白介素在疾病方面的研究进展.doc

白介素IL-6在疾病研究方面研究概述白介素IL-6属于多效细胞因子, 最初被指定为B细胞分化因子、 干扰素2、 肝细胞刺激因子、 细胞毒性T细胞分化因子和B细胞刺激因子-2, 促进T细胞群体扩增和活化以及B细胞分化, 调整急性期反应, 能够影响血管疾病、 脂质代谢、 胰岛素抵御、 线粒体活动、 神经内分泌系统和神经心理行为激素样属性。另外, IL-6促进破骨细胞和血管生成份化、 角化细胞和肾小球膜细胞增殖、 以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞生长。IL-6几乎能够由全部基质细胞和免疫系统细胞产生。IL-6表示关键激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子, 当然, IL-6合成还有其她路径促进, 如Toll样受体、 前列腺素、 脂肪因子、 应激反应和其她细胞因子。IL-6产生可经过微小RNA（比如let-7a）、 RNA结合蛋白（比如Lin28B和Arid5a）、 RNA酶（比如regnase-1）和昼夜节律控制因子如“时钟基因Per1”等进行调整。人血清中IL-6正常生理浓度相对较低（1-5pg/ml）, 在疾病环境中会快速升高, 在极端情况下, 比如脑膜炎球菌性败血性休克, 可达成ug/ml等级。所以, IL-6在感染、 本身免疫或癌症情况下会快速诱导, 大量表示, IL-6含量增加能愈加好地估计疾病。IL-6还能够控制多种稳态功效, 包含葡萄糖代谢、 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴, 影响心情、 疲惫、 抑郁、 以及造血。白介素IL-6在传染性炎症早期阶段, 由受到Toll样受体刺激单核细胞和巨噬细胞产生。在非感染性炎症, 如烧伤或外伤性损伤中, 也能够由受到Toll样受体刺激细胞产生。这种急性IL-6表示经过刺激多种细胞群体在宿主防御中起着关键作用。IL-6强烈诱导广谱急性期蛋白, 如C-反应蛋白（CRP）、 血清淀粉样蛋白A（SAA）、 纤维蛋白原、 铁调素、 触珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶, 而降低白蛋白、 细胞色素P450、 纤连蛋白和转铁蛋白。白介素IL-6控制B细胞和体液免疫（见下图）。IL-6可控制B细胞和浆细胞生存、 种群扩增和成熟。比如, 经过STAT3调整转录因子Blimp-1与抗体分泌相关, 而且与产生大量免疫球蛋白长久血浆细胞相关。IL-6还控制T细胞中IL-21表示, IL-6和IL-21STAT3活化增强Bcl-6表示和TFH细胞产生。Blimp-1和Bcl-6活性相互抵消, 这种相互关系影响淋巴细胞分化和淋巴细胞功效。经过定义Toll样受体对B细胞先天活化也控制B细胞产生IL-6, IL-6与IL-1b组合提供了产生IL-10分泌调整性B细胞必需承诺信号。白介素IL-6在代谢和癌症中作用。IL-6效应含有高度依靠性: 很多组织（包含肝、 骨骼肌、 白脂肪组织（WAT）、 棕色脂肪组织（BAT）、 中枢神经系统（CNS）以及胰腺。相比之下, IL6在癌症发展过程中似乎是有害, 因为它促进组织如肝脏和结肠中肿瘤发生。所以, 诊疗性阻断IL-6可能代表双重剑, 取决于具体恶性肿瘤。白介素IL-6在多个癌细胞中过量表示。IL-6和STAT3信号传导不仅对于肝脏中癌症发展是关键, 而且在其它组织如肺、 乳腺、 肠上皮和造血室中也是必需, 这表明癌癌细胞更广泛依靠IL-6信号传导。总而言之, 癌细胞中IL-6信号传导含有促进肿瘤生长、 进展和复发巨大潜力。白介素IL-6是肥胖和糖尿病研究中最突出炎症细胞因子之一。IL-6通常见作肥胖相关“metainflammation”标志物, 因为其血清浓度与脂肪量增加呈正相关。白介素IL-6缺乏造成对病毒、 寄生虫和细菌感染先天和适应性免疫受损。实际上, 对IL-6含有抑制性本身抗体儿童产生复发性葡萄球菌蜂窝织炎和皮下脓肿。类似地, 在编码转录因子STAT3（Job综合征）基因中常染色体突变患者显示受损IL-6活性, 而且对皮肤, 肺和肠道复发性感染敏感, 而且通常由革兰氏阴性细菌引发肺炎过早死亡或丝状真菌评定细胞因子在病原体控制中关键性另一个方法是这些微生物是否已经演化为模拟或破坏该免疫路径。比如, 人巨细胞病毒能够拮抗IL6表示, 而人疱疹病毒表示与其对应物共享60氨基酸相同性IL-6病毒形式而且能够阻止嗜中性粒细胞募集。这种病毒形式IL-6含有异常信号经过异源二聚体IL-6受体单链和在与人类疱疹病毒相关病症比如B细胞淋巴瘤, 原发性渗液淋巴瘤和多中心城堡氏病中信号, 它促进细胞增殖并预防凋亡。病毒性IL-6还经过抑制I型干扰素来抑制抗病毒免疫, 这许可HHV8逃避免疫检测。另外, 很多疾病动物模型也揭示了IL-6在疾病发展中病理作用, 而且经过基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗体IL-6阻断能够抑制预防性或诊疗性疾病发展。比如, IL-6阻断策略显著地限制了IL-6转基因小鼠类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、 硬皮病、 C肽诱导肌炎等疾病。白介素IL-6在神经炎症中含相关键作用, 如中枢神经系统疾病（CNS）感染或损伤或很多中枢神经系统疾病, CNS中IL-6表示上调IL-6在病毒性脑膜炎、 脑炎小鼠模型和急性病毒感染患者CSF中表示。IL-6在小鼠试验性脑疟疾（ECM）中上调。另外, IL-6在含有CNS参与系统性狼疮综合征（SLE）患者CSF或在人类免疫缺点病毒患者晚期阶段CSF中高度表示。IL-6在脑损伤多个动物模型中被上调。源自: Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System白介素IL-6在CNS疾病中作用（如上图）。IL-6与很多脑疾病相关。在多发性硬化症（MS）中, IL-6经过上调血管内皮细胞上VCAM-1影响T细胞功效, 诱导其增殖和浸润到CNS中。在TGF-存在下, 它也诱导T细胞分化成Th17细胞, Th17细胞分泌IL-17, 刺激正反馈环中星形胶质细胞中IL-6产生。另外, T细胞直接接触会诱导星形胶质细胞中IL-6、 活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）产生, 这有利于损伤髓鞘和神经元, 造成上升性麻痹, 全方面发展MS。在阿尔茨海默病中, 经过淀粉样蛋白前体蛋白（APP）切割产生淀粉样蛋白-肽（A）诱导微胶质细胞增生, 星形胶质细胞增生, 而且在神经元中上调APP和高磷酸化tau两种类型细胞中引发IL-6产生。A积聚在形成老年斑细胞外空间中并诱导神经元死亡。然而, IL-6能够起到保护作用, 将小胶质细胞分化成能够降解A吞噬巨噬细胞。与亨廷顿病相关突变型亨廷顿蛋白（mHtt）是一个CAG扩增, 转化为细胞内多聚谷氨酰胺内含物, 因为不一样路径对细胞有毒性: 因为NMDA受体结合而增加细胞内Ca2 +, 增加ROS产生线粒体功效障碍, 以及因为mHtt / HAP1复合物引发轴突运输破坏。升高细胞内Ca2 +激活胱天蛋白酶和钙蛋白酶, 其将mHtt切割成有毒N-末端片段, 其在正反馈回路中引发凋亡。另外, 钙蛋白酶引发自噬抑制, 造成另一个正反馈回路中高水平mHtt。另外, 表示mHtt小胶质细胞也有利于神经元细胞变性。因为突变, 有毒或特发性形式, 因为多巴胺能（DA）神经元中路易体形式不溶性-突触核蛋白聚集（a-syn）异常细胞内积累, 帕金森病（PD）被认为是突触核蛋白病。其发病机制尚不清楚, 但像HD一样, 神经元死亡被认为是因为ROS产生线粒体功效障碍, Ca2 +细胞内增加, 氧化应激和不能降解-syn泛素蛋白酶体系（UPS）改变, 其触发小胶质细胞产生ROS。一起产生神经变性和PD症状。 MPTP经过胶质细胞代谢成MPP +, 并关键经过干扰线粒体代谢, 产生PD症状并能够在动物中建模有毒PD来杀死DA神经元。在这两种疾病中, IL-6可预防Ca2 +和ROS兴奋性毒性降低神经元死亡。白介素IL-6在大脑对损伤反应中起关键作用。在早期反应中, 嗜中性粒细胞因为P和E-选择蛋白上调而引发包含一个滚动、 激活和迁移过程, 随即ICAM和VCAM上调而外渗到神经实质。嗜中性粒细胞是sIL-6R丰富起源, 损伤常驻细胞产生IL-6、 TNF-、 IL-1和趋化因子, 增强白细胞迁移。TNF-和IL-1经过金属蛋白酶（MMP）和TGF-造成嗜中性粒细胞脱颗粒和组织破坏, 而IL-6抑制TNF-和嗜中性粒细胞形成。另外, 它在负反馈环中诱导嗜中性粒细胞凋亡。在这种反应后期, IL-6调整了天生和适应性免疫应答之间转变, 不仅抑制嗜中性粒细胞, 而且招募单核细胞和T细胞用于晚期炎症反应。另外, 它诱导组织改造和恢复所需星形胶质细胞增生和血管生成。其次, IL-6比如与体温升高相关, 对患者结局至关关键。假如放松管制, 慢性IL-6可能引发严重脑损伤。白介素IL-6也与部分精神疾病相关。在重度抑郁症中IL-6显著升高。部分研究指出, 与对照组相比, 含有创伤后应激障碍（PTSD）战斗退伍军人中, 脑脊液中IL-6水平升高, 血浆中IL-6水平升高, IL-6和/或sIL-6R水平在PTSD患者血浆中, 而不是sgp130在对照组中显著升高, PTSD患者并发症发生率高于PTSD患者或对照组。IL-6也与精神分裂症（SZ）相关, 在小鼠模型中单次注射IL-6会造成精神分裂症样行为异常, 但不能在IL-6 KO小鼠中产生。最终, IL-6被发觉在自闭症患者小脑中含量增加。因为IL-6在多种疾病中病理作用, IL-6阻断将组成这些疾病新型诊疗策略。所以, 开发了人源化抗人IL-6R单克隆抗体Tocilizumab（化学名: 托伐珠单抗, 通用名: 欧盟以外Actemra或EU内Ro-Actemra）, 经过移植小鼠抗人互补决定区人IgG1上IL-6R抗体。所得到Tocilizumab单抗经过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体结合, 阻断IL-6介导信号转导。Tocilizumab临床试验证实其对类风湿性关节炎、 全身性青少年特发性关节炎、 和Castleman氏病含有突出疗效。作为单一疗法或与改善疾病抗风湿药品相结合, Tocilizumab显著抑制疾病活动和放射学检测关节畸形进展, 从而提升了日常功效活动。另外, 最近试点研究结果表明, Tocilizumab单抗可能对其她疾病有广泛应用。这些疾病包含系统性本身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、 系统性硬化症、 多发性肌炎, 巨细胞性动脉炎血管炎综合征、 Takayasu动脉炎、 冷球蛋白血症、 新月体性肾小球性肾炎和类风湿性血管炎。单抗应用也可能扩展到器官特异性本身免疫性疾病, 包含克罗恩病、 复发性多软骨炎、 取得性血友病A、 本身免疫性溶血性贫血, 以及慢性炎性疾病如成人发病Still氏病、 淀粉样蛋白A淀粉样变性、 风湿性多肌痛、 缓解血清阴性对称滑膜炎与斑点水肿、 贝切特氏病、 葡萄膜炎、 移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征。在IL-6病理作用和Tocilizumab单抗优异疗效基础上, 靶向IL-6是诊疗多种疾病合理策略, 也正在开发其她IL-6抑制剂生物制剂。这些包含完全人抗IL-6R、 抗IL-6R纳米抗体、 抗IL-6抗体和抗IL-6 /抗IgG抗体抗体。这些新型生物制剂经过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6R结合来阻断IL-6介导经典和反式信号传导路径。附图: 白介素IL-6家族因子表示细胞、 靶细胞及其关键功效图注释: IL-6家族各白介素关键表示或靶细胞示意图, : Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, : Osteoblasts, : B Cells, : Red blood Cells; 关键功效示意图, : 调整免疫反应, : 诱导炎症反应, : 调控细胞增殖和分化, : 调整造血或神经系统和心脏发育, : 调整细胞因子分泌, : 信号转导相关, : 超敏反应和本身免疫性疾病相关, : 抗感染或抗肿瘤; 更多内容请关注我们近期在官网分享细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。