真菌感染的诊断标准与治疗原则草案.doc

侵袭性肺部真菌感染诊疗标准与诊疗标准
中华内科杂志编辑委员会

多年来因为造血干细胞移植(HSCT)、 实体器官移植广泛开展、 高度免疫抑制剂和大剂量化疗药品应用以及多种导管体内介入、 留置等, 临床上侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）发病率显著上升。IPFI也日益成为造成器官移植受者、 恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其她危重患者死亡原因之一。IPFI诊疗标准与诊疗标准至今还未统一。为了规范中国IPFI诊疗与诊疗, 中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论, 参考欧美国家相关诊疗与诊疗指南, 结合中国国情, 制订出中国IPFI诊疗标准和诊疗标准（草案）, 供中国同道在临床实践中借鉴。
诊疗标准
一、 定义
IPFI是不包含真菌寄生和过敏所致支气管肺部真菌感染, 分为原发性和继发性2种类型。引发IPFI常见真菌关键是念珠菌属、 曲霉属、 隐球菌属、 接合菌（关键指毛霉）和肺孢子菌等。IPFI诊疗由宿主原因、 临床特征、 微生物学检验和组织病理学四部分组成。临床诊疗IPFI时要充足结合宿主原因, 除外其她病原体所致肺部感染或非感染性疾病。诊疗IPFI分确诊、 临床诊疗及拟诊3个等级。
二、 确诊IPFI
最少符合1项宿主原因（附录1）, 肺部感染1项关键或2项次要临床特征（附录2）及下列1项微生物学或组织病理学依据。
1.霉菌: 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌丝状真菌）, 并发觉伴有对应肺组织损害。肺组织标本、 胸液或血液霉菌培养阳性, 但血液中曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床, 要排除标本污染。
表1 IPFI诊疗标准

宿主原因
临床特征
微生物学
组织病理学
确诊
+★
+
+▲
+
临床诊疗
+
+
+
-
拟诊
+
+
-
-
注: ★原发性者无宿主原因, ▲肺组织、 胸液、 血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
2.酵母菌: 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、 胸液或血液酵母菌培养阳性, 或经镜检发觉隐球菌。
3.肺孢子菌: 肺组织标本染色、 支气管肺泡灌洗液或痰液中发觉肺孢子菌包囊、 滋养体或囊内小体。
三、 临床诊疗IPFI
最少符合1项宿主原因（附录1）, ）肺部感染1项关键或2项次要临床特征（附录2）及1项微生物学检验依据（附录3）。
四、 拟诊IPFI
最少符合1项宿主原因（附录1）, 肺部感染1项关键或2项次要临床特征（附录2）。IPFI各自诊疗标准可简明概括为表1。
临床处理程序与策略
一、 IPFI临床处理程序
原发性IPFI多见于小区取得性感染, 宿主能够没有真菌感染危险原因, 临床过程相对缓解, 凶险程度较低, 临床处理要求尽可能确诊后选择诊疗（确诊诊疗）。继发性IPFI大多为医院取得性感染, 宿主存在比较明确真菌感染高危原因, 临床过程急骤和凶险, 需要综合分析和判定, 立刻行拟诊诊疗（经验诊疗）或临床诊疗诊疗。依据危险原因、 病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。
图1 IPFI临床处理程序

临床和胸部影像学征象疑似IPFI
按确诊诊疗
组织学+微生物学诊疗
调整改疗
继续诊疗
无效
有效
有创性诊疗技术
疗效评价
抗原DNA检测
按拟诊诊疗
或按临床诊疗诊疗
急性、 重症
亚急性或慢性、 轻重症
低（或无危险原因）
真菌监测
高危险原因

1.通常预防: 有宿主原因尤其是HSCT者, 预防曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI关键步骤。无发病时应注意保护环境（有条件时应入住层流室）, 立刻处理漏水、 溢水, 湿式清洁病房, 不用布饰家俱与地毯, 不部署花卉与观赏植物。当院内有建筑物施工或患者离开保护性环境时, 应佩戴高保护性口罩。一旦有IPFI发病时应加强监测, 评价和改善保护性环境, 消毒污染物包含房间墙壁, 清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例, 不主张使用抗真菌药品预防。
2.靶向诊疗: 当艾滋病患者外周血CD4+＜200/μl或出现口咽部念珠菌病时, 应用复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎。推荐方案: 口服SMZ-TMP2片(每片含SMZ400mg、 TMP80mg), 1次／d。疗程连续至外周血CD4+＞200／μl后3个月。当外周血CD4+＜50／μl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者, 推荐口服SMZ-TMP 2片, 1次／d, 预防性用药。于移植前2～3周开始服药, 至植入后6个月; 若连续接收免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者, 预防用药应予继续。对实体器官移植受者, 术后可用氟康唑100mg／d, 或伊曲康唑口服液200mg／d, 预防真菌感染, 疗程视病情而定。
3.拟诊诊疗: 即通常所谓经验性诊疗, 应综合考虑广谱、 有效、 安全和效价比等原因选择抗真菌药品, 参考附录4。
4.临床诊疗诊疗: 亦称先发诊疗(pre-emptive therapy)。对在有宿主原因患者开展系统性连续监测, 包含每七天2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养, 或真菌抗原检测。如发觉阳性结果, 按临床诊疗IPFI, 立刻开始抗真菌诊疗。药品选择参考所检测到真菌种类而定。
5.确诊诊疗: 即靶向诊疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌诊疗。药品选择要参考药品抗菌谱、 药理学特点、 真菌种类、 临床病情和患者耐受性等原因后选定。
二、 常见IPFI抗真菌诊疗
1.支气管-肺念珠菌病: 白念珠菌感染应用氟康唑, 参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、 两性霉素B(或含脂制剂)、 卡泊芬净(中国食品药品监督管理局还未同意其用于念珠菌诊疗)、 伏立康唑。现在非白念珠菌对氟康唑耐药率有上升趋势, 试验室在培养分离出念珠菌后应判定出菌种。多种念珠菌感染推荐诊疗用药参见表2。疗程视诊疗反应而定, 要求肺部病灶基础吸收方能停药。
2.侵袭性肺曲霉病: 传统诊疗为两性霉素B(或含脂制剂)。但现在通常选择伊曲康唑诊疗, 危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必需时可联合2种不一样类型抗真菌药品诊疗。
3.肺隐球菌病: 播散型肺隐球菌病或病变即使局限, 但宿主存在免疫损害时, 推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑诊疗, 疗程8周至6个月, 轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg, 1次／d, 连续8～10周。不伴脑膜炎非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg／d, 疗程视病情合适延长。
表2 念珠菌感染抗真菌药品选择
菌种
推荐药品
白念珠菌
氟康唑、 伊曲康唑、 两性霉素B、 卡泊芬净
光滑念珠菌
两性霉素B、 伏立康唑、 卡泊芬净、 伊曲康唑★、 氟康唑★
近平滑念珠菌
氟康唑、 伊曲康唑、 两性霉素B、 伏立康唑、 卡泊芬净
热带念珠菌
氟康唑、 伊曲康唑、 两性霉素B、 伏立康唑、 卡泊芬净
克柔念珠菌
卡泊芬净、 伏立康唑、 伊曲康唑★、 两性霉素B
季也蒙念珠菌
氟康唑、 伊曲康唑、 伏立康唑、 卡泊芬净
葡萄牙念珠菌
氟康唑、 伊曲康唑、 伏立康唑、 卡泊芬净
注: ★剂量依耐性敏感
4.肺毛霉病: 现在惟一有效诊疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和诊疗基础疾病尤其是糖尿病酸中毒和中性粒细胞降低对肺毛霉病诊疗十分关键。对于肺部不足病变者, 如能承受手术, 可行外科手术诊疗。
5.肺孢子菌肺炎:
(1)急性重症患者[呼吸空气时PaO2≤70 mm Hg(1 mm Hg= 0.133kPa)]: SMZ-TMP(按SMZ 75mg/kg/d+TMPl5mg/kg/d)静脉滴注, 分2次给药, 每次滴注6-8h, 疗程21 d。SMZ-TMP给药前15-30min开始使用糖皮质激素, 可口服泼尼松40mg2次／d, 连用5d, 随即40mg／d连用5d, 然后20mg／d连用11 d, 或等效剂量静脉激素制剂。另选方案为: 泼尼松+克林霉素(600mg, 每8 h静滴1次)+伯氨喹(含基质)30mg／d×21d, 口服(注意伯氨喹溶血不良反应); 或喷她脒4mg/kg/d静脉滴注×21d。
(2)非急性轻中症患者(呼吸空气时PaO2＞70 mm Hg): SMZ-TMP2片, 每8h口服1次, 连用21 d; 或氨苯砜100mg天天一次顿服+TMP 15 mg／kg分3次口服, 连用21d。另选方案为: 克林霉素300～450 mg、 每6 h口服1次+伯氨喹(含基质)15mg／d口服, 连用21d。
附录1 宿主原因: (1)外周血中性粒细胞降低, 中性粒细胞计数＜0.5×109／L, 且连续>10d; (2)体温＞38℃或＜36℃, 并伴有以下情况之一: ①之前60 d内出现过连续中性粒细胞降低(＞10d); ②之前30d内曾接收或正在接收免疫抑制剂诊疗; ③有侵袭性真菌感染病史; ④患有艾滋病; ⑤存在移植物抗宿主病症状和体征; ⑥连续应用类固醇激素3周以上; ⑦有慢性基础疾病, 或外伤、 手术后长久住ICU, 长久使用机械通气, 体内留置导管, 全胃肠外营养和长久使用广谱抗生素诊疗等。
附录2 临床特征: 关键特征: (1)侵袭性肺曲霉感染胸部x线和CT影像学特征为: 早期出现胸膜下密度增高结节实变影, 数天后病灶周围可出现晕轮征, 约10～15d后肺实变区液化、 坏死, 出现空腔阴影或新月征; (2)肺孢子菌肺炎胸部CT影像学特征为: 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象, 伴有低氧血症。次要特征: (1)肺部感染症状和体征; (2)影像学出现新肺部浸润影; (3)连续发烧96h, 经主动抗菌诊疗无效。
附录3 微生物学检验:（1)合格痰液经直接镜检发觉菌丝, 真菌培养2次阳性(包含曲霉属、 镰刀霉属、 接合菌); （2）支气管肺泡灌洗液直接镜检发觉菌丝, 真菌培养阳性; （3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性; (4)支气管肺泡灌洗液或痰液中发觉肺孢子菌包囊、 滋养体或囊内小体; (5)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)(ELISA)检测连续2次阳性; 血液标本真菌细胞壁成份1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性; (7)血液、 胸液标本隐球菌抗原阳性。
血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义, 但不能用于早期诊疗。血液标本多种真菌PCR测定方法, 包含二步法、 巢式和实时PCR技术, 即使灵敏度高, 但轻易污染, 其临床诊疗价值有待深入研究。
附录4 侵袭性真菌感染(IFI)诊疗药品简述: 1、 两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂: 多烯类抗真菌剂, 抗真菌谱包含除土曲霉及癣菌外多数致病真菌。(1)适应证: 可用于曲霉、 念珠菌、 隐球菌、 组织胞浆菌等引发感染。(2)药代动力学: 几乎不被肠道吸收．需要静脉给药。血浆蛋白结合率高, 可经过胎盘屏障, 脑脊液浓度低, 血浆半衰期为24h, 肾脏清除很慢。(3)使用方法与用量: 静脉给药, 0.5～lmg/kg, 开始先以l～5 mg(或0.02～0.10mg/kg)给药, 视耐受情况每日或隔日增加5mg。避光缓慢静滴(不短于6h)（4）注意事项: 两性霉素B制剂含有严重肾脏毒性, 需对患者进行严密肾功效及血钾水平监测, 应避免与其她肾毒性药品适用。另外, 应注意两性霉素B在输液中反应, 可于静滴前给予解热镇痛、 抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。
两性霉素B含脂制剂: 现在有3种制剂: 两性霉素B脂质复合体(ABLC)、 两性霉素B胆固醇复合体(ABCC)[亦称两性霉素B胶质分散体(ABCD)]和两性霉素B脂质体(L-Am, 因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、 脾和肺组织, 降低了在肾组织浓度, 故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。(1)适应证: IFI经验及确诊诊疗; 无法耐受两性霉素B去氧胆酸盐患者, 肾功效严重损害不能使用两性霉索B常规制剂患者。(2)药代动力学: 非线性动力学, 易在肝脏及脾脏中浓集, 肾脏中则较少蓄积, 清除半衰期为100～150h。(3)使用方法与用量: 推荐剂量ABLC为5mg/kg, ABCD为3～4 mg／kg, L-AmB为3～5mg／kg。亦主张从低剂量开始逐步增量, 缓慢滴注, 如耐受性良好, 滴注时间可缩短1～2 h。多种制剂具体使用要求参见说明书。(4)注意事项: 该药肾毒性显著降低．输液反应也大大降低, 但仍需监测肝、 肾功效。
2．伊曲康唑: 三唑类抗真菌剂, 抗真菌谱包含曲霉、 念珠菌属、 隐球菌属和组织胞浆菌等关键致病真菌, 对镰刀霉活性较低, 对接合菌感染无效。(1)适应证: 曲霉、 念珠菌属、 隐球菌属和组织胞浆菌等引发确诊、 临床诊疗及拟诊IFI诊疗(静脉注射剂和口服液序贯使用); 曲霉和念珠菌感染预防诊疗(口服液)。(2)药代动力学: 采取β-环糊精技术口服液比胶囊剂生物利用度大幅提升。蛋白结合率为99％。血浆半衰期为为20～30h。在肺、 肝脏、 肾脏、 肌肉及骨骼等组织中浓度则比血药浓度高2～3倍, 脑脊液中含量很低。经肝P450酶广泛代谢, 代谢产物经胆汁和尿掖排涖, 其中羟基伊曲康唑含有与伊曲康唑相同抗真菌活性。(3)使用方法与用量: IFI确诊、 临床诊疗和拟诊患者诊疗: 第1～2天: 200mg, 静滴, 天天2次; 第3～14天: 200mg, 静滴, 天天1次, 输注时间不得少于1h; 以后序贯使用口服液, 200mg, 天天2次, 直至症状改善及影像学上病灶基础吸收。IFI预防诊疗: 口服液天天5mg/kg, 疗程通常为2～4周。（4）注意事项: 长久诊疗时应注意对肝功效监护, 应避免与其她肝毒性药品适用。可能存在药品之间相互作用, 详见说明书。
3．氟胞嘧啶: 氟胞嘧啶类化合物, 属抑菌剂。对隐球菌和念珠菌包含非白念珠茵有良好抗菌作用, 其她真菌则多耐荮。(1)适应证: 敏感念珠菌和隐球菌所致严重感染。单独应用易造成耐药, 多与两性霉索B联合使用。(2)药代动力学: 口服生物利用度78％～90％, 达峰时间2h。血清蛋白结合率低。药品广泛分布于务器官组织, 脑脊液浓度可达血液浓度50％～100％。清除半衰期2.4～4.8h, 90％以上以原形自尿中排出。(3)使用方法与用量: 天天100-150mg/kg, 口服分4次, 静滴分2-4次给药。成人通常每次2.5g, 滴速4～10ml／min。肾功效不全者需减量。(4)注意事项: 监测血液和肝脏不良反应。严重肾功效不全及对本品过敏者禁用, 孕妇慎用, 哺乳妇女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜与骨髓抑制药品同时使用。
4．氟康唑: 三唑类抗真菌剂, 抗真菌谱包含念珠菌属(关键为白念珠菌, 对光滑念珠菌活性逐步降低, 对克柔念珠苗几乎无活性)和隐球菌属, 对曲霉感染无效。(1)适应证; 非粒细胞降低者深部念珠菌病; 艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎; 侵袭性念珠菌病预防。(2)药代动力学: 口服快速吸收, 进食对药品吸收无影响。蛋白结合率低．易穿透血脑屏障。肾脏清除, 血浆半衰期为20～30h, 血中药品可经透析清除。（3）使用方法与用量: 侵袭性念珠菌病: 200～400mg/d, 若氟康唑诊疗5d后, 患者仍不能退热, 或出现其她症状, 则应换用伊曲康唑等其她药品（表2）念珠菌病预防: 50～400mg/d, 疗程不宜超出3周。（4）注意事项: 最常见不良事件来自胃肠道, 长久诊疗者亦需监测肝功效, 可能存在药品相互作用（详见说明书）。
5．伏立康唑; 三唑类杭真菌剂, 抗真菌谱包含念珠菌属、 隐, 球菌属、 曲霉属, 镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌, 对接合菌（毛霉、 根霉)无活性。（1）适应证: 免疫抑制患者严重真菌感染, 如侵袭性曲霉病、 氟康唑耐药念珠菌引发侵袭性感染, 镰刀霉感染等。（2）药代动力学: 呈非线性药代动力学, 蛋白结合率为58%, 组织分布容积为4.6L/kg。代谢受基因多态性调控, 所以在亚洲人群中药代动力学参数差异较大; 经静脉给予3mg/kg, 清除半衰期为6～9h。（3）使用方法与用量: 负荷剂量: 静脉给予6mg／kg, 每12h 1次, 连用2次。输注速率不得超出每小时3mg/kg。维持剂量: 静脉给予4mg／kg, 每12h 1次。诊疗不耐受者将维持剂量降至3mg／kg; 每了12h 1次。（4）注意事项: 中至重度肾功效不全患者不得静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍百分比可达30%。可能存在药品间相互作用, 详见说明书。
6、 卡泊芬净: 棘白菌素类抗真菌剂, 抗真菌谱包含多个致病性曲霉菌属和念珠菌属, 对肺孢子菌有抗苗活性, 但现在临床资料尚少。对新生隐球菌和镰刀霉属、 毛霉等无活性。(1)适应证: 侵袭性曲霉病。(2)药代动力学: 血药浓度与剂量呈等百分比增加, 蛋白结合率, ＞96％, 组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄, 脑脊液中几乎不能检出, 清除半衰期这40-50h。（3）使用方法与用量: 侵袭性曲霉病: 第1天70mg/d, 以后50mg/d, 输注时间不得少于1h, 疗程依病情而定。（4）注意事项: 严重肝功效受损者应避免用药, 可能存在药品间相互作用, 详见说明书。