结直肠癌化疗与监测.ppt

结直肠癌化疗与监测,大肠癌的新辅助化疗,大肠癌的辅助化疗,晚期或复发大肠癌的化疗,中国十大恶性肿瘤死亡率,恶性肿瘤,死亡率,(1,10,万,),第一位 肺癌,46.42,第二位 肝癌,30.39,第三位 肠癌,11.29,第四位 胃癌,11,第五位 鼻咽癌,8.48,第六位 食管癌,5.82,第七位 乳腺癌,4.7,第八位 白血病,4.17,第九位 膀胱癌,2.4,第十位 宫颈癌,0.75,结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第,4,位，而且有逐渐增加的趋势。,上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。,1997,年，上海大肠癌的发病率,男性,37,2,10,万,女性,35,5,10,万,2003,年,08,月统计,大肠癌的发病趋势,大肠癌的分期,Stage 0,Stage I,A,I,B,Stage II,A,I,I,B,Stage III,A,III,B,III,C,Stage IV,Tis,N0,M0,T1,N0,M0,T2,N0,M0,T3,N0,M0,T4,N0,M0,Any T,N1,M0,T1/2 N1,Any T,N2,M0,T3/4 N1,Any,T N2,Any T,Any N,M1,新分期,结直肠癌的新辅助治疗,新辅助放化疗：仅适用于距肛门,12cm,的直肠癌；,T4,或局部晚期不可切除的，必须做。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术；,T1-2N0M0,或有放化疗禁忌的,不推荐。,结直肠癌的新辅助治疗,化疗方案推荐首选持续灌注,5-FU,，或者,5-FU/LV,，或者卡培他滨单药。建议化疗时限,2-3,个月。,术前希罗达联合放疗,-,直肠癌,II,期临床研究,.,方案：,50.4 Gy/1.8 Gy,希罗达,1650 mg/m2/d,，,bid,，,1-5/,周,手术：完成放疗后,6 to 8,周,.,术后：希罗达,2500 mg/m2/d 1-14/6,S.J.Wong,et al.ASCO 2004,希罗达,+,放疗,(,新辅助,),的结果,无,度骨髓毒性,II,度腹泻,2,例（,12%),III,度腹泻,2,例,手足综合症、心脏毒性、局部疼痛等,18,例病人（,T3N0-2M0,）,CR (,病理,CR)24%(12%),瘤体降期,(29%),淋巴结降期,6/7 (86%),总降期,9/17 (53%),肛距,6 cm,保肛,3/8 (38%),辅助化疗临床研究之焦点,联合高剂量,/,低剂量醛氢叶酸,?,化疗期限,6,或,12,个月,?,5-FU,滴注或灌注,?,联合新药的辅助化疗效果,?,术后辅助化疗对,II,期病人是否有益？,5-FU,联合左旋咪唑还是亚叶酸钙,?,术后辅助化疗对,II,期病人是否有益？,IMPACTB2:,不支持,II,期肠癌病人接受术后辅助化疗,NSABP:,II,期肠癌病人接受术后辅助化疗是有益处的,International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon CancerTrials IMPACT B2)Investigators:Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer.J Clin Oncol 17:1356-1363,1999,Mamounas E,Wieand S,Wolmark N,et al:Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer:Results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies(C-01,C-02,C-03,and C-04).J Clin Oncol 17:1349-1355,1999,JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,七个大型随机对照临床试验分析,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer:Who Benefits and by How Much?,Sharlene Gill,Charles L.Loprinzi,Daniel J.Sargent,Stephan D.Thom,Steven R.Alberts,Daniel G.Haller,Jacqueline Benedetti,Guido Francini,Lois E.Shepherd,Jean Francois Seitz,Roberto Labianca,Wei Chen,Stephen S.Cha,Michael P.Heldebrant,and Richard M.Goldberg,复发 死亡,II,期,17%15%,III,期,40%35%,小结,高危,期（即分化差、,T4,、淋巴管血管浸润、术前肠梗阻、肠穿孔、送检淋巴结小于,12,枚）术后辅助化疗可有效提高,DFS,及,OS,。,辅助化疗临床研究之焦点,5-FU,联合左旋咪唑还是亚叶酸钙,?,联合高剂量,/,低剂量亚叶酸钙,?,化疗期限,6,或,12,个月,?,5-FU,滴注或灌注,?,联合新药的辅助化疗效果,?,术后辅助化疗对,II,期病人是否有益？,NSABB C-04,Study design 5-Y-DSF(%)5-Y-OS(%),A5-FU/,LV,65,74,B5-FU/lev 60 70,C5-FU/,LV,/lev,64,73,2151,病人,Dukes,分期,：,B2,、,C,左旋咪唑还是亚叶酸钙,?,A5-FU/lev 12,个月,56,B5-FU/HD,LV,8,个月,59,C5-FU/LD,LV,8,个月,59,D5-FU/,LV,/lev,60,5-Y-DSF(%),3759,病人,II,期,(20%),，,III,期,(80%),无差别,INT 0089(1989),NCCT915B2,、,C,A,：,5-FU/LV/lev 12,个月,B,：,5-FU/lev 12,个月,C,：,5-FU/LV/lev 6,个,D,：,5-FU/lev 6,个月,结论：,6,个月方案与,12,个月方案，在改善生存率方面无差异！,化疗期限,6,个月还是,12,个月,?,辅助化疗临床研究之焦点,联合高剂量,/,低剂量亚叶酸钙,?,化疗期限,6,或,12,个月,?,5-FU,滴注或灌注,?,联合新药的辅助化疗效果,?,术后辅助化疗对,II,期病人是否有益？,5-FU,联合左旋咪唑还是亚叶酸钙,?,5-,FU,推注,vs 5-FU,持续静脉滴注:,荟萃分析,1=,Meta-analysis Group in Cancer,JCO 1998,2=Meta-analysis Group in Cancer,JCO 1998,6,个研究（,1219,病人）,5-FU,iv,5-FU,civ,P,缓解率（,%,）,14,22,0.0002,生存期（月）,11.3,12.1,0.04,毒性：,34,度中性粒细胞,31,4,0.0001,手足综合征,13,34,0.0001,辅助化疗临床研究之焦点,联合高剂量,/,低剂量亚叶酸钙,?,化疗期限,6,或,12,个月,?,5-FU,滴注或灌注,?,联合新药的辅助化疗效果,?,术后辅助化疗对,II,期病人是否有益,?,5-FU,联合左旋咪唑还是亚叶酸钙,?,LV,OXA,MOSAIC:,治疗方案,*Baxter LV5 infusors,LV5-FU2,FOLFOX4:LV5-FU2+L-OHP,每,2,周一次,治疗,6,个月,(12,周期,),D1,5FU,静注,D2,5FU,静注,LV,LV,5-FU,滴注*,5-FU,滴注,*,D1,5FU,静注,D2,5FU,静注,LV,LV,5-FU,滴注*,5-FU,滴注,*,2246,例,MOSAIC:,毒性比较,NCI,Gr 3%,FOLFOX4,LV5FU2,(n=1108),(n=1111),血小板减少,1.6,0.4,中性粒细胞减少,41.0(Gr 4:12.2),4.7,粒缺性发热,0.7,0.1,腹泻,10.8 6.7,黏膜炎,2.7 2.2,呕吐,5.9 1.4,过敏,3.0 0.2,脱发,(,二度,),5.0,5.0,治疗相关死亡,0.5 0.5,III,期病人无疾病生存,概 率,无疾病生存时间,(,月,),FOLFOX,在,III,期 病人中可降低,24%,复发风险,FOLFOX(n=672)71.8%,LV5FU2(n=675)65.5%,3-,年,0.9,0.5,0.6,0.7,0.8,1,0,10,20,30,40,50,概率,FOLFOX(n=451)86.6%,LV5FU2(n=448)83.9%,3-,年,II,期病人无疾病生存,无疾病生存时间,(,月,),FOLFOX,在,II,期 病人中可降低,18%,复发风险,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,10,20,30,40,50,小结,FOLFOX4,方案耐受性良好，,3,年,DFS,高于,LV5-FU2,方案，现作为,II/III,期病人辅助化疗的推荐方案。,结直肠癌常用术后辅助化疗方案,5-FU/LV,FOLFOX4,mFOLFOX6,Xeloda,直肠癌根治术后辅助,放,化疗,II/III,期直肠癌：,局部复发率减少,50%,死亡率降低,30-40%,放疗对,T4,的病人尤其有价值,晚期或复发大肠癌的化疗,能耐受高强度化疗者：,一线方案：,FOLFOX,贝伐单抗；,CapeOX,贝伐单抗；,FOLFIRI,贝伐单抗；,5-FU/LV,贝伐单抗；,二线方案：,FOLFIRI,西妥西单抗；,CPT-11,西妥西单抗；,FOLFOX,；,FOLFIRI,；,CapeOX,；,CPT-11,；,三线方案：,CPT-11,西妥西单抗；单药西妥西单抗或帕尼单抗,（不用于联合化疗）；,FOLFOX,；,CapeOX,。,晚期或复发大肠癌的化疗,不能耐受高强度化疗者,CapeOX,贝伐单抗或,5-FU/LV,贝伐单抗,一般情况好转，,能耐受联合化疗,二线或三线化疗,一般情况仍较差,最佳支持治疗,mCRC,一线治疗：,AVF2107g,研究,Hurwitz,et al.NEJM 2004,*停止入组（,IFL+,贝伐珠单抗,组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL,推注,+,安慰剂,(n=411),IFL,推注,+,贝伐珠单抗,(n=402),5-FU/LV+,贝伐珠单抗,(n=110),*,疾病进展,疾病进展,疾病进展,主要研究终点,:OS,次要研究终点,:PFS,、安全性,方案,IFL,：,5-FU 500mg/m,2,静脉，,LV20mg/m,2,，伊立替康,125mg/m,2,，每周,1,次共,4,周，每,6,周重复,5-FU/LV,：,5-FU 500mg/m,2,静脉推注，,LV20mg/m,2,，每周,1,次共,6,周，每,8,周重复,贝伐珠单抗：,5mg/kg,，每,2,周,1,次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL+Placebo,IFL+Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95%CI:0.450.66),p0.001,IFL+Placebo,IFL+Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95%CI:0.540.81),p27.7,HR=0.58,(95%CI:0.340.99),HR=0.69,(95%CI:0.371.3),不论,K-Ras,状态，贝伐珠单抗均有,OS,的获益,Ince et al.,JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,IFL+Avastin,IFL+placebo,K-Ras,mutant(n=78,34,/,44,),K-Ras,wild-type(n=152,67,/,85,),K-Ras,wild-type,p=0.006,K-Ras,mutant,p=0.8,AVF2107g:,不同,KRAS,状态的缓解率,60,37,43,41,Response rate(%),70,60,50,40,30,20,10,0,IFL+Avastin,IFL+placebo,n=230,Hurwitz et al.oncologist 2009,AVF2107g:,安全性概况,*p,0.01,，与安慰剂相比,Hurwitz et al.NEJM 2004,患者（,%,）,IFL+,安慰剂,IFL+,贝伐珠单抗,（,n=397,）（,n=393,）,任何,3/4,级事件,70.4,84.9*,导致研究中止的事件,7.1,8.4,导致死亡的事件,2.8,2.6,60,天死亡率,4.9,3.0,AVF2107g:,贝伐珠单抗,安全性良好,*p0.05,Hurwitz,et al.NEJM 2004,患者,(%),IFL+,安慰剂,(n=397),IFL+,贝伐珠单抗,(n=393),出血,3/4,级,2.5,3.1,任何血栓栓塞事件,动脉,静脉,16.2,1.0,15.2,19.4,3.3,16.1,深静脉炎,3,级,6.3,8.9,肺部栓塞,4,级,5.1,3.6,任何高血压,3,级,8.3,2.3,22.4*,11.0*,任何蛋白尿,2,级,3,级,21.7,5.8,0.8,26.5,3.1,0.8,AVF2107g:,研究总结,贝伐珠单抗（,5mg/kg,，,1,次,/2,周）联合,IFL,的一线化疗方案可,显著改善转移性结直肠癌患者的,总生存期和无进展生存期,；,无论,KARS,状态，患者均有临床获益,；,贝伐珠单抗并不加重,IFL,的毒性；,高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。,西妥昔单抗的作用机制,西妥昔单抗是一种嵌合型人,/,鼠免疫球蛋白,G1(IgG1),的单克隆抗体,(70%,人源化,),通过与正常和肿瘤细胞的,EGFR,特异性的结合，竞争性的抑制其与表皮生长因子（,EGF,）或其它配体如转化生长因子,的结合。,西妥昔单抗与,EGFR,的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。,一线,治疗,：,CRYSTAL,研究设计,主要研究终点,:PFS,（,ITT,）,次要研究终点,:,OS,ORR,安全性,FOLFIRI,Irinotecan,(180 mg/m,2,),+5-FU,(400 mg/m,2,bolus+2400 mg/m,2,as 46-h continuous infusion),+LV,(every 2 weeks),ERBITUX+FOLFIRI,ERBITUX,(IV 400 mg/m,2,on day 1,then 250 mg/m,2,weekly),+irinotecan,(180 mg/m,2,),+5-FU,(400 mg/m,2,bolus+2400 mg/m,2,as 46-h continuous infusion),+LV,(every 2 weeks),R,EGFR-expressing,mCRC,n=1198,Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000),CRYSTAL,研究达到主要终点,:PFS(ITT,人群,),Van Cutsem E,et al.ASCO 2007.Abstract 4000.,CRYSTAL,研究疗效数据总结,ITT,KRAS,野生型*,KRAS,突变型*,FOLFIRI,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,Cetuximab+FOLFIRI,(n=599),(n=599),(n=666),(n=87),(n=105),RR(%),39,47,39.7,57.3,40,36,p=0.0038,p=0.0025,p=0.46,mPFS(,月,),8.0,8.9,8.4,9.9,8.1,7.6,HR=0.85;p=0.048,HR=0.68;p=0.017,HR=1.07;p=0.75,mOS(,月,),23.5,20,HR=0.796;p=0.0094,*,回顾性研究爱必妥,FOLFIRI,一线治疗,mCRC,中，肿瘤的,KRAS,突变状态对疗效的影响,Van Cutsem,et,.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6077),Lang,et al.,ECCO-ESMO 2009(abstract No.6078),CRYSTAL,研究结论,在,FOLFIRI,的基础上联合,ERBITUX,的治疗可以显著延长患者的,PFS(HR=0.85;p=0.048),爱必妥,FOLFIRI,对于,KRAS,基因表达野生型的患者获益更大,:,OS(,HR=0.80 p=0.0094,),PFS(HR=0.70;p=0.0012),缓解率,57.3%,vs 39.7%,(,p15%,患者经历严重皮肤毒副反应,西妥昔单抗,研究总结,KRAS,是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能,显著延长,KRAS,野生型患者,OS,对于伊立替康耐药的患者，,西妥昔单抗,联合伊立替康治疗较,西妥昔单抗,单药治疗能显著提高,ORR,和延长,TTP,但不能显著延长,OS,相对于,BSC,，,西妥昔单抗,显著提高患者的总生存和无进展生存,贝伐珠单抗和西妥昔单抗,PFS,数据比较,Hurwitz,oncologist 2009,Saltz JCO 2008,Maughan,ECCO 2009,Van Cutsem ECCO 2009,14,12,10,8,6,4,2,0,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,IFL,XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,P=0.0001,p0.0001,p0.0001,n.s.,p=0.0012,PFS(months),Avastin,Placebo,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,Avastin,Placebo,XELOX/FOLFOX,Hurwitz NEJM 2004,IFL,p0.001,8.6,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,贝伐珠单抗和西妥昔单抗,OS,数据比较,Hurwitz,oncologist 2009,Saltz JCO 2008,Maughan,ECCO 2009,Van Cutsem ECCO 2009,130304,24,20,16,12,8,4,0,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,IFL,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,P=0.0001,p=0.077,p=0.0094,p=0.068,PFS(months),Avastin,Placebo,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,XELOX/FOLFOX,Hurwitz NEJM 2004,IFL,p0.001,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,20.3,21.3,23.5,17,15.6,17.9,27.7,20,19.9,17.6,小结,贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著,OS,获益的靶向药物。,不论,K-RAS,状态，贝伐珠单抗用于,mCRC,治疗均有生存获益。,西妥昔单抗联合依立替康为基础方案对,KRAS,野生型,mCRC,患者有效。,监测,时间：,治疗后,2,年内每,3,个月复查,1,次；,然后每,6,个月,1,次，共,5,年；,5,年后,12,个月,1,次。,监测,内容：,病史和体检,监测,CEA,复发高危因素者，可考虑行胸部腹部盆腔,CT,检查,术后,1,年内行结肠镜检查,PET-CT,不是常规推荐的检查项目。,谢 谢！,