05抗糖尿病药物基础与临床精简.pptx

2024/4/7 周日1抗糖尿病药物基础与临床抗糖尿病药物基础与临床2024/4/7 周日2糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？糖尿病的综合治疗措施有哪些？2024/4/7 周日3糖尿病概论糖尿病概论 发病率，分型，病因，并发症发病率，分型，病因，并发症糖尿病治疗糖尿病治疗 目标，内容，药物目标，内容，药物2024/4/7 周日4糖尿病糖尿病 一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。代谢的紊乱。Diabetes Mellitus(DM)Diabetes Insipidus （尿崩症）（尿崩症）尿多尿多甜甜典型症状典型症状：三多一少？2024/4/7 周日5诊断标准诊断标准空腹血糖空腹血糖 126 mg/dl(7.0 mmol/L)随机血糖随机血糖 200 mg/dl(11.1 mmol/L)OGTT 2hpG 200 mg/dl(11.1 mmol/L)2024/4/7 周日6参考值参考值空腹血糖（空腹血糖（FBG）110 mg/dl 6.167.0 mmol/L)IFG 126 mg/dl(7.0 mmol/L)DMOGTT (2hpG)140 mg/dl(7.8 mmol/L)正常 140 mg/dl 200 mg/dl(7.8 11.1 mmol/L)IGT200 mg/dl(11.1 mmol/L)DM2024/4/7 周日7糖尿病发病率糖尿病发病率2024/4/7 周日8Diabetologia 2003(9);2000-2001年，范围35-74 岁（15 540人），糖尿病发病率：北方7.4 南方 5.4；城市7.8 乡村5.1 诊断1.3，未诊断 4.2，空腹血糖异常7.32024/4/7 周日92024/4/7 周日10BMI(Body Mass Index)=体重体重(kg)/身高身高(m2)体重指数与体重指数与2型糖尿病发病率的关系型糖尿病发病率的关系体重指数体重指数发病率（）发病率（）18.5BMI252.47 255.83 278.482024/4/7 周日11每每10名糖尿病人名糖尿病人 约约9人超重人超重 皓石皓石(2011-05-08)联合早报联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）2024/4/7 周日12糖尿病分型糖尿病分型1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗显缺乏伴胰岛素抵抗）特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 2024/4/7 周日13糖尿病病因糖尿病病因单基因隐性遗传学说单基因隐性遗传学说显性遗传学说显性遗传学说多基因多因素学说多基因多因素学说异质性异质性环境因素环境因素2024/4/7 周日141 1型糖尿病型糖尿病（510）2 2型糖尿病型糖尿病（9095）遗遗传传易易感感性性环环境境因因素素病毒感染病毒感染肥胖肥胖 、营养、营养、老化、老化双胞胎糖尿病一致性双胞胎糖尿病一致性 200例 T1DM 80/147(54%)T2DM 48/53 (91%)2024/4/7 周日15糖尿病并发症糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁是糖尿病患者致残致死的主要威胁急性并发症急性并发症 感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒慢性并发症慢性并发症 微血管：肾病变、视网膜病变等微血管：肾病变、视网膜病变等 大血管：冠心病、高血压、脑血栓、大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等脑卒中、下肢坏疽等 神经：神经：2024/4/7 周日16胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症高血压高血压肥胖肥胖血脂异常血脂异常糖耐量异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态产生低于正常生物效应的一种状态2024/4/7 周日172型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究2024/4/7 周日18细胞补偿，糖耐量正常，但应治疗血脂异常胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗2024/4/7 周日19糖尿病的治疗糖尿病的治疗2024/4/7 周日20治疗目标治疗目标缓解症状缓解症状防治急慢性并发症防治急慢性并发症维持良好健康状况、提高生活质量维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略治疗策略全方位，综合性；个体化全方位，综合性；个体化2024/4/7 周日21治疗内容治疗内容饮食治疗饮食治疗运动治疗运动治疗糖尿病教育糖尿病教育自我检测自我检测v药物治疗药物治疗2024/4/7 周日22抗糖尿病药物抗糖尿病药物胰岛素胰岛素 补充胰岛素磺酰脲类磺酰脲类 促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 促胰岛素分泌双胍类双胍类 促进糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 减少糖吸收 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 胰岛素增敏其它其它2024/4/7 周日23一、胰岛素（一、胰岛素（insulin）化学结构最早得到阐明（化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质）的蛋白质放免测定始于胰岛素测定（放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）基因工程领域重大突破基因工程领域重大突破胰岛胰岛 细胞内质网核蛋白体合成，由细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基个氨基酸组成，分酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个两条肽链，两条肽链借两个二硫键二硫键(7、20）连接在一起。分子量）连接在一起。分子量58002024/4/7 周日24胰岛素的改进胰岛素的改进结晶胰岛素（猪、牛胰腺）结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）单组分胰岛素（层析技术）人胰岛素（切割置换人胰岛素（切割置换 基因重组）基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物胰岛素类似物.LisproAspart(Asp(B28)-human insulin)Pro(B28)Lispro(Lys(B28)pro(29)-Human insulin)2024/4/7 周日25 Regular insulin B28 Asp-insulin提高浓度，增强作用提高浓度，增强作用2024/4/7 周日26胰岛素制剂改进胰岛素制剂改进鼻腔给药鼻腔给药眼粘膜给药眼粘膜给药口服口服Insulin 泵泵直肠给药直肠给药透皮吸收透皮吸收肺吸入肺吸入2024/4/7 周日27二、促胰岛素分泌的药物二、促胰岛素分泌的药物磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类非磺酰脲类2024/4/7 周日28磺酰脲类磺酰脲类两个两个N间距离间距离“d”与活性增加与活性增加有关有关 细胞上有两个结合点细胞上有两个结合点 binding A -SO2NH binding B -CONH2024/4/7 周日29第一代第一代 D860 R1 第二代第二代 格列苯脲格列苯脲(优降糖优降糖)R1&R2第三代第三代 格列美脲格列美脲 R1&R2 SU具有共同的降血糖作用，但其代具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。谢过程、吸收分布排泄等均不同。2024/4/7 周日30主要效应主要效应胰胰 1.增加胰岛素增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性细胞对葡萄糖的敏感性 2.血浆血浆胰岛素升高胰岛素升高胰外胰外 肝肝 1.减少减少肝糖输出肝糖输出 2.减少肝对胰岛素的摄取减少肝对胰岛素的摄取 肌肉肌肉 脂肪脂肪 增加胰岛素促进的增加胰岛素促进的葡萄糖摄取葡萄糖摄取2024/4/7 周日31一、二代磺酰脲类的主要不良反应一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应低血糖反应 难以满意控制血糖水平难以满意控制血糖水平其它其它 肝脏损害，消化道不适肝脏损害，消化道不适 神经系统神经系统 血液系统血液系统 药物相互作用药物相互作用2024/4/7 周日32格列美脲格列美脲(Glimepiride)2024/4/7 周日33Advantages of glimepiride起效更快，维持时间更长起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的增加肌肉和脂肪细胞的GLUT 4 表达表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用无心脏副作用2024/4/7 周日34第一个第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂型糖尿病餐时血糖调节剂瑞格列奈瑞格列奈非磺酰脲类非磺酰脲类2024/4/7 周日35空腹空腹餐后餐后2024/4/7 周日36HbA1c2024/4/7 周日37苯丙胺衍生物苯丙胺衍生物-那格列奈那格列奈2024/4/7 周日38Comparative Pharmacodynamics-RatsComparative Pharmacodynamics-RatsRapid onsetPeak plasma insulin levels in 4 min post dosingMaximum glucose lowering in 30 minShort actingPlasma insulin levels normalized in 60 minPlasma glucose levels returned to baseline within 90 min.Glipizide:格列吡嗪格列吡嗪Nateglinide:Starlix2024/4/7 周日39作用特点作用特点起效快起效快作用时间短（半衰期短）作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效不易引起继发性失效对对KATP通道具有更强的选择性通道具有更强的选择性2024/4/7 周日40三、双胍类（二甲双胍）三、双胍类（二甲双胍）1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国（美国1995年）。年）。2024/4/7 周日41二甲双胍二甲双胍(Metformin)药理作用药理作用胰岛素分泌胰岛素分泌 不刺激不刺激肝糖生成肝糖生成 抑制抑制组织对糖的利用组织对糖的利用 促进肌肉、脂肪等促进肌肉、脂肪等肠道对葡萄糖的吸收肠道对葡萄糖的吸收 延缓延缓胰岛素敏感性胰岛素敏感性 提高提高用于肥胖用于肥胖2 2型糖尿病型糖尿病不引起低血糖不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒2024/4/7 周日42UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究二甲双胍治疗超重病人研究2024/4/7 周日43四、四、葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2024/4/7 周日44药理作用药理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；善胰岛素敏感性；3.改善血脂水平（改善血脂水平（TG）副作用副作用 胃肠胀气胃肠胀气2024/4/7 周日45五、胰岛素增敏剂五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：主要作用靶点：PPAR peroxisome proliferator-activated receptors are members of the nuclear receptor superfamily2024/4/7 周日46（艾可拓（艾可拓/艾汀艾汀 /安可妥安可妥/绛绛爽爽 /凯宝维元凯宝维元/可成可成/列洛列洛 /瑞彤瑞彤/卡司平卡司平 )文迪雅文迪雅 2024/4/7 周日47Glitazones药理作用药理作用增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素血胰岛素减少肝糖生成及转化，抑制糖异生减少肝糖生成及转化，抑制糖异生降低血甘油三酯及游离脂肪酸降低血甘油三酯及游离脂肪酸促进脂肪细胞分化促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化诱导棕色脂肪组织分化2024/4/7 周日48副作用副作用l肝功受损肝功受损l体重中度增加体重中度增加l浮肿浮肿l中度贫血中度贫血新的新的PPAR 受体激动剂受体激动剂：PPAR,双激动剂2024/4/7 周日49PPARs and Its Subtypes1.PPARs Peroxisome proliferator activated receptors2.Isoforms of PPARsPPAR(NR1C1)PPAR(PPAR,NR1C2)PPAR(NR1C3)2024/4/7 周日50Biological Implications of PPARsPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation,inflammation,and vascular functionPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and storage,inflammation,and glucose homeostasis.PPAR regulates genes involved in fatty acid metabolism,inflammation,and macrophage lipid homeostasis2024/4/7 周日51Dual agonistsPossibilities:complementary effects and structural homology in energy homeostasisCurrent developmentRagaglitazar,MK-0767 Necessity:side effects of each class of agonistsPPAR/dual agonistsTesaglitazar,muraglitazar 2024/4/7 周日52六、中药六、中药金芪降糖片金芪降糖片桑枝颗粒剂桑枝颗粒剂2024/4/7 周日53金芪主要药理作用金芪主要药理作用1.1.改善糖代谢，降血糖改善糖代谢，降血糖2.2.改善脂质代谢，降血脂改善脂质代谢，降血脂(甘油三酯甘油三酯)3.3.改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性4.4.增强免疫功能增强免疫功能2024/4/7 周日54四氧嘧啶四氧嘧啶2024/4/7 周日55Effect of Jinqi on liver glycogen in normal mice2024/4/7 周日56Hypoglycemic effect of Jinqi in spontaneous diabetic mice（C57 BL/KsJ db/+）2024/4/7 周日57Effects of Jinqi on insulin tolerance in diabetic KK mice2024/4/7 周日58Insulin(u/ml)Sensitive indices(x104)Effects of Jinqi on serum insulin and sensitive indices to insulin in diabetic KK mice 2024/4/7 周日59Thanks