结核病的化学治疗与进展.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,结核病的化学治疗与进展,结核病,是,感染了结核分枝杆菌,（,Mycobacterium tuberculosis,M.tb,）而引发的慢性传染病，可侵及全身各系统各脏器，肺结核是最常见的临床类型，约占,80%-85%,，,HIV/AIDS,的流行、肺外结核病和播散性结核病增多,1990-2001,年,我国涂阳肺结核患病率下降,50%,我国结核病死亡率下降,80%,提前,5,年实现了联合国千年发展目标,2012,年估算结核病负担,估算菌阳患病人数,估算发病人数,估算死亡人数,全球,1200,万,860,万,94,万,中国,140,万,100,万,4.4,万,印度,280,万,220,万,27,万,估算菌阳患病率,（每,10,万人口）,估算发病率,（每,10,万人口）,估算死亡率,（每,10,万人口）,全球,169,122,13,中国,99,73,3.2,印度,230,176,13,估算结核发病人数前十位的国家,(2012),结核发病率前十位的国家,(2012),结核病发病率、患病率和死亡率趋势,（全球，,1990-2012,）,9,到,2012,年底，,136,个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织,194,个成员国的,70%,）。,全球耐药结核病疫情,全球,MDR-TB,平均水平：,新病人：,3.6%(2.1-5.1),复治病人：,20.2%(13.3-27.2),MDR,中,XDR,的平均比例为,9.6%(8.1-11%),中国,（,2007/08,）,新病人中,MDR,：,5.7%,复治病人中,MDR,：,25.6%,MDR,病例中,XDR,：,8.4%,印度,新病人中,MDR,：,2.2%,复治病人中,MDR,：,15%,新病例中,MDR-TB,比例,复治病例中,MDR-TB,比例,11,全球平均水平：,3.6%(2.1-5.1),全球平均,水平,：,20.2%,(,13.3-27.2),中国,（,2007/08,）,新病人中,MDR,：,5.7%,复治病人中,MDR,：,25.6%,12,92,个国家和地区报告了至少,1,例,XDR-TB,（截止,2012,年底）,全球,MDR,中,XDR,平均水平,9.6%,中国,MDR,病例中,XDR,：,8.4%,2012,年全球估算有,45,万,新发,MDR-TB,病例。,在每年登记报告的肺结核患者中估算,MDR-TB,病例约,30,万,。,一半以上的,MDR-TB,病例发生在印度、中国和俄罗斯联邦,。,整合的、,以病人为中心的结核病关怀和预防,早期诊断结核病包括普及药物敏感检测；系统筛查接触者和高危人群,对包括耐药结核病在内的所有结核病患者进行治疗；同时提供患者支持,开展结核病,/,艾滋病毒联合活动；并管理合并症,为高危人群提供预防性治疗；以及接种抗结核病疫苗,大胆的政策和支持系统,具有充分资源用于结核病治疗和预防的政治承诺,社区、民间社会组织以及公立和私立卫生保健提供者的参与,全民健康覆盖政策，以及病例报告、人口动态登记、药物质量与合理使用、感染控制等方面的管制框架,社会保护、缓解贫穷以及针对结核病其它决定因素的行动,加强研究和创新,开发、研制和迅速利用新的工具、干预措施和战略,开展研究以优化实施和影响，并促进创新,2015,年后全球结核病策略：,提议的支柱和组成部分,2035,年的愿景、总目标和目标,目标,1,结核病死亡率降低,95%,（相比,2015,年）,目标,2,结核病发病率减低,90%,(,相比,2015,年,),目标,3,没有由于结核病造成灾难性支出的家庭,愿景,:,一个没有结核病的世界,结核病不再导致死亡、疾病和痛苦,总目标,:,终止全球结核病的流行,(,10/10,万,),目前的速度下降,西欧国家,1945,年之后的下降速度,史上最佳成绩,中国、柬埔寨“近年表现最好的国家”的下降速度,到,2050,年：实现消除结核病的目标？,消除结核病,2%per year,4%per year,10%per year,19%per year,(35ug/ml CNS,毒性反应多,加用,vit B6 50mg/CS 250mg,碳青霉烯类,Chambers HF,et al,MDR-TB 10,例,Imipenem 1.0,静点,Bid(,静点,1-2,小时,),联合一、二线抗结核药物,4-9,个月,8,例痰培养阴转,有效者中痰菌减少：,0.35 log10 CFU/ml/W,7,例停止治疗后痰菌培养仍阴性,Antimicrob Agents Chemother,2005,49:2816-21,Cuffini AM,，,et al,Meropenem,细胞外浓度,0.125-1.0mg/L,时,细胞内,/,外浓度比值,=3-12,Meropenem,可进入人类巨噬细胞杀伤胞内,金葡菌,J Antimicrob Chemother,1993,32(5):695-703,Hugonnet JE,et al,XDR-TB13,株,MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml,),Erdman,0.5,H37Rv,0.32,XDR-TB(13),XDR-TB7,株,0.23-1.25,0.625,Science,2009,323:1215-8,Dauby N,et al,成功治疗,1,例,14,岁女性,XDR-TB,患者,方案：,Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/CPM.CLA.PAS.CS,退热（,4w,）、涂,(-)(8w),、培,(-)(11w),胸,CT,病变好转,(7w),Pediat Infect Dis,2011,30(9):812-3,England K,et al,Tsenova L,et al(2005),各种碳青霉烯类抗生素,-,棒酸复合剂,(faropenem,、,doripenem,、,ertapenem,、,meropenem,、,imipenem),H37Rv,及北京株,MIC,S,0.23-0.84 M,MBC,99S,0.9-3.3 M,H37Rv,感染的,J774A1,巨噬细胞,暴露,Imipenem+CLV,或,Meropenem+CLV 6,天后,J774A1,细胞内细菌数降低,2 log10,小鼠肺脾组织,CFU,显著降低,Antimicrob Agents Chemother,2012,56:3384-7,Cynamon MH,et al,Mtb 15,株,amoxillin MIC8ug/ml,可抑制,4/15,amox 4ug/ml/clavulanate 2ug/ml,可抑制,14/15,Antimicrob Agents Chemother,1983,24(3):429-31,Chambers HF,，,et al,肺结核患者分别接受,INH,OFLX,及,Amoxicillin/clavulanate 7,天,EBA log10 CFU/,日,INH,0.600.30,OFLX,0.320.05,Amox/Clv,0.340.03,Clin Infect DB,1998,26(4):874-7,硝基咪唑类,Desai CR,et al,137,例重度肺结核患者随机分组接受,metronidazole(400mg 3/,日,),或安慰剂,2,个月（单盲）,同时接受,SM 0.75/,日,INH 0.3/,日,RFP 0.45/,日,MTZ,组,(76),安慰剂,(61),临床症状改善（,4W,）,81%,（,8W,）,87%,53%P,0.01,72%P,0.01,痰量减少,(4W)49%,9%P,0.01,影像学改善,(4W)60%,43%P,0.01,J Assoc Physicians India,1989,37(11):694-7,药物外排泵及其抑制剂的研究,胡志东，等,外排泵,是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白。,Cole,等运用基因组学方法预测,Mtb,有,Rv0783,、,Rv0948,、,Rv1145,等,20,个外排泵蛋白：,Rv 1258c(AGs),、,Rv2936-Rv2937(RFP),Rv1634(FQs),、,Rv2686-Rv268(FQs),Rv2942(INH),、,Rv0342(INH,EMB),Rv1410c(RFP,CFZ),Rv,中国感染控制杂志,2010,9(4):294-304,分枝杆菌药物外排泵系统（,Efflux pump system,）,Zhang,等,pnc A,PZA POA(M.tb,同位素标记的,POA,积聚）,pnc A,PZA POA(NTM,的药物泵活跃、泵出,POA,）,Zhang,等 利血平为,POA,外排泵的有效抑制剂,M.tb,对,PZA,敏感性可提高,3,倍,M.tb,与,RFP,OFLX,接触可诱导,TAP,（,RV1258C,）表达,M.smeg TAP,的表达可导致对,SM,的,MIC,增高,4-8,倍,Rv1258C,敲除后则提高敏感性,药物外排泵抑制剂：,异搏定,Verapamil,利血平,Reserpine,CCCP Carbony-cyanide m-chloropheny,-hydrezone(,特异药物泵的抑制剂）,Ouabain(,毒毛花甙,G,）,邝小佳等，（,2008,）广州胸科医院,42,株耐药结核分枝杆菌临床分离株,利血平对,DR-TB,株无抑菌作用,利血平可使,CPFX-R,株复敏（,6/6,）,利血平使,RFP-R,株复敏只有,2,株（,2/14,）,RFP,&,CPFX-R,（,22/22,）,逢宇,等（,2012,）,单耐,RFP23,株,rpo B,突变率,69.6%(16/23),无,rpo B,突变的,7,株,20,个不同药物外排泵基因的表达显示,Rv 2936,、,Rv.783,可能为,RFP-R,相关的药物,外排泵基因,中国防痨,2012,34:275-9,Rodrigues L,et al(2012),20%-30%INH,耐药株无,INH,耐药相关基因的突变,体外诱导的,INH-R,株药物外排泵高度表达,Verapamil,等外排泵抑制剂可抑制,efpA,、,mmpL7,、,mmr,、,p55,、,Tap-like,基因、,Rv1258c,的高度表达,Infect Genet Evol,2012,12(4):695-700,1,25-(OH),2,D,3,对结核病 的免疫调节作用,Rook G A,，,et al,分泌,IFN,T,细胞培养上清液可抑制小鼠腹腔巨噬细胞内,Mtb,的生长，但对人类单核细胞则不明显（可能因为尚未成熟）；,鉴于,1,25(OH),2,D,3,能使未成熟的白血病细胞系表型分化为巨噬细胞样细胞；,Vit D,3,三种代谢产物,+,单核细胞共孵育可诱导一定的抗结核活性；,单核细胞与,IFN,共孵育可增强,25-OH D,3,1-,羟化酶的活性,Immunology,1986,57:159-63,Fabri M,et al(UK,),研究发现,IFN,介导的人类巨噬细胞抗结核活性需要,Vit D,：,获得,MTB,反应的人,Th1,和,Th2 T,细胞克隆及其培养上清液；,检查上清液中诱导的单核细胞,/,巨噬细胞,cathelicidin,（导管素）及,防御素等抗菌肽的,mRNA,表达能力,IFN,诱导的抗菌活性依赖于,Vit D,的浓度（白种人,25,羟,VitD=98nM,，黑种人,25,羟,VitD-45nM),结论：人类为了维持先天或获得性抗感染免疫、适量的,VitD,支持是重要的,Sci Trans/Med 3 2011,104ra102,我国是全球结核病、耐药、耐多药结核病高负担国家之一，对付,MDR-TB,和,XDR-TB,任重道远。,预防耐药、耐多药结核病的关键：,规范化初治病例的治疗、加强化疗管理至为重要,认真对待复治肺结核尤为重要,(,复治肺结核任一耐药率,55.17%,，,MDR-TB25.6%,）,建立快速准确的一、二线抗结核药物敏感试验，及时指导临床用药。,thank you,谢谢,