血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第1页,适用范围,血液制品：,特指,各种人血浆蛋白制品,人血白蛋白,人免疫球蛋白,/,特异性人免疫球蛋白,凝血因子类制品,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第2页,人血白蛋白,采取,低温乙醇蛋白沉淀法,和,巴氏灭活病毒工艺,制备。已在临床使用多年，质量、安全性、有效性能够有效控制。,从,1995,年版,中国药典,开始一直收载，已经有多家生产企业制品同意注册，包含进口注册制品。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第3页,药学专业审评关键点,1.,证实性文件,2.,原料血浆起源及检验,3.,原辅材料,4.,生产工艺,5.,质量分析研究和标准,6.,制剂处方,7.,制造检定统计、制检规程和复核检定结果,8.,稳定性试验考查和使用期确定,9.,内包装材料,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第4页,1.,证实性文件,血液制品生产文号,GMP,认证证书,进口制品应提供国外监管当局同意上市证实性文件,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第5页,原料血浆起源证实,生产中使用主要原辅材料起源证实,内包装材料注册证实性文件等。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第6页,2.,原料血浆起源及检验,投产原料血浆必须为正当起源并经过检验检疫,我国生产企业应提供采浆站证实性文件,国外企业应提供血浆起源于非疯牛病疫情地域,/,国家证实,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第7页,没有国家监管部门特殊许可，生产企业不能够自行采购外来组分血浆（如组分,IV,或,V,）作为投产起始原料,本企业在生产其它血液制品过程中制备血浆组分,IV,或,V,（符合药典标准且在要求使用期内）能够用于投产。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第8页,3.,原辅材料,提取纯化过程中使用缓冲液配制试剂最少为,分析纯,制剂处方中使用缓冲液配制原料及辅料须为,药用标准,生产过程中使用主要试剂应符合,药用标准,要求,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第9页,助滤材料、滤芯材料等应提供起源证实和质量标准,灭活过程使用保护剂须符合药用标准。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第10页,4.,生产工艺,常规,/,通用,Cohn,氏低温乙醇沉淀法，血浆组分经不一样乙醇浓度、温度、蛋白浓度和离子强度、,pH,值调整进行分级,/,分层纯化，压滤或者连续离心法进行液相,/,固相分离法。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第11页,不一样分离阶段工艺控制完整性、工艺参数设置合理性,生产过程中是否严格控制无菌操作,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第12页,5.,质量分析研究和标准,包含原液、半成品、成品，通常采取药典标准和方法进行分析检测。企业注册标准不得低于药典标准要求。,检测方法验证,:,采取非药典方法，需要提供验证资料，并在制检规程附录中注明详细检测方法学和操作规范。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第13页,6.,制剂处方,通常含有辛酸钠（乙酰色氨酸）等保护剂,液体剂型为主，偶有冻干制剂。,蛋白浓度通常为,5%,、,10%,、,20%,、,25%,；,蛋白含量通常为每瓶,2.5g,、,5g,、,10g,、,12.5g,，少数进口制品,20g,。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第14页,7,、制造检定统计、制检规程和复核检定结果,应提供连续三批制品完整制检统计，生产过程应严格执行,GMP,要求,检验统计,制造检定规程,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第15页,8.,稳定性试验考查和使用期确定,应提供三批制品加速稳定性和长久储备条件下稳定性试验研究结果,考查项目是否全方面，规格是否有代表性，关键点是否进行全检，结果是否符合标准限定要求，超出预定效期,36,个月是否依然符合标准要求,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第16页,9.,内包装材料,通常为,I,型玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑封盖,应提供内包材证实性文件。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第17页,人免疫球蛋白特异性人免疫球蛋白,采取,低温乙醇蛋白沉淀法,、,巴氏灭活病毒工艺（低,pH,孵放法）,结合,纳米过滤病毒工艺,制备，已在临床使用多年，质量、安全性、有效性能够有效控制。,从,1995,年版,中国药典,开始一直收载，已经有多家生产企业制品同意注册，,当前不允许国外制品进口。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第18页,药学专业审评关键点,1.,证实性文件,2.,原料血浆起源及检验,3.,原辅材料,4.,生产工艺,5.,质量分析研究和标准,6.,制剂处方,7.,制造检定统计、制检规程和复核检定结果,8.,稳定性试验考查和使用期确定,9.,内包装材料,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第19页,1.,证实性文件,血液制品生产文号和,GMP,认证证书,已批制品名称和规格,原料血浆起源证实,生产中使用主要原辅材料起源证实,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第20页,2,、原料血浆起源及检验,为正当起源,每份原料血浆采集、运输、保留等应符合原料血浆质量控制要求。,投产原料血浆必须经过检验检疫,特异性人免疫球蛋白，应符合抗体效价要求（不低于,10IU/ml,）,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第21页,没有国家监管部门特殊许可，生产企业不能够自行采购外来组分血浆（如组分,II,）作为投产起始原料,本企业在生产其它血液制品过程中制备血浆组分,II,（符合内控质量标准且在要求效期内）能够用于投产,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第22页,3,、原辅材料,提取纯化过程中使用缓冲液配制试剂最少为,分析纯,制剂处方中使用缓冲液配制原料及辅料须为,药用标准,生产过程中使用主要试剂等应符合,药用标准要求,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第23页,助滤材料、滤芯材料等应,提供起源证实和质量标准,灭活过程使用保护剂须符合,药用标准,制品中保护剂应为药用起源且符合,药用标准,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第24页,4,、生产工艺,常规,/,通用,Cohn,氏,6+9,低温乙醇沉淀法，血浆组分经不一样乙醇浓度、温度、蛋白浓度和离子强度、,pH,值调整进行分级,/,分层纯化，压滤或者连续离心法进行液相,/,固相分离法。,生产过程中不得加入防腐剂或抗生素。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第25页,提供特定工艺步骤灭活去除病毒效果验证研究结果。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第26页,参考,中检所当前能够开展病毒灭活工艺验证指示病毒,伪狂犬病毒，,PRV,；,DNA,病毒,呼肠孤病毒,Reo-3,；,RNA,病毒,水疱口腔炎病毒，,VSV,；,脑心肌炎病毒，,EMCV,；,猪细小病毒，,PPV,；,RNA,无包膜,猿病毒，,SV40,；,DNA,无包膜病毒,鼠逆转录病毒，,X-MuLV,；,Xenotropic murine leukemia virus,小鼠脑脊髓炎病毒，,GDV VII,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第27页,5.,质量分析研究和标准,包含原液、半成品、成品，通常采取药典标准和方法进行分析检测。企业注册标准不得低于药典标准要求。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第28页,检测方法验证：采取非药典方法，需要提供验证资料，并在制检规程附录中注明详细检测方法学和操作规范。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第29页,6.,制剂处方,通常含有甘氨酸（麦芽糖、蔗糖）等保护剂,液体剂型为主，偶有冻干制剂,蛋白浓度通常为,5%,（静注）或者,10%,（肌注）,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第30页,人免疫球蛋白（肌注）制剂蛋白含量通常为每瓶,300mg,或者,500mg,特异性人免疫球蛋白制剂规格通常为每瓶,100IU,、,200IU,或,500IU,静注人免疫球蛋白制剂通常为每瓶,2.5g,或者,5g,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第31页,7.,制造检定统计、制检规程和复核检定结果,制造检定统计：应提供连续三批制品完整制检统计，生产过程应严格执行,GMP,要求，自检和复核检验应符合标准要求。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第32页,8,、稳定性试验考查和使用期确定,应提供,三批,制品加速稳定性和长久储备条件下稳定性试验研究结果。,超出预定效期,36,个月是否依然符合标准要求。,当前同意上市产品通常为,2-8,避光保留使用期,36,个月,。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第33页,9.,内包装材料,通常为,I,型玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑封盖。,应提供内包材证实性文件。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第34页,凝血因子类制品,凝血因子类制品主要有些人纤维蛋白原、人凝血因子,VIII,、人凝血酶原复合物，属于血液制品中,高风险制品,。,通常采取冷沉淀、组分,I,或者新鲜血浆，经,离子交换吸附,，,PEG,沉淀法,或者其它工艺生产。病毒,/,去除灭活工艺主要是,S/D,灭活联合干热法。,产品为冻干制剂，已经有多家生产企业制品同意注册，,当前不允许国外制品进口,。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第35页,1.,证实性文件,血液制品生产文号和,GMP,认证证书,已批制品名称和规格,原料血浆起源证实（提供采浆站证实性文件）。,生产中使用主要原辅材料起源证实,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第36页,2.,原料血浆起源及检验,每份原料血浆采集、运输、保留等应符合原料血浆质量控制要求。,投产原料血浆必须是正当起源并经过检验检疫,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第37页,因为凝血因子易失活，血浆使用期,不超出,1,年,。,尽可能缩短冷沉淀保留期。,注意融化操作控制条件，预防凝血因子失活。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第38页,没有国家监管部门特殊许可，生产企业不能够自行采购外来组分血浆（如冷沉淀、组分,I,）作为投产起始原料。,本企业在生产其它血液制品过程中制备冷沉淀或者血浆组分,I,（符合内控质量标准且在要求效期内）能够用于投产。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第39页,3.,原辅材料,提取纯化过程中使用缓冲液配制试剂最少为,分析纯,制剂处方中使用缓冲液配制原料及辅料应为,药用标准,生产过程中使用主要试剂等应符合,药用标准要求,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第40页,灭活过程使用去污剂,应有符合安全控制要求对应标准,制品中添加辅料应为药用起源且符合,药用标准,。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第41页,4.,生产工艺,常规为冷沉淀离心法分离，低温乙醇沉淀，酸沉淀，弱阴离子交换,/,吸附纯化，,PEG,沉淀，冻干,生产过程中应严格控制无菌操作,注意除菌过滤步骤设置及合理性，过滤后滤膜完整性检验等,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第42页,提供特定工艺步骤灭活去除病毒效果验证研究结果及灭活条件控制。,离子交换层析材料应有耐用性研究资料，并确定,废弃,或者,更新,控制要求。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第43页,5.,质量分析研究和标准,包含原液、半成品、成品，通常采取药典标准和方法进行分析检测。企业注册标准,不得低于,药典标准要求。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第44页,检测方法验证：假如采取非药典方法，需要提供验证资料，并在制检规程附录中注明详细检测方法学和操作规范。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第45页,6.,制剂处方,通常为冻干制剂，含有组氨酸、甘氨酸,（甘露醇、赖氨酸、肝素、蔗糖）,等保护剂,注意保护剂用量合理性。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第46页,7.,制造检定统计、制检规程和复核检定结果,应提供连续三批制品完整制检统计，生产过程应严格执行,GMP,要求。,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第47页,8.,稳定性试验考查和使用期确定,应提供三批制品加速稳定性和长久储备条件下稳定性试验研究结果,超出预定效期,36,个月,是否依然符合标准要求,当前同意上市产品通常为,2-8,避光保留使用期,36,个月,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第48页,9.,内包装材料,通常为,I,型玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑封盖,应提供内包材证实性文件,血液制品药学研究资料技术要求及常见问题分析,第49页,