抗癌药重点.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,抗 肿 瘤 药,Antineoplastic Agents,1,.,概述,1.,肿瘤定义：,肿瘤是由于细胞或变异的细胞,异常增殖,形成的肿块。,Cancer;Tumor;Neoplasm,2,.,2.,肿瘤分类：,良性肿瘤：细胞具荚膜，不转移，生长慢,恶性肿瘤：细胞不具荚膜，转移，生长快,3,.,癌症的治疗：,手术治疗：实体瘤,药物治疗：化疗,作用肯定,副作用大,放射治疗：,-,射线（放射增敏剂）,免疫疗法,:,如干扰素、骨髓移植（白血病）,基因治疗,综合疗法：如手术,+,药物,(,放射,),4,.,抗癌药的分类：,按结构和来源分：,烷化剂：如氮芥、环磷酰胺,抗代谢物：,-,u,6-MP,天然抗癌药：植物药，抗生素,5,.,(2),按作用机制分类,破坏,DNA,结构和功能的药物：烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。,嵌入,DNA,中干扰转录,RNA,的药物：放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。,干扰核酸生物合成的药物：抗代谢药。,影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类,紫衫醇等。,基于肿瘤生物学机制的药物,6,.,第一节,.,直接作用于,DNA,的药物,作用：,破坏,DNA,结构 和 影响,DNA,功能,类型：,烷化剂,金属铂络合物,DNA,拓扑异构酶抑制剂,(,阿霉素类,;,喜树碱,),7,.,一,.,烷化剂,(,生物烷化剂,),定义：,是指在体内能够形成,碳正离子,或其他具有活泼的,亲电性基团,的化合物，与肿瘤细胞生物大分子,（如,DNA,、,RNA,、酶）中具有,亲核性,的基团（如羟基、,巯基、氨基等）结合,(,以共价键形式,),，使其丧失活性。,+,+,8,.,烷化剂分类：,.,氮芥类,：环磷酰胺,.,乙烯亚胺类,：替派,(,亚乙基亚胺类,),.,亚硝基脲类,：卡莫司汀,.,甲磺酸酯及多元醇类,：白消安,.,三氮烯咪唑类,：达卡巴嗪,9,.,烷化剂的主要毒性,抑制骨髓,抑制胃肠上皮细胞,抑制免疫功能,导致严重脱发,细胞毒类化合物,选择性小,毒性大,10,.,1.,氮芥类,(1).,发现：,芥子气,皮肤溃烂,呼吸道水肿、糜烂、窒息死亡。,使白细胞数目减少，,治疗白血病，毒性太大,氮芥,11,.,(2).,氮芥类通式,：,烷化基,：抗肿瘤活性功能基。,R,载体,:,定向地运载烷化基到作用部位,抗肿瘤活性,;,选择性,;,吸收、分布,R,：给电子基，,Cl,易解离，活性大，毒性大,R,：吸电子基，,Cl,难解离，活性弱，毒性小,12,.,(3).,氮芥类作用机制,13,.,(4).,氮芥类分类：,(,根据载体结构,),脂肪氮芥,芳香氮芥,氨基酸氮芥,杂环氮芥,甾体氮芥,体内活性物质，毒性小,14,.,盐酸氮芥,作用,:,对慢性白血病、恶性淋巴癌有特效，但作用短,毒性大：对皮肤、黏膜有腐蚀性（静脉注射,不能渗漏 到血管外,),15,.,水解反应,在,pH7,以上的水溶液中水解，失活,水溶液注射剂，,pH,保持在,3.0,5.0,。,16,.,盐酸氧氮芥,氧氮芥在体内还原成氮芥而起作用,活性和毒性都降低，,17,.,苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤素）,左旋体为美法仑,对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、等疗效较好,氮甲（甲酰溶肉瘤素）,-NH2,甲酰化后，毒性降低，选择性好，,18,.,异溶肉瘤素（抗瘤氨酸）,溶肉瘤素的,-NH2,由,位移至,位。,特点,：毒性比溶肉瘤素低，对慢粒有效。,19,.,苯丁酸氮芥（瘤可宁）,毒性比氮芥小，治疗慢淋。,20,.,多潘 氟多潘,用于慢性骨髓性白血病。,21,.,环磷酰胺（癌得星）,抗瘤谱较广，毒性较小,.,对淋巴癌、白血病、多发性骨髓瘤等均有效,.,环磷酰胺为油状物,其水合物为晶状粉末,.,22,.,设计原理,：引入环状磷酰胺内酯,肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用,前体药物,起到靶向作用。,磷酰基吸电子作用，降低,N,上电子密度，从而降低烷基化能力。,23,.,作用机制 （代谢）,环磷酰胺是一个前药，,环磷酰基，吸电子基，降低了烷基化的能力，,体外几乎无抗肿瘤活性，,进入体内后，在肝中被细胞色素,P450,氧化酶氧化,生成,4-,羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，,正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。,肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，,不能进行上述转化，代谢物经,消除,产生,丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥,三者都是较强的烷化剂。,24,.,H,磷酸酯酶,烷化剂,无活性,无活性,25,.,性质,:,磷酰胺键水解,注射剂为粉针剂，溶解后应尽快使用。,26,.,异环磷酰胺,化疗指数比环磷酰胺高，毒性低。,化疗指数,=,最低致死量,/,最低治疗量,27,.,磷雌醇芥（雌二醇氮芥磷酸酯）：,治疗乳腺癌、卵巢癌，,(,有雌激素受体,),治疗前列腺癌（雄激素水平偏高，雌二醇有抗雄激素的作用）。,28,.,2.,乙烯亚胺类,(,亚乙基亚胺类,),三乙烯三聚氰胺,(TEM),TEM,是纺织工业上的交联剂,有抗癌作用,六甲嘧啶（,HMM,）,TEM,类似物，,不具有烷化剂的结构，,干扰肿瘤细胞核酸的合成,HCHO,29,.,替派（三乙烯磷酰胺,TEPA,）,抗瘤谱广，作用于乳腺癌、,卵巢癌、淋巴癌。,肿瘤组织中磷酰胺酶,的浓度高于正常组织,毒性低,噻,替派（,Thio TEPA,）,电子等排原理设计，,S,的吸电子能力强，,作用小，毒性小。,治疗膀胱癌的首选药,S,30,.,3.,甲磺酸酯类,(,治疗白血病）,白消安（马利兰,Myleran,）：,作用,:,治疗慢粒。,性质,：碱性条件下水解生成丁二醇，,再脱水生成四氢呋喃。,31,.,作用机制：双功能烷化剂,A:,与氨基酸及蛋白质中的,SH,反应,32,.,B,：与,DNA,的鸟嘌呤核苷酸的,-NH2,烷基化,33,.,4.,亚硝基脲类（治疗,CNS,的肿瘤）,亚硝基胍的衍生物具有抗癌作用，胍基化合物毒性大。,=NH =O,取代，得到亚硝基脲类。,具有,-,氯乙基亚硝基脲结构。,O,34,.,卡莫司汀,较强的亲脂性，易通,BBB,进入脑脊液,用于转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤,主要副作用为迟发性骨髓抑制。,35,.,作用机制,:,36,.,洛莫司汀,福莫司汀,对黑色素癌疗效好。,37,.,链佐星,糖的结构易被胰腺,-,细胞摄取，对胰腺癌有效,雷莫司汀,38,.,本类药物的脂溶性、活性与毒性三者成正比例关系。,引入亲脂性基团，活性,，毒性,；,引入亲水性基团，活性,，毒性,。,39,.,二,.,金属铂络合物,过渡元素镓,Ga,、铂,Pt,、金,Au,、铑,Rh,等络合物均有抗癌作用使肿瘤细胞,DNA,复制停止，阻碍细胞分裂,40,.,1.,顺铂,(Z)-,二氨二氯铂,反式异构体无效,1969,年，美国密执安州立大学教授,Rosenberg,首先发现顺铂具有抗癌活性,1971,年，顺铂首次应用于临床。,发现：,一个错误的联系，导致错误的思想，一系列错误的实验，,却得到惊人的正确的发现,。,41,.,临床应用：,用于治疗膀胱癌、前列腺癌、,肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病等。,是公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,42,.,稳定性,加热到,170,即转化为反式，失去活性。,水溶液不稳定，能逐渐水解，生成水合物，进一步生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物。,低聚物在,0.9%,的氯化钠溶液中不稳定，可完全转化为顺铂。,-,故针剂要用氯化钠溶液配制。,2+,43,.,缺点：,水溶性差，仅能注射给药,伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性,产生耐药性,44,.,作用机制,45,.,2.,卡铂,(,碳铂,),20,世纪,80,年代开发的第二代铂族抗癌药物。,特点：,化学稳定性好,除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。,主要毒副作用是骨髓抑制。,作用机制与顺铂相同，与顺铂交叉耐药。,46,.,构效关系,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代配位体有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,平面正方形和八面体构型活性高,47,.,三,.,作用于,DNA,拓扑异构酶的药物,DNA,拓扑异构酶是引起,DNA,二维及三维结构改变的酶,使,DNA,超螺旋结构松弛、解开、断裂及重接,T,OPO-,：,催化单链的断裂,链解旋,再连接反应,T,OPO-,：,同时切断,DNA,双链，使一段,DNA,通过切口，,然后断端按原位连接而改变,DNA,的超螺旋状态。,48,.,1.,作用于,T,OPO,-,的抗肿瘤药,喜树碱及其衍生物,拓扑替康,水溶性,喜树碱,羟基喜,树碱,性质,:,弱酸、弱碱性；内酯水解活性,作用：消化道肿瘤,作用机制,:,作用于,TOPO-,使,DNA,复制、转录受阻,P,441,49,.,2.,作用于,T,OPO-,的抗肿瘤药,(,抗肿瘤抗生素,),(,1).,放线菌素,D(,更生霉素,),结构：环状肽链；色素环 ：红色,作用：肾母细胞瘤；恶性淋巴瘤,P,442,50,.,(2),阿霉素类（蒽醌类）,柔红霉素,表柔比星,多柔比星,HO,P,443,51,.,多柔比星,(,阿霉素,),结构,:,柔毛霉醌,+,柔毛霉糖苷,性质,:,酸、碱性,;,红色,作用,:,广谱抗癌,:,白血病,;,肺癌,;,乳腺癌等,毒性,:,心脏毒性大,心衰,;,骨髓抑制,贫血,52,.,阿柔比星,(,阿克拉霉素,),放线菌产生的一种新的蒽环抗生素。对子宫癌、胃肠道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病都有效,心脏毒性低于其它蒽环抗生素。,P,443,53,.,佐柔比星,阿霉素结构改造，治疗急淋、急粒，疗效与阿霉素相似 心脏毒性降低,多柔比星,54,.,抗癌三角形结构,药效基团：,N,O,O,三角形环状结构蒽醌为母核，其它氨基,(,或烃胺基）侧链代替氨基糖保持活性而减小心脏毒性,55,.,56,.,第二节干扰,DNA,合成的药物,(,抗代谢抗肿瘤药物,),57,.,概述,:,1.,抗代谢物的定义：,干扰细胞正常代谢过程的药物，其作用方式是阻碍细胞合成,代谢物或阻止对代谢物的利用，导致细胞功能丧失而死亡。,由于正常细胞与肿瘤细胞之间,生长分数的差别,抗代谢物能杀死肿瘤细胞,而不影响一般正常细胞,所以毒性较烷化剂低,.,但对增殖速度较快的正常组织毒性较大,.,DNA,、,RNA,的合成需要,嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸、叶酸,等代谢物，抗代谢物能阻碍嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸的合成，阻止叶酸被利用。,58,.,2.,抗代谢物的设计原理,:,代谢拮抗原理,利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的变化，使其与代谢物的结构非常相似，与代谢物竞争性或非竞争性地和代谢必需的酶结合，抑制酶的活性，干扰代谢物被利用,.(,抑制酶活性,),或代替代谢物，形成伪生物大分子导致细胞死亡。,(,致死合成,),59,.,3.,抗代谢物的结构特点,与代谢物结构相似,生物电子等排体,改变,代谢物结构,60,.,4.,抗代谢物按结构分类,抗嘧啶类,抗嘌呤类,抗叶酸类,5.,作用,主要治疗白血病（,5-F,U,除外）,6.,主要毒副作用,影响骨髓造血功能、胃出血、脱发。,61,.,一,.,嘧啶拮抗物,(,抗嘧啶类）,（一）尿嘧啶衍生物,1.,5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）,广谱抗癌,F,的半径,=13.3nm H,的半径,=12.0nm,62,.,尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排概念，氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之,C,F,键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解。,能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致,“,致死合成,”,。,设计思想,63,.,作用机制,A.,致死合成,:,与尿嘧啶结构相似,冒充尿嘧啶,B.,抑制胸腺嘧啶合成酶的活性,5-Fu,脱氧核苷酸,抑,制,64,.,性质,酸碱两性：溶于,HCl,、,NaOH,在,NaHSO,3,中不稳定，易分解。,不能用,NaHSO,3,作抗氧剂。,65,.,66,.,2.,呋氟尿嘧啶（替加氟）,5-,氟尿嘧啶的前药，,吸收,毒性为,5-FU,的,1/5,1/6,，,化疗指数为,5-FU,的,2,倍。,3.,双呋氟尿嘧啶（双氟啶）,前药，缓慢代谢，作用时间长，,用于胃癌、结肠癌。,脂溶性大，制成栓剂，直肠给药。,67,.,4.,去氧氟尿苷（氟铁龙,),：,5-FU,的前药,在,尿嘧啶核苷磷酰化酶,的作用下,水解为,5-FU,而起作用肿瘤组织中,尿嘧啶核苷磷酰化酶,的浓度,高于正常组织选择性好,5.,卡莫氟,5-FU,的前药,广谱抗癌药，对大肠癌效果最好。,作用强，毒性低,68,.,（二）胞嘧啶衍生物,1.,阿糖胞苷：,治疗急粒首选,抗病毒作用,阿拉伯糖,核糖,69,.,失活,体内,:,脱氨酶,生成无活性的阿糖尿嘧啶苷。,静脉滴注给药，,氨基酰化保护,不会很快失活。,70,.,2.,棕榈酰阿糖胞苷,酰胺在体内缓慢水解生成阿糖胞苷,延缓脱氨酶的失活,;,作用时间延长,疗效比阿糖胞苷好,71,.,阿糖胞苷的脱水物，体内水解,再起作用,起效慢，作用时间长，低毒。,抗癌，抗病毒,3.,环胞苷,环胞苷,阿糖胞苷,72,.,4.5-,氮杂胞苷,作用机制,：体内转化成氮杂胞嘧啶核苷酸，掺入到,DNA,、,RNA,分子中去形成假的（非功能性的）,DNA,、,RNA,，导致致死合成。,73,.,二、嘌呤,拮抗物,（抗嘌呤类）,腺嘌呤 鸟嘌呤,次黄嘌呤,74,.,1.,6-,巯基嘌呤（,6-MP,，乐疾宁）,治疗急淋，,对急、慢粒也有效。,75,.,作用机制,76,.,2.,溶癌呤（磺巯嘌呤钠）,-SH,上引入,-SO,3,Na,（磺酸钠基）,特点：水溶性，注射剂,选择性，毒性低。,选择性作用肿瘤组织：,肿瘤组织中的,pH,低，在酸性条件下,S-S,键易断裂生成,6-MP,。,肿瘤组织中的巯基化合物的含量较正常组织高，,在,R-SH,的作用下，,S-S,键易断裂生成,6-MP,。,77,.,3.,硫鸟嘌呤,4.8-,氮杂鸟嘌呤,这两个化合物的结构和鸟嘌呤的结构相似，可渗入到,DNA,分子中去,致死合成。,8,1,6,78,.,三,.,叶酸拮抗物,(,抗叶酸类,),叶酸是核酸生物合成的代谢物，,红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药,叶酸缺乏时，白细胞减少，,因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,79,.,1.,叶酸拮抗剂的设计,4-OH,用,NH,2,取代,;10,位,-H,用,CH,3,取代,与二氢叶酸还原酶的结合力大大增强。,(1000,倍,),NH,2,取代,增强了,N,1,的碱性使其在生理,pH,条件下易质子化，与酶阴离子部位结合；,与酶形成更多氢键,4,2,1,80,.,2.,叶酸拮抗剂,1.,氨基蝶呤：,R,1,=H,，,R,2,=H,，毒性大，治银屑病,2.,甲氨蝶呤：,R,1,=H,，,R,2,=CH,3,，毒性小，治疗急性白血病,3.,二甲蝶呤：,R,1,=CH3,，,R,2,=CH,3,，毒性小，治疗急性白血病,81,.,3.,叶酸拮抗剂的作用机制,:,抑制二氢叶酸还原酶 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,82,.,典型药物,:,甲氨蝶呤（,Methotrexate,）,用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎；对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定效用。,83,.,性质,:,强酸性溶液中不稳定,-,酰氨基水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失去活性。,84,.,第三节,.,抗有丝分裂的药物,(,作用于,M,期,),抗有丝分裂药物,:,作用于微管蛋白,微管蛋白：丝状结构,作用,:,有丝分裂，维持形态，输送管道,85,.,在有丝分裂的中期,细胞质中形成,纺锤体,，分裂后的染色体排列在中间的赤道板上。,到有丝分裂后期，这两套染色体靠,纺锤体中微管,及其马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。,在有丝分裂的末期，到达两极的染色体分别形成两个子细胞的核。,抗有丝分裂的药物与微管蛋白结合（很强的亲和力），,阻止微管的形成，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，,抑制细胞分裂和增殖。,微管除在有丝分裂中起作用外，还有多种功能，对维持细,胞形态，固定细胞器位置，参与细胞的位移活动和细胞内物质的运输等起重要作用。,86,.,一、在微管蛋白上有一个结合点的药物,87,.,作用：治疗白血病、淋巴瘤毒性：胃肠道刺激性大，局部组织坏死。,长春新碱,的毒性低，作用强。,二、,在微管蛋白上有两个结合点的药物,:,长春碱类,88,.,作用机制,长春碱类,与微管蛋白结合,阻止微管的形成，从而,阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂,和增殖。,89,.,紫杉醇,从红豆杉的树皮中分离得到,治疗难治性卵巢癌及乳腺癌。,三、作用在聚合状态微管的药物,:,紫杉烷类,不能形成正常的有丝分裂纺锤体，而抑制细胞分裂,90,.,紫杉醇的作用机制,通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的,排列异常的微管束。,使微管束细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。,91,.,主要问题：,(1),水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低,(2),植物中含量低，植物,红豆,杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵，,30,万美元,Kg,。,解决：,(1),半合成：,浆果紫杉叶中提取得到,紫杉醇前体,:,10-,去乙酰浆果赤霉素,紫杉醇,(2),植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产,(3),结构改造,92,.,多西紫杉,紫杉醇,93,.,复习思考题,1,烷化剂主要类型？每类各举二例药物。,2,环磷酰胺的设计原理是什么？它是怎样发挥烷化作用的？,环磷酰胺的性质；合成,抗代谢抗肿瘤药物按结构分类；每类各举一二例药物。,什么叫代谢拮抗？列举三个利用代谢拮抗原理设计的药,5-FU,性质、作用机制是什么？,磺巯嘌呤钠的特点,8.,了解常用的抗肿瘤抗生素及其作用机制,9.,了解常用的抗肿瘤植物药及其作用机制,10.,掌握结构式,:,环磷酰胺、,卡莫司汀、顺铂、,5-FU,、,6-MP,、,溶癌呤（磺巯嘌呤钠）,94,.,