临床试验中的研究设计与统计分析问题.pptx

临床试验中的研究设计与统计分析问题Clinical trials are probably the area of Clinical trials are probably the area of medical research where the integration medical research where the integration of statistical ideas and methodology has of statistical ideas and methodology has been most successful.been most successful.DG Altman DG Altman临床试验的定义、历史和分期n n临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的、临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的、在人体上实施的、有计划的试验。在人体上实施的、有计划的试验。n n公认的第一个随机对照试验（公认的第一个随机对照试验（RCTRCT）：）：试验组：链霉素试验组：链霉素+卧床休息卧床休息 versus versus 对照组：卧床休息对照组：卧床休息Medical Research Council(1948).Streptomycin Medical Research Council(1948).Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis.BMJ.,ii,769-782treatment of pulmonary tuberculosis.BMJ.,ii,769-782Pocock,SJ(1983)Pocock,SJ(1983)Clinical Trials:A Practical ApproachClinical Trials:A Practical Approach,Chichester,Wiley.Chichester,Wiley.n nPhase I:Phase I:临床药理和毒理临床药理和毒理 Phase II:Phase II:处理效果的初步研究处理效果的初步研究Phase III:Phase III:处理效果的全面研究处理效果的全面研究Phase IV:Phase IV:药物上市后的监测调查药物上市后的监测调查临床试验的设计n n设立对照（control）的必要性临床试验设计的金标准临床试验设计的金标准随机双盲对照试验随机双盲对照试验（randomized double-blind controlled trialsrandomized double-blind controlled trials）n n随机分配random allocation病人接受何种处理与病人本身的特征无关病人接受何种处理与病人本身的特征无关不同处理组病人的情况应尽量相同（均衡性）不同处理组病人的情况应尽量相同（均衡性）单纯随机化、分层随机化单纯随机化、分层随机化n n最小化法minimization尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上的不均衡的方法的不均衡的方法n n其他分组方法（不推荐）n n系统分组：原则上无偏，但不能保证双盲系统分组：原则上无偏，但不能保证双盲n n非随机对照：无法保证可比性。志愿者偏倚非随机对照：无法保证可比性。志愿者偏倚n n历史对照：无法消除时代改变带来的影响历史对照：无法消除时代改变带来的影响n n其他设计n n交叉设计交叉设计CrossoverCrossover不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时期效应、不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时期效应、carry-overcarry-over效应（处理和时期的交互作用）、清洗效应（处理和时期的交互作用）、清洗（wash-outwash-out）期）期n n配对（匹配）设计配对（匹配）设计Paired/Matched Paired/Matched 例：左右例：左右眼眼n n序贯设计序贯设计SequentialSequentialn n析因设计析因设计FactorialFactorial：可以分析两药的交互作用：可以分析两药的交互作用n n设盲blindness双盲、单盲、双盲双模拟双盲、单盲、双盲双模拟double dummydouble dummyn n安慰剂placebo1.1.安慰剂效果的排除；安慰剂效果的排除；2.2.双盲的要求双盲的要求n n受试对象的选择过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推 n n伦理问题签署知情同意书签署知情同意书 设立伦理审查委员会设立伦理审查委员会n n事先确定主要分析指标primary endpoint避免多重检验问题避免多重检验问题 样本含量的计算要求样本含量的计算要求n n临床试验研究方案protocol临床试验研究方案中的主要内容n n研究背景和主要目的研究背景和主要目的n n具体研究目的具体研究目的n n具体试验设计具体试验设计n n随机化方案随机化方案n n病人入选和排除标准病人入选和排除标准n n试验实施的具体流程试验实施的具体流程n n主要分析指标和次要分析指标主要分析指标和次要分析指标n n样本大小的要求样本大小的要求n n统计分析计划统计分析计划n nCRFCRF表和数据收集方法表和数据收集方法n n其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等样本大小计算（仅限于简单设计）n n检出力（把握度）powern n与假设检验的关系n n两组之间效果的真实差异（临床上有意义的差异）效果大小（标准化差异）效果大小（标准化差异）n n数据类型连续变量、分类变量（正态近似法；多分类化为连续变量、分类变量（正态近似法；多分类化为2 2分类）分类）n n研究设计类型不同类型结果变量的样本大小计算n n结果为结果为2 2分类变量（多分类化为分类变量（多分类化为2 2分类）分类）两组治疗的效果记为两组治疗的效果记为 1 1、2 2，双侧检验水准为，双侧检验水准为5%5%时，时，每组样本大小为：每组样本大小为：当检出力为当检出力为80%80%时，时，C=7.9C=7.9；90%90%时，时，C=10.5C=10.5。n n结果为连续变量结果为连续变量n n两独立样本两独立样本两组治疗结果的估计记为两组治疗结果的估计记为 1 1，2 2，双侧检验水准为双侧检验水准为5%5%时，时，每组样本大小为：每组样本大小为：n n配对样本配对样本双侧检验水准为双侧检验水准为5%5%时，样本大小为：时，样本大小为：Table 3Table 3Continuous outcomes-Paired samplesContinuous outcomes-Paired samplesd d0.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.980%power80%power792792200200909052523434242419191515121290%power90%power10521052265265119119686844443232242419191515Table 1Table 1Proportion outcomes Proportion outcomes Two independent samples Two independent samplesp p0.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.90.10.1199(266199(266)62(82)62(82)32(42)32(42)20(26)20(26)14(17)14(17)10(12)10(12)7(9)7(9)5(6)5(6)0.20.2-294(392)294(392)82(109)82(109)39(52)39(52)23(30)23(30)15(19)15(19)10(13)10(13)7(9)7(9)0.30.3-356(477)356(477)93(125)93(125)42(56)42(56)24(31)24(31)15(19)15(19)10(12)10(12)0.40.4-388(519)388(519)97(130)97(130)42(56)42(56)23(30)23(30)14(17)14(17)0.50.5-388(519)388(519)93(125)93(125)39(52)39(52)20(26)20(26)0.60.6-356(477)356(477)82(109)82(109)32(42)32(42)0.70.7-294(392)294(392)62(82)62(82)0.80.8-199(266)199(266)0.90.9-Table 2Table 2Continuous outcomes-Two independent samplesContinuous outcomes-Two independent samplesd d0.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.980%power80%power157115713943941761761001006464454533332626212190%power90%power2103210352752723523513313386866060444434342727统计分析n n入组病人基线特征的组间比较n n主要分析指标与多重比较问题n n缺失值问题n nIntention-to-treat原则n n调整不均衡变量的分析n n某指标治疗前后改变量的分析n n子组分析n n交叉试验设计的分析结果解释n n单个试验n n样本的代表性及外推问题样本的代表性及外推问题n n多个试验n nMetaMeta分析和循证医学分析和循证医学evidence based medicineevidence based medicinen n出版偏倚出版偏倚publication biaspublication bias