脑白质病的诊断.ppt

神经肌肉与遗传疾病科神经肌肉与遗传疾病科神经内科中心神经内科中心成人遗传性脑白质病变的诊断思维成人遗传性脑白质病变的诊断思维2021/3/29星期一1成人脑白质病变成人脑白质病变获得性疾病获得性疾病脑血管病脑血管病外伤外伤感染感染免疫介导疾免疫介导疾病病代谢中毒代谢中毒神经变性神经变性肿瘤肿瘤遗传性疾病遗传性疾病遗传血管病遗传血管病非血管性遗传病非血管性遗传病CADASILCADASILCARASILCARASILAD-RVCLAD-RVCLCol4A1Col4A1Col4A2Col4A2CRMCC(LCC/Coats plusCRMCC(LCC/Coats plus）Fabry diseaseFabry diseaseF-CAAF-CAAMitochondrial diseaseMitochondrial disease常染色体显性遗传常染色体显性遗传l伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病l成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良l成人起病的亚历山大病成人起病的亚历山大病常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传l白质消融性脑病白质消融性脑病lNasu-Hakola Nasu-Hakola 病病l异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良lKrabbeKrabbe病病l脑腱黄瘤病脑腱黄瘤病l成人多糖体病成人多糖体病l伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病X X连锁遗传连锁遗传l脆性脆性X X相关性震颤和共济失调综合征相关性震颤和共济失调综合征l肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良Round 1Round 2Round 3MIDNIGHTS2021/3/29星期一2Round 1 Round 1 获得性疾病（获得性疾病（1 1）脑血管病脑血管病高血压动脉硬化性脑病高血压动脉硬化性脑病系统性系统性/原发中枢神经系统血管炎原发中枢神经系统血管炎/抗抗-A4A4脑血管炎脑血管炎淀粉样脑血管病淀粉样脑血管病隐源性脑卒中（隐源性脑卒中（PFO/PFO/肺动静脉瘘）肺动静脉瘘）脑动静脉瘘脑动静脉瘘血液疾病相关卒中血液疾病相关卒中2021/3/29星期一3Association of right-to-left shunt with frontal white matter lesions in T2-weighted MR imaging of stroke patients.Neuroradiology.2009,51:299304PFOPFO合并脑白质病变合并脑白质病变2021/3/29星期一4原发性中枢神经系统血管炎原发性中枢神经系统血管炎2021/3/29星期一5脑淀粉样血管病脑淀粉样血管病2021/3/29星期一6脑动静脉瘘脑动静脉瘘2021/3/29星期一7Round 1 Round 1 获得性疾病（获得性疾病（2 2）免疫介导性疾病免疫介导性疾病ADEMADEM，HurstHurstMSMSNMOSDNMOSD风湿免疫疾病神经系统损害风湿免疫疾病神经系统损害自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎感染性疾病感染性疾病布氏杆菌病布氏杆菌病梅毒梅毒甲型流感病毒甲型流感病毒HIVHIV感染感染SSPESSPE2021/3/29星期一8进行性多灶性白质脑病（进行性多灶性白质脑病（JCJC病毒相关疾病）病毒相关疾病）2021/3/29星期一9NMOSDNMOSD2021/3/29星期一10神经白塞氏病神经白塞氏病2021/3/29星期一11可逆性胼胝体病变综合征（可逆性胼胝体病变综合征（RSL/MERSRSL/MERS，流感病毒，流感病毒A A）发病后发病后1 1天天病后病后1 1月月2021/3/29星期一12布氏杆菌病布氏杆菌病2021/3/29星期一13Round 1 Round 1 获得性疾病（获得性疾病（3 3）代谢中毒性脑病代谢中毒性脑病化疗药物：化疗药物：5-5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，氟达拉滨氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，氟达拉滨毒麻药物：海洛因，可卡因毒麻药物：海洛因，可卡因医药：甲硝唑（抗菌素），环孢菌素医药：甲硝唑（抗菌素），环孢菌素A A（免疫（免疫抑制剂），氨己烯酸（抗癫痫药）抑制剂），氨己烯酸（抗癫痫药）环境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，铅砷镉中毒环境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，铅砷镉中毒农药和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠药等农药和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠药等肝肾功能衰竭：代谢性脑病肝肾功能衰竭：代谢性脑病C.M.Rimkus et al.Toxic Leukoencephalopathies,Including Drug,Medication,Environmental,and Radiation-Induced Encephalopathic Syndromes.Semin Ultrasound CT MRI,2014,35:97-117 2021/3/29星期一14甲氨蝶呤白质脑病甲氨蝶呤白质脑病3737岁，女性，白血病，应用甲氨蝶呤治疗岁，女性，白血病，应用甲氨蝶呤治疗2021/3/29星期一15海洛因中毒脑病海洛因中毒脑病2021/3/29星期一16甲硝唑脑病甲硝唑脑病2021/3/29星期一17一氧化碳中毒迟发型脑病一氧化碳中毒迟发型脑病2021/3/29星期一18肾功能衰竭，肾性脑病肾功能衰竭，肾性脑病2021/3/29星期一19二氯乙烷中毒二氯乙烷中毒2021/3/29星期一20肿瘤肿瘤胶质瘤病胶质瘤病血管内淋巴瘤血管内淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤Round 1 Round 1 获得性疾病（获得性疾病（4 4）2021/3/29星期一21脑胶质瘤病脑胶质瘤病2021/3/29星期一222021/3/29星期一23Round 2 Round 2 遗传性脑血管病遗传性脑血管病常染色体显性遗传：常染色体显性遗传：大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病脑病(CADASIL)(CADASIL)伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A A相关性动脉病相关性动脉病（CARASAL)CARASAL)常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病(AD-(AD-RVLC)RVLC)COL4A1COL4A1卒中综合征卒中综合征常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒中和大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒中和白质脑病白质脑病(CARASIL)(CARASIL)ADA2ADA2突变相关的早发卒中和血管病突变相关的早发卒中和血管病伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCCCRMCC）性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传FabryFabry病病母系遗传母系遗传线粒体脑病线粒体脑病2021/3/29星期一24诊断措施诊断措施病史：临床综合征病史：临床综合征遗传方式遗传方式组织活检，病理学（常规，组化，电镜）组织活检，病理学（常规，组化，电镜）基因检查：二代基因测序，验证基因检查：二代基因测序，验证基因检测包：包括基因检测包：包括Notch3Notch3，TREX1TREX1，COL4A1COL4A1，COL4A2COL4A2，HTRA1 HTRA1，GLAGLA，cathepsin A,cathepsin A,ADA2,ADA2,CTC1CTC1等等2021/3/29星期一25大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病病（CADASIL)CADASIL)常染色体显性遗传常染色体显性遗传常在常在4545岁以前发病岁以前发病临床表现：反复皮层下临床表现：反复皮层下缺血性卒中，偏头痛，缺血性卒中，偏头痛，癫痫发作，皮层下痴呆癫痫发作，皮层下痴呆等等严重的心境异常，或精严重的心境异常，或精神异常神异常血管平滑肌细胞病变：血管平滑肌细胞病变：嗜锇酸物质沉积嗜锇酸物质沉积致病基因：位于致病基因：位于1919号染号染色体的色体的Notch3Notch3基因基因2021/3/29星期一26Notch3 Notch3 基因，基因，exon 4,C421C/T exon 4,C421C/T Arg141CysArg141Cys2021/3/29星期一27伴卒中和白伴卒中和白质脑病的病的组织蛋白蛋白酶A相关性相关性动脉病脉病2021/3/29星期一282021/3/29星期一29常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病（脑病（AD-RVCLAD-RVCL）常染色体显性遗传常染色体显性遗传发病年龄发病年龄30305050岁，病程约岁，病程约1010年年神经系统表现：卒中，假瘤样表现，癫痫，偏头痛样头痛，神经系统表现：卒中，假瘤样表现，癫痫，偏头痛样头痛，运动感觉小脑功能缺损，人格改变，认知能力下降运动感觉小脑功能缺损，人格改变，认知能力下降其他器官：肾损害（蛋白尿、血尿），微结节性肝硬化，其他器官：肾损害（蛋白尿、血尿），微结节性肝硬化，胃肠道出血，贫血，雷诺氏现象胃肠道出血，贫血，雷诺氏现象TREX1TREX1基因突变，相关疾病包括：基因突变，相关疾病包括：Aicardi-GoutiereAicardi-Goutiere综合征，综合征，家族性冻疮样狼疮，家族性冻疮样狼疮，AD-RVCLAD-RVCL，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮2021/3/29星期一30神经影像学：散在深部脑白质高信号病灶，不规则强化，占位效应，脑水肿，神经影像学：散在深部脑白质高信号病灶，不规则强化，占位效应，脑水肿，进展为多发性病灶进展为多发性病灶2021/3/29星期一31Aaron M.G，Lynn S,et al.Novel Ophthalmic Pathology in an Autopsy Case of Autosomal Dominant Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukodystrophy.Journal of Neuro-Ophthalmology 2011;31:2024眼科表现：主要为黄斑受累，微动脉瘤和毛细血管扩张，毛细血管中断脱失，眼科表现：主要为黄斑受累，微动脉瘤和毛细血管扩张，毛细血管中断脱失，进行性视力损害进行性视力损害2021/3/29星期一322021/3/29星期一33J.C.DiFrancesco.Et al.TREX1 C-terminal frameshift mutations in the systemic variant of retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy.neurol sci,2014TREX1 T270fs mutation 2021/3/29星期一34COL4A1COL4A1卒中综合征卒中综合征COL4A1COL4A1基因定位于染色体基因定位于染色体13q3413q34，编码，编码IVIV型胶原蛋白型胶原蛋白的的1 1链链神经系统表现：脑出血，智神经系统表现：脑出血，智能发育迟滞，儿童期癫痫，能发育迟滞，儿童期癫痫，肌张力障碍，婴儿偏瘫，偏肌张力障碍，婴儿偏瘫，偏头痛头痛神经影像学：白质脑病，腔神经影像学：白质脑病，腔隙性卒中，微出血，大出血，隙性卒中，微出血，大出血，动脉瘤，脑室穿通畸形动脉瘤，脑室穿通畸形眼科表现：视网膜微动脉扭眼科表现：视网膜微动脉扭曲，视网膜出血，曲，视网膜出血，Axenfeld-RiegerAxenfeld-Rieger异常，白异常，白内障内障其他：血尿，肾囊肿，肌肉其他：血尿，肾囊肿，肌肉痉挛，雷诺氏现象，室上性痉挛，雷诺氏现象，室上性心律失常心律失常2021/3/29星期一35血管基底膜增厚，胶原纤维粗大紊乱、变性，肾脏肾血管基底膜增厚，胶原纤维粗大紊乱、变性，肾脏肾小球基底膜增厚小球基底膜增厚2021/3/29星期一36COL4A2COL4A2基因突变基因突变综合征综合征2021/3/29星期一37伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（脉病（CARASILCARASIL）发病年龄为发病年龄为20204545岁，男女比例为岁，男女比例为3131呈常染色体隐性遗传呈常染色体隐性遗传,10,10号染色体号染色体HTRA1HTRA1基因突变基因突变半数患者卒中发作半数患者卒中发作，主要表现为基底节或脑干腔隙主要表现为基底节或脑干腔隙性梗死；余下的约半数患者表现为进行性脑功能损性梗死；余下的约半数患者表现为进行性脑功能损害，如假性球麻痹，锥体束征和锥体外系征害，如假性球麻痹，锥体束征和锥体外系征认知功能障碍：早期健忘，逐渐表现为计算和定向认知功能障碍：早期健忘，逐渐表现为计算和定向力下降，人格改变，情绪失控，严重记忆力丧失力下降，人格改变，情绪失控，严重记忆力丧失8080病例病例20204040岁急性岁急性腰痛，各种各样的骨性结构腰痛，各种各样的骨性结构异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘变性异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘变性等等秃顶秃顶2021/3/29星期一382021/3/29星期一39Q.Zhou,D.Yang,A.K.Ombrello,etal.Early-Onset Stroke and Vasculopathy Associated with Mutations in ADA2.N Engl J Med 2014;370:911-20ADA2ADA2相关的卒中和血管病相关的卒中和血管病2021/3/29星期一40伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC/LCC）CTC1基因突变2021/3/29星期一41FabryFabry病病性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传多在儿童期或少年期发病，也有多在儿童期或少年期发病，也有30-4030-40岁发病岁发病早期表现：发作性肢体疼痛，持续数分钟至数早期表现：发作性肢体疼痛，持续数分钟至数天，伴有发热和血沉增快；皮肤角化性血管瘤天，伴有发热和血沉增快；皮肤角化性血管瘤眼部表现：角膜病变，白内障，结膜和视网膜眼部表现：角膜病变，白内障，结膜和视网膜血管扩张迂曲血管扩张迂曲心脑血管病心脑血管病肾脏功能衰竭肾脏功能衰竭胃肠道症状：反复腹痛胃肠道症状：反复腹痛2021/3/29星期一422021/3/29星期一43GLA基因(c.821GA,p.G274D)错义错义突突变变-半乳糖苷酶14.8(100500)10-15 mol/day/spot2021/3/29星期一44以小血管病为表现的线粒体疾病以小血管病为表现的线粒体疾病2021/3/29星期一452021/3/29星期一46Round 3 Round 3 成人起病的遗传性脑白成人起病的遗传性脑白质病质病常染色体显性遗传常染色体显性遗传伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病(HDLS)(HDLS)成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良(ADLD)(ADLD)成人起病的亚历山大病成人起病的亚历山大病常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传白质消融性脑病白质消融性脑病(VWM)(VWM)Nasu-Hakola Nasu-Hakola 病病异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良(MLD)(MLD)KrabbeKrabbe病病脑腱黄瘤病脑腱黄瘤病(CTX)(CTX)成人多糖体病（成人多糖体病（APBD)APBD)伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLCMLC）X X连锁遗传连锁遗传脆性脆性X X相关性震颤和共济失调综合征相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS)(FXTAS)肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)(X-ALD)2021/3/29星期一47诊断措施临床综合征临床综合征遗传疾病的家族史：肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、遗传疾病的家族史：肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、癫痫发作、共济失调、认知发育迟缓，或认知下降癫痫发作、共济失调、认知发育迟缓，或认知下降影像学特征影像学特征血氨基酸、血尿有机酸谱血氨基酸、血尿有机酸谱/极长链脂肪酸极长链脂肪酸/白细胞酶活性白细胞酶活性测定（测定（galactocerebosidase,arylsulfatase A,-hexosaminidase A,glycogen debrancher enzyme,-mannosidase and aspartoacylase）组织活检（脑、周围神经、肌肉、皮肤）组织活检（脑、周围神经、肌肉、皮肤）基因分析：成人脑白质病检查包（二代基因测序），验基因分析：成人脑白质病检查包（二代基因测序），验证证2021/3/29星期一48成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良(Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy，OMIM 169500)40-6040-60岁起病岁起病早期表现：自主神经症早期表现：自主神经症状状（直肠（直肠/膀胱功能障膀胱功能障碍，阳痿，体位性低血碍，阳痿，体位性低血压等）早于其他系统表压等）早于其他系统表现现锥体束损害表现：上下锥体束损害表现：上下肢痉挛瘫痪肢痉挛瘫痪小脑表现：共济失调，小脑表现：共济失调，辨距不良，眼球震颤，辨距不良，眼球震颤，动作性震颤动作性震颤其他：轻度认知障碍，其他：轻度认知障碍，视听觉异常，无周围神视听觉异常，无周围神经表现经表现致病基因：致病基因：LMNB1LMNB1，编码蛋白为核膜纤层蛋编码蛋白为核膜纤层蛋白白 2021/3/29星期一49白质消融性脑病白质消融性脑病（Vanishing white matter disease，OMIM 306896）编码编码55真核细胞起始因真核细胞起始因子子2B2B亚单位（亚单位（eIF2B,eIF2B,）的基因发生突变）的基因发生突变成人发病：多成人发病：多20-3020-30岁，岁，有有40-4240-42岁起病的报道岁起病的报道表现：精神症状，痴呆，表现：精神症状，痴呆，运动功能衰退，偶有癫运动功能衰退，偶有癫痫发作为首发症状痫发作为首发症状轻微头外伤、高热、惊轻微头外伤、高热、惊吓常常为起病激发因素吓常常为起病激发因素卵巢功能低下卵巢功能低下Marjo S van der Knaap,Jan C Pronk,Gert C Scheper.Vanishing white matter disease.Lancet Neurol 2006;5:413232021/3/29星期一50成人多聚糖体病（Adult polyglucosan body disease，OMIM 232500）常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传，50-6050-60岁岁起病，起病，神经源性膀胱神经源性膀胱 (100%)(100%)，进行性痉挛截瘫伴有振动觉进行性痉挛截瘫伴有振动觉丧失丧失 (90%)(90%)轴索性周围神经病轴索性周围神经病 (90%)(90%)认知能力（注意、记忆力）认知能力（注意、记忆力）下降（下降（50%50%）MRIMRI：内囊后肢、外囊，桥：内囊后肢、外囊，桥脑和延髓的锥体束、内侧丘脑和延髓的锥体束、内侧丘系白质病变系白质病变糖原分支酶基因缺陷糖原分支酶基因缺陷 (GBE(GBE，GSD-IVGSD-IV)Adult Polyglucosan Body Disease:Natural History and Key Magnetic Resonance Imaging Findings.ANN NEUROL 2012;72:4334412021/3/29星期一51有提示价值有提示价值的临床特征（的临床特征（1 1）视觉损害视觉损害视神经萎缩：视神经萎缩：MLDMLD，KrabbeKrabbe病，佩梅氏病，线粒体病病，佩梅氏病，线粒体病皮层盲：皮层盲：Krabbe Krabbe病病视网膜变性：视网膜变性：Krabbe Krabbe病，线粒体病，病，线粒体病，CockayneCockayne综合征综合征白内障：脑腱黄瘤病，线粒体病白内障：脑腱黄瘤病，线粒体病眼球运动异常眼球运动异常/眼球震颤：佩梅氏病，佩梅样病眼球震颤：佩梅氏病，佩梅样病周围神经病：周围神经病：MLDMLD，CTX,KrabbeCTX,Krabbe病病,成人多糖体病成人多糖体病小脑性共济失调：小脑性共济失调：CTX,CTX,亚历山大病，成人多糖体病，白质亚历山大病，成人多糖体病，白质消融性脑病消融性脑病精神症状精神症状:MLD:MLD，HDLSHDLS，ALDALD，白质消融性脑病，白质消融性脑病球部症状球部症状/腭肌阵挛：成人发病亚历山大病腭肌阵挛：成人发病亚历山大病早发的自主神经症状：早发的自主神经症状：ADLDADLD锥体束损害：锥体束损害：ALD/AMNALD/AMN，KrabbeKrabbe病，病，CTXCTX，HDLSHDLS，成人，成人多糖体病，白质消融性脑病多糖体病，白质消融性脑病2021/3/29星期一52有提示价值的临床特征（有提示价值的临床特征（2 2）巨颅：巨颅：MLCMLC，亚历山大病，有机酸尿症（戊二酸尿症，亚历山大病，有机酸尿症（戊二酸尿症1 1型，型，L-2-L-2-羟基戊二酸尿症）羟基戊二酸尿症）皮肤颜色改变：皮肤颜色改变：X-ALDX-ALD鱼鳞廯：鱼鳞廯：Sjgren-LarssonSjgren-Larsson综合征综合征视网膜血管异常：视网膜血管异常：CRMCCCRMCC视网膜上樱桃红点：视网膜上樱桃红点：GM1GM1和和GM2GM2累积病累积病慢性脑脊液淋巴细胞增多：慢性脑脊液淋巴细胞增多：Aicardi-GoutiresAicardi-Goutires综合征综合征2021/3/29星期一532021/3/29星期一54有提示价值的影像学改变（有提示价值的影像学改变（1 1）囊变囊变白质消融性脑病（白质消融性脑病（VWMVWM）伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLCMLC）Aicardi-GoutiresAicardi-Goutires综合征综合征亚历山大病亚历山大病 L-2-L-2-羟基戊二酸尿症，羟基戊二酸尿症，LBSLLBSL线粒体病线粒体病先天型肌营养不良（先天型肌营养不良（LAMA2LAMA2）2021/3/29星期一55伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLCMLC，megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts）6 6岁岁3 30 0岁岁2021/3/29星期一56白质消融性脑病白质消融性脑病（Vanishing white matter disease Vanishing white matter disease）2021/3/29星期一57有提示价值的影像学改变（有提示价值的影像学改变（2 2）胼胝体变薄胼胝体变薄伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病（伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病（HDLSHDLS）成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（ADLDADLD）白质消融性脑病（白质消融性脑病（VWMVWM）遗传性痉挛截瘫遗传性痉挛截瘫 （SPG11/SPG15SPG11/SPG15/SPG35/SPG48/SPG35/SPG48）2021/3/29星期一58伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病2021/3/29星期一59SPG11SPG15SPG35SPG482021/3/29星期一60有提示价值的影像学改变（有提示价值的影像学改变（3 3）小脑中脚对称病变小脑中脚对称病变成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（ADLD)ADLD)脆性脆性X X相关性震颤和共济失调综合征相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS)(FXTAS)成人多糖体病成人多糖体病遗传性痉挛截瘫遗传性痉挛截瘫 （SPG6/SPG2SPG6/SPG2）2021/3/29星期一61自额顶区开始的弥漫、逐渐自额顶区开始的弥漫、逐渐融合的、对称白质病变，波融合的、对称白质病变，波及脑干、小脑白质，延髓直及脑干、小脑白质，延髓直径变小，胼胝体萎缩，脊髓径变小，胼胝体萎缩，脊髓可受累及。可受累及。成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良2021/3/29星期一62脆性脆性X X相关性震颤和共济失调综合征相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS)(FXTAS)2021/3/29星期一63有提示价值的影像学改变（有提示价值的影像学改变（4 4）白质累及的方式白质累及的方式主要额叶脑室旁白质（向后进展）：主要额叶脑室旁白质（向后进展）：MLDMLD，HDLSHDLS主要顶叶白质：主要顶叶白质：ADLDADLD脑室旁白质：脑室旁白质：APBDAPBD以后部脑白质为主：以后部脑白质为主：KrabbeKrabbe病病主要枕叶白质：主要枕叶白质：X-ALDX-ALD脑后部白质病变向前部进展：脑后部白质病变向前部进展：X-ALDX-ALD白质病变强化：白质病变强化：X-ALD,X-ALD,亚历山大病亚历山大病U U形纤维不受累及：形纤维不受累及：MLDMLD，KrabbeKrabbe病，病，APBDAPBD锥体束强化：锥体束强化：KrabbeKrabbe病病2021/3/29星期一64成人成人KrabbeKrabbe病，脑后部、锥体束受累及病，脑后部、锥体束受累及2021/3/29星期一65肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良2021/3/29星期一66异染性白质脑病（异染性白质脑病（MLD)MLD)2021/3/29星期一67延髓、颈髓病变延髓、颈髓病变亚历山大病亚历山大病伴有脑干、脊髓损害和伴有脑干、脊髓损害和 乳酸增高的脑白质病乳酸增高的脑白质病(LBSL)(LBSL)有提示价值的影像学改变（有提示价值的影像学改变（5 5）2021/3/29星期一68亚历山大病（脑干、延髓损害和脑白质病变）亚历山大病（脑干、延髓损害和脑白质病变）2021/3/29星期一69 12 12岁女性患者，进行性痉挛性共济岁女性患者，进行性痉挛性共济失调步态，精细运动能力差。失调步态，精细运动能力差。MRIMRI显显示：大脑和小脑白质、锥体束、脊髓示：大脑和小脑白质、锥体束、脊髓后索显著长后索显著长T2T2信号，信号，MRSMRS显示乳酸峰显示乳酸峰增高。增高。DARS2DARS2基因测序显示杂合移码基因测序显示杂合移码突变突变(已报道已报道c.228-11C.G,c.228-11C.G,新突变新突变 c.617_663del).c.617_663del).诊断：伴有脑干、脊髓损害和诊断：伴有脑干、脊髓损害和 乳酸乳酸增高的脑白质病增高的脑白质病(LBSL).(LBSL).2021/3/29星期一70伴有伴有钙化的病变钙化的病变Aicardi-GoutiresAicardi-Goutires综合征综合征伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病RNARNA酶酶T2T2缺陷脑白质营养不良症缺陷脑白质营养不良症KrabbeKrabbe病病亚历山大病亚历山大病ALDALDCol4A1/A2Col4A1/A2综合征综合征FrabryFrabry病病线粒体病线粒体病多种羧化酶缺乏症（生物素酶缺乏症）多种羧化酶缺乏症（生物素酶缺乏症）有提示价值的影像学改变（有提示价值的影像学改变（6 6）2021/3/29星期一71可出现白质病变的其他疾病可出现白质病变的其他疾病线粒体疾病伴有脑白质病变：线粒体疾病伴有脑白质病变：MNGIEMNGIE，KSSKSS，POLGPOLG相相关疾病关疾病CMTX1CMTX1，巨轴索神经病，巨轴索神经病强直性肌营养不良强直性肌营养不良有机酸代谢病：戊二酸尿症有机酸代谢病：戊二酸尿症1 1型，甘氨酸脑病，甲基丙型，甘氨酸脑病，甲基丙二酸尿症，二酸尿症，L-2-L-2-羟基戊二酸尿症羟基戊二酸尿症,生物素酶缺乏症等生物素酶缺乏症等2021/3/29星期一72MNGIE，47岁2021/3/29星期一732121岁女性，眼岁女性，眼外肌麻痹，心外肌麻痹，心脏传导阻滞，脏传导阻滞，视网膜色素变视网膜色素变性性诊断：诊断：KSSKSS2021/3/29星期一74强直性肌营养不良（强直性肌营养不良（DM1DM1）2021/3/29星期一75X X连锁腓骨肌萎缩症连锁腓骨肌萎缩症CMTX1CMTX12021/3/29星期一76L-2-L-2-羟基戊二酸尿症羟基戊二酸尿症2021/3/29星期一77苯丙氨酸尿症苯丙氨酸尿症2021/3/29星期一78生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症2021/3/29星期一792021/3/29星期一80遗传代谢病筛查遗传代谢病筛查需要进行遗传代谢病筛查情况筛查项目异常家族史异常家族史不明原因的营养消化问不明原因的营养消化问题题不明原因智力运动落后不明原因智力运动落后或倒退或倒退不明原因的癫痫不明原因的癫痫非感染性脑病非感染性脑病不明原因脏器损害：脑不明原因脏器损害：脑病，肝病，心肌病，肾病，肝病，心肌病，肾病，血管病，皮肤粘膜病，血管病，皮肤粘膜损害，精神异常，结石损害，精神异常，结石不明原因猝死或猝死样不明原因猝死或猝死样发作，尤其瑞氏综合征发作，尤其瑞氏综合征血氨基酸肉碱谱血氨基酸肉碱谱血脂肪酸谱血脂肪酸谱血极长链脂肪酸谱血极长链脂肪酸谱生物素生物素/生物素酶生物素酶支链氨基酸支链氨基酸尿有机酸谱尿有机酸谱尿蝶呤谱尿蝶呤谱尿同型半胱氨酸尿同型半胱氨酸2021/3/29星期一81常见疾病酶学检查常见疾病酶学检查代谢脑病六项代谢脑病六项芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶A A半乳糖脑苷酯酶半乳糖脑苷酯酶-半乳糖苷酶半乳糖苷酶氨基己糖苷酶氨基己糖苷酶A A氨基己糖苷酶（氨基己糖苷酶（A+BA+B）-半乳糖苷酶半乳糖苷酶2021/3/29星期一82基因分析基因分析靶向一代测序（靶向一代测序（Targeted Sanger sequencingTargeted Sanger sequencing）二代基因测序技术（二代基因测序技术（Next generation sequencingNext generation sequencing）疾病组靶向疾病组靶向NGSNGS检测组合（检测组合（Disease-specific NGS Disease-specific NGS panelspanels）脑小血管病脑小血管病panelpanel成人脑白质病成人脑白质病panelpanel全外显子组测序技术（全外显子组测序技术（Whole exome sequencingWhole exome sequencing）全基因组测序技术（全基因组测序技术（Whole genome sequencingWhole genome sequencing）2021/3/29星期一83基因检测数据分析的三要素基因检测数据分析的三要素生物信息学分析生物信息学分析突变是否影响蛋白的功能（该突变是否有害）突变是否影响蛋白的功能（该突变是否有害）文献、网站（如果文献已经报道为致病突变）文献、网站（如果文献已经报道为致病突变）蛋白结构预测分析（蛋白结构预测分析（SIFT,POLYPHENSIFT,POLYPHEN）功能研究功能研究遗传学意义分析遗传学意义分析家系中是否表型和基因型共分离家系中是否表型和基因型共分离收集家系成员的血样（有症状和无症状的）收集家系成员的血样（有症状和无症状的）致病基因与临床表型的关联分析致病基因与临床表型的关联分析与临床表型是否相符与临床表型是否相符文献文献功能验证功能验证2021/3/29星期一842021/3/29星期一852021/3/29星期一86病例病例1 1 球形细胞脑白质营养不良球形细胞脑白质营养不良邓邓，男，男，4646岁岁1 1年前左下肢无力，行走左偏，年前左下肢无力，行走左偏，2 2月后走路左下肢拖曳，左月后走路左下肢拖曳，左上肢动作笨拙。逐渐出现左下肢抖动、肌萎缩上肢动作笨拙。逐渐出现左下肢抖动、肌萎缩否认家族史，基底动脉瘤否认家族史，基底动脉瘤查体：记忆力下降，左下肢肌萎缩，左下肢轻瘫，双侧掌查体：记忆力下降，左下肢肌萎缩，左下肢轻瘫，双侧掌颏反射（颏反射（+），双侧），双侧BabinskiBabinski征（征（+）MoCA 18MoCA 18分，分，HAMA 17HAMA 17分分肛门肌电图：肛门括约肌神经源性损害肛门肌电图：肛门括约肌神经源性损害肌电图：上下肢周围神经源性损害肌电图：上下肢周围神经源性损害半乳糖脑苷酯酶：半乳糖脑苷酯酶：2.6nmol/17h/mgpr2.6nmol/17h/mgpr（191968.268.2）GALCGALC基因：基因：c.175GAc.175GA，p.G59Sp.G59S；c.1861GT,p.A621Cc.1861GT,p.A621C2021/3/29星期一872021/3/29星期一88病例病例2 2 亚历山大病亚历山大病宴宴，女，女，3030岁岁走路不稳，言语不清，排尿控制走路不稳，言语不清，排尿控制能力差能力差1010余年，经常头痛，视力下余年，经常头痛，视力下降，记忆力下降，近降，记忆力下降，近1 1年症状缓慢加年症状缓慢加重，走路易于绊倒，饮水呛咳，尿重，走路易于绊倒，饮水呛咳，尿失禁，多睡，睡眠打鼾严重，流口失禁，多睡，睡眠打鼾严重，流口水。水。高热惊厥史高热惊厥史查体：认知能力下降，构音障碍，查体：认知能力下降，构音障碍，双侧眼球震颤，四肢肌力双侧眼球震颤，四肢肌力5 5级，肌张级，肌张力增高，双侧病理征（力增高，双侧病理征（+），轮替运），轮替运动笨拙，指鼻不准。无感觉障碍动笨拙，指鼻不准。无感觉障碍GFAPGFAP基因：基因：c.1246CT,p.R416Wc.1246CT,p.R416W2021/3/29星期一892021/3/29星期一90袁袁YZYZ，女，女，2727岁岁20152015年年1212月开始走路笨拙，逐月开始走路笨拙，逐渐加重，现独立行走困难，姿渐加重，现独立行走困难，姿势异常，性格改变，脾气大，势异常，性格改变，脾气大，记忆力下降，言语不清，动作记忆力下降，言语不清，动作不准确，无抽搐发作不准确，无抽搐发作查体：构音障碍，右足下垂，查体：构音障碍，右足下垂，右足背曲肌力右足背曲肌力0 0级，右侧肢体级，右侧肢体肌张力高，右肌张力高，右BabinskiBabinski征（征（+），），双手指鼻不准。双手指鼻不准。CSF1R C.2552 TCCSF1R C.2552 TC，p.L851Pp.L851P病例病例3 3 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病2021/3/29星期一912021/3/29星期一9229/3329/33岁，走路不稳，记忆力差，言语不清，大小便失禁，目前卧床、痴呆岁，走路不稳，记忆力差，言语不清，大小便失禁，目前卧床、痴呆2021/3/29星期一93病例病例4 4 消融性白质脑病消融性白质脑病张张，女，女，4242岁岁反复头晕、头痛反复头晕、头痛2 2年余，记忆力下降，大小便失禁年余，记忆力下降，大小便失禁1 1年，表现年，表现为大声说话和情绪紧张时漏尿或大便不自主排出，记忆力进为大声说话和情绪紧张时漏尿或大便不自主排出，记忆力进行性下降，性格改变，情绪波动大，烦躁易怒。行性下降，性格改变，情绪波动大，烦躁易怒。无家族史，停经无家族史，停经1 1年年查体：记忆力减退，颅神经未见异常，四肢肌力查体：记忆力减退，颅神经未见异常，四肢肌力5 5级，右上级，右上肢姿势性震颤，腱反射活跃，左侧病理征（肢姿势性震颤，腱反射活跃，左侧病理征（+），感觉正常），感觉正常MoCA 17MoCA 17分，分，MMSE 28 MMSE 2