36抗菌药物概论.pptx

我国一、二、三级医院住院病我国一、二、三级医院住院病我国一、二、三级医院住院病我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为人的抗生素使用率分别为人的抗生素使用率分别为人的抗生素使用率分别为90%90%90%90%、80%80%80%80%和和和和70%,70%,70%,70%,小医院中几乎所小医院中几乎所小医院中几乎所小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。有住院病人都使用抗生素。有住院病人都使用抗生素。有住院病人都使用抗生素。全国抗生素费用占卫生全国抗生素费用占卫生全国抗生素费用占卫生全国抗生素费用占卫生总经费的总经费的总经费的总经费的22%,22%,22%,22%,占药费的占药费的占药费的占药费的43%43%43%43%。第1页/共39页讲讲 授授 内内 容容一一.基本概念基本概念(重点重点）二二.抗菌机制抗菌机制(重点重点）三三.细菌的耐药性细菌的耐药性 四四.合理应用合理应用 第2页/共39页机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系第3页/共39页理想的抗病原微生物药物的特性理想的抗病原微生物药物的特性1.1.高选择性：安全指数：高选择性：安全指数：LDLD5 5 5 5/ED/ED959595952.2.不易产生耐药性不易产生耐药性3.3.具有优良的药动学特点：速效，强效具有优良的药动学特点：速效，强效,长效长效4.4.形状稳定形状稳定5.5.使用方便，价格低廉使用方便，价格低廉第4页/共39页一一.基本概念基本概念1.1.抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物（antibacterial drugsantibacterial drugsantibacterial drugsantibacterial drugs）：）：）：）：是指对病原菌具是指对病原菌具是指对病原菌具是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。2.2.化学治疗药物化学治疗药物化学治疗药物化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)chemotherapeutic drugs)chemotherapeutic drugs)chemotherapeutic drugs)：用于治疗用于治疗用于治疗用于治疗病原微生物病原微生物病原微生物病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒）体、真菌、病毒）体、真菌、病毒）体、真菌、病毒）寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫以及以及以及以及恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞所致疾病的所致疾病的所致疾病的所致疾病的药物，简称化疗药。药物，简称化疗药。药物，简称化疗药。药物，简称化疗药。3.3.抗生素抗生素抗生素抗生素（antibiotic agentsantibiotic agentsantibiotic agentsantibiotic agents）：）：）：）：微生物在其代谢过程微生物在其代谢过程微生物在其代谢过程微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。第5页/共39页6.抗菌活性评价指标抗菌活性评价指标 最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration minimal inhibitory concentration MIC)MIC)能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。MICMIC90901mg/L 32mg/L 32mg/L 耐药耐药耐药耐药 最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration minimal bactericidal concentration MBC)MBC)能够杀灭能够杀灭能够杀灭能够杀灭(99.9%)(99.9%)培养基中细菌的最低浓度。培养基中细菌的最低浓度。培养基中细菌的最低浓度。培养基中细菌的最低浓度。第6页/共39页7.化疗指数化疗指数化疗指数化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI）是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。可用的重要参数。可用的重要参数。可用的重要参数。可用CI=LDCI=LD50 50/ED/ED5050表示表示表示表示,安全指数安全指数安全指数安全指数(safety index)=LD(safety index)=LD5 5/ED/ED9595。一般情况下指数越大，。一般情况下指数越大，。一般情况下指数越大，。一般情况下指数越大，表明表明表明表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全。疗效越高，毒性越低，用药越安全。疗效越高，毒性越低，用药越安全。疗效越高，毒性越低，用药越安全。8.抗菌后效应抗菌后效应抗菌后效应抗菌后效应（postantibiotic effect,PAEpostantibiotic effect,PAE）抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制效应。细菌仍受到持久抑制效应。细菌仍受到持久抑制效应。细菌仍受到持久抑制效应。第7页/共39页二二.抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 细菌结构细菌结构荚膜荚膜荚膜荚膜 保护层保护层保护层保护层 增强致增强致增强致增强致病力，抵抗吞噬。病力，抵抗吞噬。病力，抵抗吞噬。病力，抵抗吞噬。细胞壁：细胞壁：细胞壁：细胞壁：特殊保护层特殊保护层特殊保护层特殊保护层鞭毛鞭毛鞭毛鞭毛：细胞运动器官细胞运动器官细胞运动器官细胞运动器官性菌毛和质粒：性菌毛和质粒：性菌毛和质粒：性菌毛和质粒：是形是形是形是形成遗传耐药和变异的成遗传耐药和变异的成遗传耐药和变异的成遗传耐药和变异的部分。部分。部分。部分。核糖体：核糖体：核糖体：核糖体：合成蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成蛋白质第8页/共39页作用机制作用机制2.1 2.1 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成2.2 2.2 影响细菌膜的通透性影响细菌膜的通透性2.3 2.3 抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成2.4 2.4 抑制核酸（抑制核酸（DNA/RNADNA/RNA）合成合成2.5 2.5 影响叶酸代谢影响叶酸代谢第9页/共39页(一）抑制细菌细胞壁的合成一）抑制细菌细胞壁的合成一）抑制细菌细胞壁的合成一）抑制细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)(inhibition of synthesis of cell wall)第10页/共39页细菌细胞壁的特点细菌细胞壁的特点：n n细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有n n维维维维持持持持细细细细菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞外外外外形形形形完完完完整整整整的的的的坚坚坚坚韧韧韧韧结结结结构构构构，细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁的的的的主主主主要要要要成成成成分分分分为为为为肽聚糖肽聚糖肽聚糖肽聚糖又称粘肽又称粘肽又称粘肽又称粘肽n n革革革革兰兰兰兰阳阳阳阳性性性性菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁坚坚坚坚厚厚厚厚，多多多多糖糖糖糖肽肽肽肽含含含含量量量量大大大大约约约约50%50%50%50%-80%80%80%80%，菌菌菌菌体体体体内渗透压高内渗透压高内渗透压高内渗透压高n n革革革革兰兰兰兰阴阴阴阴性性性性菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁比比比比较较较较薄薄薄薄，多多多多糖糖糖糖肽肽肽肽仅仅仅仅占占占占1%1%1%1%-10%10%10%10%，类类类类脂脂脂脂质质质质较较较较多多多多，占占占占60%60%60%60%以以以以上上上上。菌菌菌菌体体体体内内内内渗渗渗渗透透透透压压压压低低低低。革革革革兰兰兰兰阴阴阴阴性性性性菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁与与与与阳阳阳阳性性性性菌菌菌菌不不不不同同同同。在在在在肽肽肽肽聚聚聚聚糖糖糖糖层层层层具具具具有有有有脂脂脂脂多多多多糖糖糖糖，外外外外膜膜膜膜及及及及脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白等等等等特特特特殊殊殊殊成成成成分分分分。外外外外膜膜膜膜在在在在多多多多糖糖糖糖肽肽肽肽层层层层的的的的外外外外侧侧侧侧，由由由由磷磷磷磷脂脂脂脂、脂脂脂脂多多多多糖糖糖糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障第11页/共39页 G G-菌与菌与G G+菌细胞壁结构比较图菌细胞壁结构比较图G G-菌菌G G+菌菌第12页/共39页1.1.多烯类（两性霉素多烯类（两性霉素多烯类（两性霉素多烯类（两性霉素B B B B，制霉菌素），制霉菌素），制霉菌素），制霉菌素）选择性与选择性与选择性与选择性与真菌胞膜中的真菌胞膜中的真菌胞膜中的真菌胞膜中的麦角固醇麦角固醇麦角固醇麦角固醇结合形成孔道。结合形成孔道。结合形成孔道。结合形成孔道。2.2.咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素P450P450P450P450依赖性的依赖性的依赖性的依赖性的14141414-去甲基酶，使真菌细胞膜去甲基酶，使真菌细胞膜去甲基酶，使真菌细胞膜去甲基酶，使真菌细胞膜麦角固醇麦角固醇麦角固醇麦角固醇合成受阻合成受阻合成受阻合成受阻。3.3.多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素(polymyxins)(polymyxins)(polymyxins)(polymyxins)选择性地与细菌胞选择性地与细菌胞选择性地与细菌胞选择性地与细菌胞浆膜中的浆膜中的浆膜中的浆膜中的磷脂磷脂磷脂磷脂结合。结合。结合。结合。（二）影响细胞膜的通透性（二）影响细胞膜的通透性(interfered the permeability of the plasma membrane)第13页/共39页（三）抑制蛋白质的合成（三）抑制蛋白质的合成(inhibitation of protein synthesis)n n细菌核糖体的细菌核糖体的细菌核糖体的细菌核糖体的沉降系数沉降系数沉降系数沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同与人体细胞的核糖体的沉降系数不同与人体细胞的核糖体的沉降系数不同与人体细胞的核糖体的沉降系数不同 细菌：细菌：细菌：细菌：70S70S70S70S，可解离为，可解离为，可解离为，可解离为50S50S50S50S亚基和亚基和亚基和亚基和30S30S30S30S两个亚基两个亚基两个亚基两个亚基 人体：人体：人体：人体：80S80S80S80S，可解离为，可解离为，可解离为，可解离为60S60S60S60S和和和和40S40S40S40S两个亚基两个亚基两个亚基两个亚基n n人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同 抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物能能能能选选选选择择择择性性性性影影影影响响响响细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质的的的的合合合合成成成成而而而而不不不不影影影影响响响响人人人人体体体体细细细细胞胞胞胞的功能的功能的功能的功能n n抑抑抑抑制制制制蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成的的的的药药药药物物物物分分分分别别别别作作作作用用用用于于于于细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成的的的的起起起起始始始始、肽链延伸肽链延伸肽链延伸肽链延伸及及及及合成终止合成终止合成终止合成终止三阶段三阶段三阶段三阶段第14页/共39页l氨基糖苷类氨基糖苷类蛋白质合成全过程抑制药。蛋白质合成全过程抑制药。l四环素类四环素类30S 30S 亚基抑制药。亚基抑制药。l氯霉素氯霉素l林可霉素类林可霉素类 50S 50S 亚基抑制药亚基抑制药l大环内酯类大环内酯类 （三）抑制蛋白质的合成（三）抑制蛋白质的合成(inhabitation of protein synthesis)第15页/共39页（四）影响核酸代谢（四）影响核酸代谢（四）影响核酸代谢（四）影响核酸代谢(modification of(modification of nucleic acid/DNA synthesis)nucleic acid/DNA synthesis)n n利利利利福福福福平平平平特特特特异异异异性性性性地地地地抑抑抑抑制制制制细细细细菌菌菌菌DNADNADNADNA依依依依赖赖赖赖的的的的RNARNARNARNA多多多多聚聚聚聚酶酶酶酶，阻碍阻碍阻碍阻碍mRNAmRNAmRNAmRNA的合成的合成的合成的合成n n喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类抑抑抑抑制制制制DNADNADNADNA回回回回旋旋旋旋酶酶酶酶(gyrase)(gyrase)(gyrase)(gyrase)和和和和拓拓拓拓扑扑扑扑异异异异构构构构酶酶酶酶IVIVIVIV，抑制细菌的，抑制细菌的，抑制细菌的，抑制细菌的DNADNADNADNA复制和复制和复制和复制和mRNAmRNAmRNAmRNA的转录的转录的转录的转录n n核核核核酸酸酸酸类类类类似似似似物物物物抗抗抗抗病病病病毒毒毒毒药药药药物物物物阿阿阿阿糖糖糖糖腺腺腺腺苷苷苷苷(vidarabine)(vidarabine)(vidarabine)(vidarabine)、更更更更昔昔昔昔洛洛洛洛韦韦韦韦（ganciclovirganciclovirganciclovirganciclovir）等等等等抑抑抑抑制制制制病病病病毒毒毒毒DNADNADNADNA合合合合成成成成的酶的酶的酶的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。第16页/共39页(五五五五)影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢(interfere the folic acid metabolism )(interfere the folic acid metabolism )n n细细细细菌菌菌菌不不不不能能能能利利利利用用用用环环环环境境境境中中中中的的的的叶叶叶叶酸酸酸酸，而而而而必必必必须须须须利利利利用用用用对对对对氨氨氨氨苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸和和和和二二二二氢氢氢氢蝶蝶蝶蝶啶啶啶啶在在在在二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸酸酸酸合合合合成成成成酶酶酶酶的的的的作作作作用用用用下下下下合合合合成成成成二二二二氢氢氢氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸n n磺磺磺磺胺胺胺胺类类类类和和和和甲甲甲甲氧氧氧氧苄苄苄苄啶啶啶啶可可可可分分分分别别别别抑抑抑抑制制制制叶叶叶叶酸酸酸酸合合合合成成成成过过过过程程程程中中中中的的的的二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸酸酸酸合合合合成成成成酶酶酶酶和和和和二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸酸酸酸还还还还原原原原酶酶酶酶，影影影影响响响响细细细细菌菌菌菌体体体体内内内内的的的的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行n n抗抗抗抗结结结结核核核核药药药药对对对对氨氨氨氨基基基基水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸竞竞竞竞争争争争二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸酸酸酸合合合合成成成成酶酶酶酶，抑抑抑抑制制制制结核杆菌的生长繁殖结核杆菌的生长繁殖结核杆菌的生长繁殖结核杆菌的生长繁殖第17页/共39页 TMPTMP第18页/共39页抗菌药物作用机制总结图示抗菌药物作用机制总结图示第19页/共39页三三.细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性 3.1 3.1 3.1 3.1 基本概念基本概念基本概念基本概念n n耐药性耐药性耐药性耐药性（drug resistancedrug resistancedrug resistancedrug resistance）是指病原体或肿瘤细胞）是指病原体或肿瘤细胞）是指病原体或肿瘤细胞）是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象.n n耐药性的分类：耐药性的分类：耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性固有耐药性固有耐药性固有耐药性：是由细菌是由细菌是由细菌是由细菌染色体基因染色体基因染色体基因染色体基因决定而代代相传决定而代代相传决定而代代相传决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性获得耐药性获得耐药性获得耐药性：大多由大多由大多由大多由质粒质粒质粒质粒介导，但亦可由染色体介介导，但亦可由染色体介介导，但亦可由染色体介介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。第20页/共39页 固有耐药性固有耐药性固有耐药性固有耐药性 获得耐药性获得耐药性获得耐药性获得耐药性形成原因形成原因形成原因形成原因 理化因素诱发突变理化因素诱发突变理化因素诱发突变理化因素诱发突变 细菌和抗菌药多次接触细菌和抗菌药多次接触细菌和抗菌药多次接触细菌和抗菌药多次接触 DNADNADNADNA自发变化自发变化自发变化自发变化 介导物质介导物质介导物质介导物质 染色体遗传基因染色体遗传基因染色体遗传基因染色体遗传基因 质粒质粒质粒质粒特性特性特性特性 对相类似的药物耐药对相类似的药物耐药对相类似的药物耐药对相类似的药物耐药 可以消失可以消失可以消失可以消失 不会消失改变不会消失改变不会消失改变不会消失改变 一般不代代相传一般不代代相传一般不代代相传一般不代代相传 可代代相传可代代相传可代代相传可代代相传 易传播易传播易传播易传播 可转变为固有耐药性可转变为固有耐药性可转变为固有耐药性可转变为固有耐药性举例举例举例举例 肠道肠道肠道肠道G G G G-菌菌菌菌青霉素青霉素青霉素青霉素 金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第21页/共39页3.2 3.2 细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制 第22页/共39页 水解酶：水解酶：水解酶：水解酶：-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 ：（：（：（：（-lactamaselactamase，由染色由染色由染色由染色体和质粒介导）体和质粒介导）体和质粒介导）体和质粒介导）青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类 合成酶（合成酶（合成酶（合成酶（钝化酶钝化酶钝化酶钝化酶）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子的的的的-OH-OH-OH-OH或或或或-NH-NH-NH-NH2 2 2 2上使氨基糖苷类药物失活。上使氨基糖苷类药物失活。上使氨基糖苷类药物失活。上使氨基糖苷类药物失活。1.1.产生灭活酶产生灭活酶-抗菌药物失效抗菌药物失效第23页/共39页第24页/共39页2.2.改变靶位结构改变靶位结构 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合（1 1 1 1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌如：利福平耐药菌如：利福平耐药菌如：利福平耐药菌,是由于是由于是由于是由于RNARNARNARNA多聚酶的多聚酶的多聚酶的多聚酶的 -亚基亚基亚基亚基结构改变造成的耐药。结构改变造成的耐药。结构改变造成的耐药。结构改变造成的耐药。(亲和力低）亲和力低）亲和力低）亲和力低）（2 2 2 2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3 3 3 3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBPPBP2A2A，与，与，与，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。第25页/共39页 3.3.3.3.降低细胞膜的通透性降低细胞膜的通透性降低细胞膜的通透性降低细胞膜的通透性-药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对如：细菌对如：细菌对 -内酰胺类、四环素的耐药。内酰胺类、四环素的耐药。内酰胺类、四环素的耐药。内酰胺类、四环素的耐药。4.4.4.4.改变代谢途径改变代谢途径改变代谢途径改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABAPABAPABAPABA或直接利用叶酸或直接利用叶酸或直接利用叶酸或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。转化为二氢叶酸。转化为二氢叶酸。转化为二氢叶酸。5.5.5.5.主动外排主动外排主动外排主动外排(active efflux)(active efflux)(active efflux)(active efflux)作用作用作用作用抗菌药浓度下降抗菌药浓度下降抗菌药浓度下降抗菌药浓度下降 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 外排蛋白系统外排蛋白系统外排蛋白系统外排蛋白系统 大环内酯类等大环内酯类等大环内酯类等大环内酯类等 泵出菌体外泵出菌体外泵出菌体外泵出菌体外 （细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）第26页/共39页主动外排系统示意图主动外排系统示意图第27页/共39页3.3 3.3 耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式一一一一.DNADNA的的的的突突突突变变变变（mutationmutation）垂垂垂垂直直直直传传传传给给给给子子子子代代代代，药药药药物物物物受受受受体体体体、代谢途径、膜通透性下降。代谢途径、膜通透性下降。代谢途径、膜通透性下降。代谢途径、膜通透性下降。对一种抗菌药产生耐药性的机会为对一种抗菌药产生耐药性的机会为对一种抗菌药产生耐药性的机会为对一种抗菌药产生耐药性的机会为1010-7-71010-9-9对两种抗菌药产生耐药性的机会为对两种抗菌药产生耐药性的机会为对两种抗菌药产生耐药性的机会为对两种抗菌药产生耐药性的机会为1010-10-101010-18-18对三种抗菌药产生耐药性的机会为对三种抗菌药产生耐药性的机会为对三种抗菌药产生耐药性的机会为对三种抗菌药产生耐药性的机会为1010-15-151010-27-27第28页/共39页二二.突变基因的水平转移突变基因的水平转移 接合、转导、转化接合、转导、转化 第29页/共39页1.1.接合接合（confugation）细胞间通过细胞间通过细胞间通过细胞间通过性纤毛性纤毛性纤毛性纤毛相互沟通，将遗传物质如相互沟通，将遗传物质如相互沟通，将遗传物质如相互沟通，将遗传物质如质粒质粒质粒质粒或或或或染色质染色质染色质染色质DNADNADNADNA从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意义。义。义。义。第30页/共39页2.转导（转导（transduction）以以以以噬菌体噬菌体噬菌体噬菌体及其含有的及其含有的及其含有的及其含有的质粒质粒质粒质粒DNADNADNADNA为媒介，将介导供体菌为媒介，将介导供体菌为媒介，将介导供体菌为媒介，将介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。如金葡茵、链球菌的获耐药基因转移给受体菌内。如金葡茵、链球菌的获耐药基因转移给受体菌内。如金葡茵、链球菌的获耐药基因转移给受体菌内。如金葡茵、链球菌的获得耐药。得耐药。得耐药。得耐药。第31页/共39页3.转化转化（transformation）少数细菌可以从周围环境中摄入少数细菌可以从周围环境中摄入少数细菌可以从周围环境中摄入少数细菌可以从周围环境中摄入裸裸裸裸DNADNADNADNA，并将之掺入并将之掺入并将之掺入并将之掺入到细菌染色体中。到细菌染色体中。到细菌染色体中。到细菌染色体中。uu产生灭活酶、膜通透性下降。产生灭活酶、膜通透性下降。产生灭活酶、膜通透性下降。产生灭活酶、膜通透性下降。第32页/共39页三三.交叉耐药性（交叉耐药性（cross resistence）是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。第33页/共39页四四.抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用第34页/共39页 第35页/共39页合理用药的原则合理用药的原则 1 1、根据致病菌和药物的特点选用药物、根据致病菌和药物的特点选用药物 2 2、抗菌药物的预防性应用、抗菌药物的预防性应用 3 3、抗菌药物的联合应用、抗菌药物的联合应用 4 4、肝肾功能障碍的患者合理用药、肝肾功能障碍的患者合理用药 5 5、防止抗菌药的不合理应用、防止抗菌药的不合理应用第36页/共39页联合用药的目的联合用药的目的 1.1.增强疗效增强疗效 2.2.减少不良反应减少不良反应 3.3.延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 4.4.扩大抗菌谱扩大抗菌谱第37页/共39页联合用药的适应证联合用药的适应证1.1.病因未明的严重感染病因未明的严重感染病因未明的严重感染病因未明的严重感染:如急性重症感染如急性重症感染如急性重症感染如急性重症感染 2.2.单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染:如细菌性心内膜炎。如细菌性心内膜炎。如细菌性心内膜炎。如细菌性心内膜炎。3.3.单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染:如腹腔脏器穿孔。如腹腔脏器穿孔。如腹腔脏器穿孔。如腹腔脏器穿孔。4.4.长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性:如抗结核药。如抗结核药。如抗结核药。如抗结核药。5.5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。6.6.药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染:如青霉素如青霉素如青霉素如青霉素 +磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)(SD)(SD)预防流脑。预防流脑。预防流脑。预防流脑。第38页/共39页联合用药的效果联合用药的效果药物分类：药物分类：药物分类：药物分类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：快效抑菌药：快效抑菌药：快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：慢效抑菌药：慢效抑菌药：慢效抑菌药：磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类 +：协同协同协同协同 +：相加或协同相加或协同相加或协同相加或协同 +：拮抗拮抗拮抗拮抗 +：无关或相加：无关或相加：无关或相加：无关或相加 +：无关或相加：无关或相加：无关或相加：无关或相加 +：相加：相加：相加：相加第39页/共39页