吐、嗜睡、意识丧失等。,抢救：,地塞米松,5-10mg,加入葡萄糖溶液中静滴,四代头孢类的抗生素比较,抗,G,+,抗,G,-,抗铜绿假单孢菌,对酶的稳定性,肾毒性,应用,第一代,+,-,-,+,+,耐药金葡菌感染,第二代,+,+,-,+,+,各类敏感菌感染,第三代,+,+,+,+,-,严重感染,第四代,+,+,+,+,-,各种严重感染,头孢菌素类抗生素,对,G+,菌作用：第一代,第二代,第三代,对,G-,菌作用：第三代,第二代,第一代,第一代、第二代均对绿脓杆菌无效。,第三代中,头孢他定,是目前临床用于抗绿脓杆菌最强的抗生素。,第四代对,G+,菌、,G-,菌均有强效。,肾毒性：第四代,第三代,第二代,第一代,第三节、其他,-,内酰胺类,这一类药物为化学结构改造后发展的一类既非青霉素类，也非头孢菌素类的非典型类，但都为具有,-,内酰胺环结构的药物。保留,b-,内酰胺环，但无青霉素和头孢菌素类基本结构。,第三节 其他,-,内酰胺类,一、碳青霉烯类,亚胺培南：又叫亚胺硫霉素,特点：高效、广谱、耐酶。,代谢：被肾小管内脱氢肽酶水解,应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等混合成注射剂称为,泰能,。,美洛培南：对脱氢肽酶稳定，可单独应用，抗菌谱广。,二、单环,-,内酰胺类,氨曲南：,对,G,菌产生的许多,-,内酰胺酶有耐受性。只对需氧,G,菌有效，尤其对肠杆菌科、铜绿假单孢菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用极好。,与青霉素及头孢类无交叉过敏性，用于对青霉素过敏的患者，也作为氨基苷类的替换药。,三、,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸：抗菌活性低，与,-,内酰胺酶结合，生成不可逆结合物。与阿莫西林、替卡西林等合用。,舒 巴 坦：合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与氨苄西林,(1:2),合用供注射制剂称舒他西林（优立新）。,他唑巴坦：对,G-,菌（如铜绿假单孢）更有效，,四、氧头孢烯类,拉氧头孢,（羟羧氧酰胺菌素）,：,对,-,内酰胺酶稳定，抗菌谱广，作用,同头孢噻肟。,但用药后可致明显的出血，用,V,K,预防,（防止凝血酶原减少）。,e,谢 谢,