第11章-药物遗传学.pptx

第第 十十 一一 章章 药药 物物 遗遗 传传 学学 第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础 第二节第二节 药物代谢异常的遗传变异药物代谢异常的遗传变异 第三节第三节 生态遗传学生态遗传学 第四节第四节 药物基因组学药物基因组学 第五节第五节 药物表观遗传学药物表观遗传学2024/4/7周日3/71DifferentialdrugefficacyDifferentpatientswithsamediseaseSamedrugSamedose遗传因素遗传因素环境因素环境因素2024/4/7周日4/71 药药物物遗遗传传学学(Pharmacogenetics):研研究究遗遗传传因因素素对对药药物物在在体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄（即即药药动动学学）的的影影响响，以以及及对对药药物物效效力力的的影影响响,尤尤其其是是遗传因素引起的异常药物反应。遗传因素引起的异常药物反应。19591959年，年，VogelVogel提出了药物遗传学的概念。提出了药物遗传学的概念。2024/4/7周日5/71患同样疾病的患同样疾病的不同个体对同不同个体对同一药物同一剂一药物同一剂量反应不同的量反应不同的现象。现象。药物特应性：药物特应性：从单基因角度研究从单基因角度研究药物与遗传间的关药物与遗传间的关系，尤其是遗传因系，尤其是遗传因素引起的素引起的异常药物异常药物反应。反应。药物遗传学药物遗传学(pharmacogenetics)几个概念几个概念从基因组整体角度从基因组整体角度研究药物与遗传的研究药物与遗传的关系，研究各种基关系，研究各种基因突变与药效及安因突变与药效及安全性之间的关系。全性之间的关系。药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)Hanzlik临床观察（临床观察（1913年）年）：300例男性摄入水杨酸钠产生不例男性摄入水杨酸钠产生不良反应的总药量不同良反应的总药量不同:65130g：2/33.25g：少数：少数130g：少数：少数受遗传因素受遗传因素控制控制第第 一一 节节 药物药物反应的遗传基础反应的遗传基础2024/4/7周日7/71 药药物物摄摄入入机机体体后后，经经过过吸吸收收、分分布布，仅仅有有一一部部分分药药物物与与靶靶细细胞胞（受受体体）相相互互作作用用，发发生生药药效效，大部分药物经过降解或转化排出体外。大部分药物经过降解或转化排出体外。药物反应的遗传基础表现在：药物反应的遗传基础表现在：药动学：药动学：遗传因素对药物吸收、分布、遗传因素对药物吸收、分布、生物转化和排泄影响。生物转化和排泄影响。药效学：药效学：遗传因素对遗传因素对药物发挥作用大药物发挥作用大小的影响。小的影响。2024/4/7周日8/71药物代谢的过程药物代谢的过程生物转化的主要方式生物转化的主要方式遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响遗传因素对遗传因素对药动学的影响药动学的影响2024/4/7周日9/71药物代谢药物代谢(解毒解毒)，是机体摄入药物，是机体摄入药物后，在体内经历的过程。后，在体内经历的过程。药药物物代代谢谢的的过过程程？1吸收吸收分布分布生物转化生物转化排出体外排出体外循环系统循环系统作用部位作用部位化学变化化学变化药物消除药物消除2024/4/7周日10/71相反应相反应 通过氧化、还原和水通过氧化、还原和水解反应解反应,在底物加上在底物加上(脱去脱去)化学基团化学基团转化转化药物失去药理活性。药物失去药理活性。如如P450氧化酶氧化异氧化酶氧化异喹胍喹胍(降压药降压药)反应。反应。相反应相反应 相产物与内源性小相产物与内源性小分子物质结合分子物质结合药物脂药物脂溶性溶性,极性极性,水溶性水溶性易易于排出。于排出。如硫酸、醋酸等与如硫酸、醋酸等与相产物结合。相产物结合。生物转化方式生物转化方式?22024/4/7周日11/71l药物转化的反应均是在药物转化的反应均是在酶酶的催化下完成的的催化下完成的遗传因素对药动学影响遗传因素对药动学影响3l药物在血液循环中一般与药物在血液循环中一般与血浆蛋白血浆蛋白结合结合血浆蛋白基因突变血浆蛋白基因突变血浆蛋白结构或量改变血浆蛋白结构或量改变 血浆蛋白与药物结合改变血浆蛋白与药物结合改变药物代谢效率和药效改变药物代谢效率和药效改变酶基因突变酶基因突变正常药物代谢酶的减少正常药物代谢酶的减少延缓或减少一些药物的代谢延缓或减少一些药物的代谢药物中毒药物中毒back2024/4/7周日12/71药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.基因突变基因突变受体结构、数目缺陷或受体结构、数目缺陷或受体下游效应蛋白缺陷受体下游效应蛋白缺陷影响药物的效力影响药物的效力 遗传因素对药效学的影响遗传因素对药效学的影响 2024/4/7周日13/71基因突变基因突变药物代谢效率降低药物代谢效率降低影响药物的效力影响药物的效力异常药物反应异常药物反应异常药物反应主要受异常药物反应主要受单基因单基因变异的影响，变异的影响，大多是大多是ARAR；也不排除多基因作用。；也不排除多基因作用。back第二节 药物代谢异常的遗传变异一、琥珀酰胆碱敏感一、琥珀酰胆碱敏感二、异烟肼慢灭活二、异烟肼慢灭活三、葡萄糖三、葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症四、异喹胍四、异喹胍-金雀花碱多态性金雀花碱多态性五、恶性高热五、恶性高热本节内容2024/4/7周日16/71l肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛，肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛，便于手术，是辅助麻醉药。便于手术，是辅助麻醉药。作用时间很短，作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min2-3 min，很快被血浆和肝脏中的很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆水解成为琥珀酰单胆碱而失效。碱而失效。伪胆碱酯酶基因突变伪胆碱酯酶基因突变 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱“敏感敏感”呼吸停止持续呼吸停止持续1 1小时小时 以上，可导致死亡。以上，可导致死亡。2024/4/7周日17/71 伪胆碱酯酶基因突变伪胆碱酯酶基因突变血中伪胆碱酯酶活性血中伪胆碱酯酶活性琥琥珀酰胆碱降解速度珀酰胆碱降解速度作用时间作用时间持续的呼吸肌持续的呼吸肌麻痹。麻痹。2024/4/7周日18/71l伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种药物时，突变个体无任何症状。这种敏感型为药物时，突变个体无任何症状。这种敏感型为AR遗传。遗传。2024/4/7周日19/71伪胆碱酯酶基因的变异型伪胆碱酯酶基因的变异型名称名称(缩写缩写)突变突变酶活性酶活性(%)发生率发生率正常正常(Eu)无无正常正常96%非典型非典型(Ea)70GATGGT(天冬天冬70甘甘)351/3500沉默型沉默型(Es)117GGGGGAG(117frameshift)01/10万万K变异型变异型(Ek)539CCAACA(丙丙539苏苏)661/15万万耐氟化物型耐氟化物型(Ef)(苏苏243蛋蛋)551/100伪胆碱酯酶由伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长个相同亚单位构成，基因全长80kb，定位于定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型，已检出若干变异型back2024/4/7周日20/71 异烟肼：异烟肼：抗结核药物。抗结核药物。代谢：代谢：异烟肼乙酰化。异烟肼乙酰化。异烟肼异烟肼失活失活排出排出2024/4/7周日21/71乙酰基乙酰基转移酶转移酶NAT2基因基因,8p-q显性纯合子显性纯合子杂合子杂合子快失活者快失活者隐性纯合子隐性纯合子慢失活者慢失活者肝细胞肝细胞表达表达不同药物反应不同药物反应N-acetyl N-acetyl transferase 2 transferase 2 1.遗传变异遗传变异2024/4/7周日22/71快失活者快失活者快失活者快失活者慢失活者慢失活者慢失活者慢失活者l半衰期半衰期4580min;l较多乙酰化异烟肼水较多乙酰化异烟肼水解为异烟酸和乙酰肼解为异烟酸和乙酰肼肝毒性物质肝毒性物质异烟肼性肝炎异烟肼性肝炎l半衰期半衰期24.5h;l异烟肼与异烟肼与VitB6作用作用失失活活，引引起起神神经经损损害害，引发引发多发性神经炎。多发性神经炎。l预防：补充预防：补充VitB6。2.临床表现（副作用）临床表现（副作用）2024/4/7周日23/71异烟肼灭活过程异烟肼灭活过程异烟肼异烟肼+CH3COSCoA乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼+HSCoA 异烟酸异烟酸 +乙酰肼乙酰肼在肝脏中在肝脏中乙酰化酶乙酰化酶对肝脏有毒对肝脏有毒害，可以产害，可以产生肝坏死生肝坏死 。在体内与在体内与VB6发生反发生反应，使应，使VB6失活，从失活，从而导致而导致VB6缺乏，引缺乏，引起神经损害。起神经损害。back2024/4/7周日24/71 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G6PD)(G6PD)缺乏症即缺乏症即伯氨喹啉伯氨喹啉敏感症敏感症，患者遗传性，患者遗传性缺乏缺乏G6PDG6PD。患者平时无症状患者平时无症状蚕豆病蚕豆病服用伯氨喹啉类药服用伯氨喹啉类药物或食用蚕豆后。物或食用蚕豆后。血红蛋白尿、黄疸血红蛋白尿、黄疸,贫贫血等急性溶血反应。血等急性溶血反应。2024/4/7周日25/71 作作用用：在在红红细细胞胞酵酵解解过过程程的的戊戊糖糖旁旁路路代代谢谢中中，G6PD催催化化6-磷磷酸酸葡葡萄萄糖糖脱脱氢氢，经经辅辅酶酶(NADP)传传递递给给谷谷胱胱甘甘肽肽，使使之之由由氧氧化化型型(GSSG)变变为为还还原原型型(GSH)。1.G6PD作用作用 GSH的作用的作用：GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白通过使红细胞膜上及血红蛋白内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定。内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定。(谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶)(氧化型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽)(还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽)(谷胱甘肽谷胱甘肽过氧化物酶过氧化物酶)红细胞的戊糖代谢途径红细胞的戊糖代谢途径维持红细胞稳定维持红细胞稳定G6PD：葡萄糖：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶6PGD：6-磷酸葡萄糖脱氢酶磷酸葡萄糖脱氢酶2024/4/7周日27/71维持红细胞稳定维持红细胞稳定红细胞红细胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2 (氧化型)GSSG GSH(还原型)GRNADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2基因突变基因突变2.发病机理发病机理2024/4/7周日28/71 G6PD缺乏缺乏GSH含量含量过多的过多的H2O2氧化氧化Hb链的半胱氨酸中的链的半胱氨酸中的-SHHb的的4条肽链接条肽链接触面不稳定而分开触面不稳定而分开Hb变性变性。变性珠蛋白聚集并沉淀于红细胞膜内表面变性珠蛋白聚集并沉淀于红细胞膜内表面Heinz小体小体。含含Heinz小体的红细胞膜小体的红细胞膜变形性降低变形性降低，脆性大脆性大，在脾脏微循环中不易通过，被阻塞在脾窦中，在脾脏微循环中不易通过，被阻塞在脾窦中，最后被巨噬细胞破坏，发生溶血性贫血。最后被巨噬细胞破坏，发生溶血性贫血。图图 G-6-PD缺乏者红细胞示缺乏者红细胞示Heinz小体小体G6PD缺乏缺乏产生溶血的机理产生溶血的机理G6PDNADPH生成不足生成不足GSHH2O2过多过多H2O2氧化氧化Hb 表面的表面的-SH基基Hb的四条链接触不稳定而散开的四条链接触不稳定而散开Hb内部的内部的-SH也被氧化导致也被氧化导致Hb变性，形成变性，形成Heinz小体，小体，发生溶血发生溶血2024/4/7周日31/71 此外，此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的还可氧化红细胞膜上的-SH基，故这基，故这种红细胞易在血液中被破坏。种红细胞易在血液中被破坏。2024/4/7周日32/71G6PDG6PD缺乏症的缺乏症的诱导因素诱导因素抗疟药抗疟药伯氨喹啉伯氨喹啉解热镇痛药解热镇痛药乙酰水扬酸乙酰水扬酸呋喃类药物呋喃类药物呋喃丹啶呋喃丹啶其他其他蚕豆素蚕豆素砜类药物砜类药物氨苯砜氨苯砜磺胺类药物磺胺类药物氨苯磺胺氨苯磺胺1 12 23 34 45 56 62024/4/7周日33/71G6PD基因位于基因位于Xq28，X连锁不完全显现遗传。连锁不完全显现遗传。基因型基因型与表型与表型XgY：正常：正常XGY：患者：患者女女性性男男性性XGXG：患者：患者XgXg：正常：正常XGXg：症状介于显性纯合子症状介于显性纯合子与隐性纯合子之间与隐性纯合子之间3.3.遗传基础遗传基础 2024/4/7周日34/71 异喹胍异喹胍降压药；降压药；金雀花碱金雀花碱催产及抗心律失常药。催产及抗心律失常药。两者代谢都是受控于同一种酶两者代谢都是受控于同一种酶细胞色素氧化酶超家细胞色素氧化酶超家族族(P450基因基因)的成员的成员P4502D6(CYP2D6)。CYP2D6基因多态，酶活性不同，代谢速率不同基因多态，酶活性不同，代谢速率不同2024/4/7周日35/711.CYP2D6有两种不同表型有两种不同表型l弱代谢者弱代谢者(poormetabolizers,PM)：占白种人群：占白种人群510，AR,基因突变或缺失，酶活性降低。基因突变或缺失，酶活性降低。l强代谢者强代谢者(extensivemetabolizers,EM)：占白种：占白种人群大多数，正常纯合子或杂合子，酶活性正常。人群大多数，正常纯合子或杂合子，酶活性正常。2024/4/7周日36/71l待测个体晚上口服标准剂量异喹胍后，收集待测个体晚上口服标准剂量异喹胍后，收集8 8小时小时的尿，用气相色谱测定异喹胍及其代谢产物的尿，用气相色谱测定异喹胍及其代谢产物4-4-羟基羟基异喹胍的量，按下式计算异喹胍的异喹胍的量，按下式计算异喹胍的代谢率（代谢率（MRMR）：2.2.检测两种不同代谢型的方法检测两种不同代谢型的方法尿中异喹胍的量尿中异喹胍的量尿中尿中4-羟基异喹胍的量羟基异喹胍的量MR=MR 12.6，为，为 PMMR 12.6，为，为 EM2024/4/7周日37/71lPM个体在服用个体在服用异喹胍降压异喹胍降压时，可能出现严重的时，可能出现严重的低血压低血压。lPM孕妇服用孕妇服用金雀花碱催产金雀花碱催产时，会出现严重时，会出现严重产科产科并发症并发症（子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等）。（子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等）。3.PM和和EM的临床表现的临床表现EM个体服用金雀花碱作为抗心率失常药时个体服用金雀花碱作为抗心率失常药时,则则可能由于达不到足够的血浆浓度，不能达到理可能由于达不到足够的血浆浓度，不能达到理想的治疗效果。想的治疗效果。2024/4/7周日38/71PM发生率的种族差异：发生率的种族差异：白种人中频率较高，黄种人中频率较低白种人中频率较高，黄种人中频率较低。民族民族PM频率频率(%)白种人白种人310中国人中国人0.71.1日本人日本人02.3西非人西非人08非裔美国人非裔美国人1.92024/4/7周日39/71CYP2D6：属于属于CYP家族家族(22q13.1)，具有遗传具有遗传多态，等位基因多态，等位基因8个，个，AR除了野生型的等位基因除了野生型的等位基因(D6wt)外，其他外，其他突变突变基因基因CYP2D6活性不同程度降低。活性不同程度降低。4.CYP2D6多态性与药物效应多态性与药物效应2024/4/7周日40/715.CYP2D6突变临床意义突变临床意义指导用药指导用药l例例去甲替林经去甲替林经CYP2D6代谢解毒代谢解毒lEM:75-150mg/dlPM:10-20mg/dback2024/4/7周日41/71l恶性高热：全身麻醉时发生的罕见并发症。恶性高热：全身麻醉时发生的罕见并发症。患者应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，出现患者应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，出现肌强直肌强直,心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高解质紊乱，体温升高42,溶血性凝血，神溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。经系统障碍，甚至心脏停博致死。及时注射普鲁卡因或普鲁卡因胺。及时注射普鲁卡因或普鲁卡因胺。2024/4/7周日42/71 基因突变基因突变 Ca2+释放通道蛋白（释放通道蛋白（ryanodine受体）失活受体）失活 Ca2+过量释放过量释放 肌浆内肌浆内Ca2+急剧增高急剧增高 肌肉收缩，代谢亢进，体温升高肌肉收缩，代谢亢进，体温升高遗传基础遗传基础 RYR1基因基因(19q13.1-q13.2)突变所致。突变所致。第三节第三节 生态遗传学生态遗传学2024/4/7周日44/71 生态遗传学（生态遗传学（ecogenetics）：研究群体中研究群体中不同基因型个体对各种环境因子的特殊反应不同基因型个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的遗传基础。方式和适应特点的遗传基础。乳糖不耐受酒精中毒1-1-抗胰蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌2024/4/7周日45/71婴儿：乳糖婴儿：乳糖 葡萄糖葡萄糖+半乳糖半乳糖乳糖酶乳糖酶成人成人:乳糖酶活性乳糖酶活性 乳糖贮留在结肠内乳糖贮留在结肠内 乳酸乳酸+氢氢+CO+CO2 2 肠积气、肠鸣、腹胀、腹泻等。肠积气、肠鸣、腹胀、腹泻等。遗传方式不清楚。遗传方式不清楚。2024/4/7周日46/71成人低乳糖酶症成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高在某些亚洲人群频率很高,约约17%17%。中欧和北欧人群存在一种突变型中欧和北欧人群存在一种突变型,到成年期仍能继到成年期仍能继续保持乳糖酶活性。续保持乳糖酶活性。乳糖酶基因乳糖酶基因定位于定位于2号染色体，其等位基因为引起号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（）和乳糖限制性（LAC+R）。）。LAC+P为显性，但不是所有为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。糖吸收障碍的临床症状。2024/4/7周日47/71症状：症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脱氢酶）（乙醇脱氢酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素2024/4/7周日48/71ADH1(链链)、ADH2(链链)、ADH3(链链)基因：基因：4q22 ADH是二聚体，是二聚体，由由、三种多肽亚基中的三种多肽亚基中的任意任意2个组合而成。个组合而成。ADH基因基因ADH2具有多态性，多数具有多态性，多数白种人白种人ADH12为为11，90%黄种人黄种人ADH22为为22。22活性为活性为11的的100倍。倍。黄种人蓄积乙醛快，易现酒精中毒症状黄种人蓄积乙醛快，易现酒精中毒症状 2024/4/7周日49/71ALDH基因基因ALDH同功酶同功酶ALDH2活性活性ALDH1活性活性ALDH1（胞质）（胞质）ALDH2（线粒体）（线粒体）白种人白种人中几乎无中几乎无ALDH2功能缺失者功能缺失者黄种人黄种人中约中约50%的个体有的个体有ALDH2缺失缺失 乙醛的主要代谢酶乙醛的主要代谢酶2024/4/7周日50/71lADH2（2 22 2）及）及ALDH1者对酒精者对酒精最敏感最敏感；lADH2（1 11 1）及）及ALDH1者次之者次之；lADH2（1 11 1）及）及ALDH2者者最不敏感最不敏感。2024/4/7周日51/711-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症（1-AT缺乏症）：缺乏症）：1-AT遗传性缺乏所引起的疾病，遗传性缺乏所引起的疾病，AR。它与。它与肺气肿肺气肿和和慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病（COPD）密切相关。）密切相关。1-1-抗胰蛋白酶：抗胰蛋白酶：蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中 性粒细胞弹性蛋白酶为主的蛋白水解酶的活性。性粒细胞弹性蛋白酶为主的蛋白水解酶的活性。2024/4/7周日52/71慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘统称为慢性阻塞性肺疾患统称为慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。慢性阻塞性肺疾患慢性阻塞性肺疾患2024/4/7周日53/711-AT基因基因：14q32.1l常见基因突变型：常见基因突变型：S型、型、Z型型lMM型型：酶活性为酶活性为100%，正常，正常lSS型：型：酶活性为酶活性为60%，发生肺气肿和，发生肺气肿和COPD的危险性不大的危险性不大lZZ型：型：酶活性为酶活性为10%15%，易患肺气肿和，易患肺气肿和COPD。吸烟等诱因吸烟等诱因弹性蛋白酶释放弹性蛋白酶释放分解肺泡壁弹性纤维分解肺泡壁弹性纤维肺气肿和肺气肿和COPD1-AT活性降低活性降低 抑制降低抑制降低2024/4/7周日54/71烟草多环苯蒽（致癌活性低）烟草多环苯蒽（致癌活性低）环氧化物（致癌活性高）环氧化物（致癌活性高）芳烃羟化酶（芳烃羟化酶（AHH）促进肺癌的发生促进肺癌的发生 不同个体的不同个体的AHH诱导活性不同诱导活性不同第四节第四节 药物基因组学药物基因组学 2024/4/7周日56/71药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)：以药物效应以药物效应安全性为目标，安全性为目标，从基因组整体水平研究药物反应从基因组整体水平研究药物反应的个体差异的个体差异。根据不同人群不同个体的遗传特征根据不同人群不同个体的遗传特征来设计、制造药物，指导临床用药，最终达到个来设计、制造药物，指导临床用药，最终达到个体化治疗的目的。体化治疗的目的。1遗传多态性与药物效应多样性遗传多态性与药物效应多样性2药物基因组学研究的应用前景药物基因组学研究的应用前景 遗传多态是药物基因组学的基础。遗传多态是药物基因组学的基础。2024/4/7周日57/71遗传多态性遗传多态性(geneticpolymorphism):指群体中某指群体中某一等位基因一等位基因(或多态性标记或多态性标记)位点存在两种或两位点存在两种或两种以上变异类型种以上变异类型,而其中最罕见类型的频率不而其中最罕见类型的频率不小于小于0.01的现象。的现象。1.遗传多态性遗传多态性:2024/4/7周日58/71 药物发挥作用与代谢（解毒）涉及多个过药物发挥作用与代谢（解毒）涉及多个过程，需要多种代谢酶、受体、转运蛋白等参与。程，需要多种代谢酶、受体、转运蛋白等参与。这些蛋白（酶）基因均存在一系列突变，表现这些蛋白（酶）基因均存在一系列突变，表现遗传多态性遗传多态性 使不同个体表现出药物效应差使不同个体表现出药物效应差异。异。2遗传多态性与药物效应的关系遗传多态性与药物效应的关系2024/4/7周日59/71酶、受体多态性与药物疗效与毒性关系酶、受体多态性与药物疗效与毒性关系不同的个体产生不同治疗效果和毒性不同的个体产生不同治疗效果和毒性2024/4/7周日60/71l细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶P450(CYP)是一组酶蛋白，由一基是一组酶蛋白，由一基因超家族因超家族(superfamily)编码，包括编码，包括18个家族，个家族，43亚亚家族，有家族，有57个功能基因个功能基因和和24个假基因。其中以个假基因。其中以CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6等最等最重要重要。l基因突变造成有的基因有多个不同的等位基因基因突变造成有的基因有多个不同的等位基因(多多态态)。例：。例：CYP2D6就有就有8个等位基因个等位基因。3.P450遗传多态性对药物代谢的影响遗传多态性对药物代谢的影响2024/4/7周日61/71如如CYP2D基因基因(22q13.1)，由三个基因组成由三个基因组成 CYP2D6：功能基因功能基因CYP2D7P：假基因假基因CYP2D8P：假基因假基因2024/4/7周日62/71机体机体90%以上以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素细胞色素P450氧化酶代谢。氧化酶代谢。有有的药物可被多种细胞色素氧化酶的药物可被多种细胞色素氧化酶P450催化，催化，有的有的P450氧化酶可催化几种不同的底物。氧化酶可催化几种不同的底物。2024/4/7周日63/71 根据同病、同处方根据同病、同处方的不同个体的不同的不同个体的不同表型，研究相关遗表型，研究相关遗传组成及作用机制传组成及作用机制 1.寻找药物相关基因寻找药物相关基因2024/4/7周日64/71个体个体对症对症表型表型对人对人基因型基因型平均用药平均用药种类、剂量种类、剂量基因组处方基因组处方优点？优点？最佳疗效，最低毒性最佳疗效，最低毒性2.个性化用药时代个性化用药时代2024/4/7周日65/71合理用药的核心是合理用药的核心是个体化治疗个体化治疗(individualizedtherapy)：即通过检测患者：即通过检测患者疾病相关基因多态性，了解患者对特定药物敏疾病相关基因多态性，了解患者对特定药物敏感感(或抵抗或抵抗)特性，指导临床特性，指导临床“基因处方基因处方”，达，达到最佳疗效、最小副作用的目的。到最佳疗效、最小副作用的目的。2024/4/7周日66/71 药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾疾病相关基因的单核苷酸多态性病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测检测，进而对，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异差异检测检测，指导临床开出适合每个个体的，指导临床开出适合每个个体的“基因处方基因处方”，使患者既能获得，使患者既能获得最佳治疗效果最佳治疗效果，又能，又能避免药物不避免药物不良反应良反应，真正达到，真正达到“用药个体化用药个体化”的目的。的目的。2024/4/7周日67/71（1 1）重新估价已淘汰和未通过药审的新药）重新估价已淘汰和未通过药审的新药:已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。只是因为在一些人中某些病人有很好疗效的药物。只是因为在一些人中有严重的副作用而不得不放弃。采用药物基因组学有严重的副作用而不得不放弃。采用药物基因组学技术找出是哪种基因型个体有副作用，就可避免在技术找出是哪种基因型个体有副作用，就可避免在这些个体中应用这种药物，从而节省开发新药的费这些个体中应用这种药物，从而节省开发新药的费用。用。3 3、节省新药研究费用、节省新药研究费用2024/4/7周日68/71（2 2）增加新药的通过率）增加新药的通过率:对于每一种药物来说，大约对对于每一种药物来说，大约对10%10%40%40%的人无效，的人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，就可提高成功率。的话，就可提高成功率。目前，人们已经能够常规地应用不同的目前，人们已经能够常规地应用不同的P450基因型基因型来评价新药在临床试验中的疗效。来评价新药在临床试验中的疗效。2024/4/7周日69/71l系统地鉴定一整套频率大于系统地鉴定一整套频率大于1%1%的遗传多态性标的遗传多态性标记。在此基础上建立与药物反应差异有关的数记。在此基础上建立与药物反应差异有关的数据库。据库。l检测患者药物反应的基因型，根据数据库中的检测患者药物反应的基因型，根据数据库中的资料，指导临床用药，同时又把患者药物反应资料，指导临床用药，同时又把患者药物反应的基因型作为一种表型类型充实到数据库中。的基因型作为一种表型类型充实到数据库中。当前急需要做的工作当前急需要做的工作建立数据库建立数据库2024/4/7周日70/71本章复习重点1.药物遗传学药物遗传学(pharmacogenetics)、药物基因组学、药物基因组学(pharmacogenomics)的概念。的概念。2.琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢失活、琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢失活、1抗胰蛋白酶缺抗胰蛋白酶缺乏、葡萄糖乏、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏发病机理磷酸脱氢酶缺乏发病机理。3.如何理解个性化用药？如何理解个性化用药？4.以细胞色素氧化酶以细胞色素氧化酶P450的多态性为例，理解遗传多态性与的多态性为例，理解遗传多态性与药物代谢个体差异的关系。药物代谢个体差异的关系。