新活素在急慢性心衰的应用讲课讲稿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新活素在急慢性心衰的应用,主要内容,1.,心力衰竭简介,2.,新活素,-,作用机制,3.,新活素,-,临床应用,4.,新活素,-,药效经济学,5.,用药小结,心力衰竭,美国,65,岁以上,人群最常见住院原因,每年,50,万,新发病人数,10,000,000,住院人次,120,亿,美元治疗费用,3,概念：,在各种致病因素作用下，心脏,收缩,和,或,舒张,功能障碍，心输出量绝对地或相对地,不能满足,机体组织代谢需要的病理过程。,Rosamod.W,Heart disease and stroke statics-2007 update A report from AHA/ACC,circulation,2007,心力衰竭,-,国内流行病学,资料来源：中国心力衰竭流行病学调查及其患病率,中华心血管病杂志,2003,年,31(1):3-6.,我国成年人心衰的总体患病率为,0.9%,目前,35,岁至,74,岁成年人中约有,400,万,心衰患者,4,心肌重塑学说,-,Ventricular Remodeling,20,世纪90年代中期以后已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑,神经激素学说,心衰发病机制现代观点,心功能不全与,BNP,心功能不全代偿期,SNS/RAAS,过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，,两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化,。,BNP,爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；,心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放,BNP,。,BNP,可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，,BNP,分泌增加,可,抵抗或延缓体循环和肾血管收缩,及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。,缩血管-抗利钠系统,扩血管-利尿钠系统,BNP,利钠肽,去甲肾上腺素,心功能代偿期,6,心衰失代偿期,BNP,分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在,严重的绝对或相对不足,，,难以代偿急剧恶化的血流动力学状态,随着对,BNP,研究的深入，人们开始利用,增加,BNP,浓度,，发挥,其生理活性作用,来,治疗心力衰竭,。,BNP,利钠肽,缩血管-抗利钠系统,扩血管-利尿钠系统,心衰失代偿,血管紧张素 II,醛固酮,内皮素,加压素,去甲肾上腺素,心力衰竭,-BNP,相对/绝对不足,7,心力衰竭：治疗目的,短期目标,改善患者的症状和稳定血液动力学状态,主要目的,降低再住院率和死亡率,目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。,重组人脑利钠肽,是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。,2007,年中国慢性心力衰竭治疗指南,陈鲁原,.,急性心力衰竭治疗的现状和进展,.,中国处方药,.2006.7:16-19.,主要内容,1.,心力衰竭简介,2.,新活素,-,作用机制,3.,新活素,-,临床应用,4.,新活素,-,药效经济学,5.,用药小结,新活素,(,重组人脑利钠肽,rhBNP),DNA,基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂,32,个氨基酸,分子量：,3464 Da,与,内源性脑利钠肽,具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，并且具有相同的作用机制,。,D,R,I,M,K,R,G,S,S,S,S,G,L,G,F,C,C,S,S,G,S,G,Q,V,M,K,V,L,R,R,H,K,P,S,rhBNP,-,作用机制,GC=,鸟苷酸环化酶,;cGMP=,环一磷酸鸟苷；,GTP,三磷酸鸟苷；,PKG-1=cGMP,依赖蛋白激酶,;RA=,特异性,A,型利钠肽受体；,RC,C,型利钠肽受体,cGMP,BNP,中性肽链内切酶,GC,R,A,R,C,cGMP,GTP,选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经,内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护,PKG,-1,资料来源：,Burnett JC Jr.J Hypertens.1999;17(suppl 1):S37S43.,rhBNP-,药理作用,迅速纠正,血流动力学,紊乱,利钠排尿对,K,+,及,SCr,无影响,天然,抗心脏重塑,抑制神经,内分泌系统过度激活,一、,迅速纠正血流动力学紊乱,新活素迅速的纠正血流动力学紊乱。均衡地扩张动脉和静脉，降低心脏前、后负荷。,一、,迅速,改善心衰患者血流动力学指标,随机双盲对照试验研究,*,与基线比较,P 0.01,与基线比较,P 0.05,HR,RAP,PCWP,SVR,CI,SVI,对照组,脑利钠肽,60,40,20,0,20,40,60,与基线比较的变化,(%),*,患者随机分组，连续静脉滴注,4,小时,RAP=,右房压力；,PCWP:,肺毛细血管楔压；,SVR,：体循环阻力；,SVI,：心博指数；,CI,：心脏指数,资料来源：,Abraham WT et al.J Cardiac Fail.1998;4:37,44.,（,美国心衰杂志,）,资料来源,：,Michaels AD et al.J Card Fail.2002;8(4 suppl 1):059.,（美国加利福尼亚大学,San Francisco,医疗中心）,体循环,冠脉循环,肺循环,0,5,10,15,20,25,循环阻力降低比例（）,25.0,23.0,6.0,选择性血管扩张,rh,BNP,可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。,自身对照临床研究,2002,年，美国加利福尼亚州大学 San Francisco医疗中心进行的一项自身对照研究，观察在给予脑利钠肽(冲击剂量,2.0g/kg,静脉滴注,0.01 g/kg/min,)30分钟后，受试者体循环、冠脉和肺循环阻力降低的百分比。,rhBNP,明显扩张冠脉血管,给药前基线值,脑利钠肽给药后,5,分钟,多普勒测定,冠脉血管内,血流图,Andrew D.Michaels et al.,Circulation.2003;107:2697-2701,循环学杂志,03,年发表的一项对急性心肌梗死患者手术后使用,BNP,后对冠脉和心脏作用影响的研究。,对冠脉直径和血流量的作用,4.0,3.0,2.0,1.0,0,60,30,45,15,0,冠脉直径,(mm),+15%,(P=0.007),2.6,0.8,3.0,0.8,3.0,0.9,基线值,给药,15min,给药,30min,基线值,给药,15min,给药,30min,冠脉血流量,(mL/min),37,25,50,32,49,35,+35%,(P=0.0073),Andrew D.Michaels et al.,Circulation.2003;107:2697-2701,对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用,冠脉循环阻力,(mmHg min/mL),心肌耗氧量,(ml/g/min,),-23%,(P=0.019),4.45.0,3.44.7,3.33.7,13.01.7,12.01.5,-8.0%,(P=0.043),5.0,0,1.0,2.0,3.0,4.0,15,0,10,5,基线值,给药,15min,给药,30min,基线值,给药,30min,Andrew D.Michaels et al.,Circulation.2003;107:2697-2701,中国心力衰竭指南,2014,新活素推荐,新活素,rh-BNP,（,a,类，,B,级）：,主要药理作用是扩张静脉和动脉,(,包括冠状动脉,),，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种,兼具多重作用,的,药物，,有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可,抑制,RAAS,和交感神经系统,。,二、利钠排尿，对,K+,及,SCr,无影响,资料来源：,Marcus LS et al.Circulation.1996;94:3184-3189.,尿钠,(mEq/hr),尿量,(mL/hr),尿钾,(mEq/hr),肌酐清除率,(mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,对照,脑利钠肽,P0.05,P0.05,P0.05,rhBNP,明显扩张肾动脉直径,(RAD),静脉滴注,RAD,7.04mm,负荷剂量,RAD,6.38mm,基线,RAD(5.83mm),rhBNP,显著增强速尿的利尿效果,速尿,速尿,+,脑利钠肽,BL,组：基线组,Low,组：速尿,(1mg/kg/h),脑利钠肽,(2pmol/kg/min),，,IV 45min,时,High,组：速尿,(1mg/kg/h),脑利钠肽,(10pmol/kg/min),，,IV 45min,时,Rec,组：上述连续两种剂量脑利钠肽,给药后,(90min),肾小球滤过率,尿量,尿钠排泄,脑利钠肽能增加肾小球滤过率，显著增强常用利尿剂的利尿作用,资料来源：,Cataliotti et al.Circulation.2004;109:1680-1685,1.rh-BNP,对入球小动脉的扩张作用大于对出球小动脉的作用，使得毛细血管内压增高，增大肾小球有效滤过面积。,2.,rh-BNP,与肾小球系膜上的特异性,A,受体结合，舒张系膜细胞，增大肾小球有效滤过面积。,3.,rh-BNP,能够多环节抑制缩血管神经激素，抑制醛固酮对水钠的重吸收作用，抑制加压素的抗利尿作用，降低血液中肾素和醛固酮的浓度。,4.rh-BNP,抑制肾脏集合管和近曲小管对水钠的重吸收作用。,作为利尿药物：,IIB,，,B,级（除常规利尿药物外获最高等级推荐药物）,当出现,利尿剂抵抗,时，可应用增加肾血流的药物新活素，改善,利尿效果和肾功能、,提高肾灌注。,三、抑制神经内分泌系统过度激活,资料来源,：,Andrew J,Burger,et al.Congestive Heart Failure.2005;11(1):30-38.,（美国充血性心力衰竭杂志）,rhB,NP,可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素,-1,的过度分泌,四、天然抗心脏重塑剂,Nppb,Nppb,Nppb,Nppb,正常小鼠,BNP,基因缺失小鼠,Npr,+/+,Npr1,-/-,Npr1,-/-,Npr1,-/-,Npr1,-/-,Npr,+/+,正常小鼠,A,受体基因缺失小鼠,资料来源：,2000,年美国自然科学进展的动物研究报道,1997,年美国自然科学杂志,敲掉小鼠染色体上的,BNP,基因，,与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。,敲掉,A,受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图,F,为镜下放大,400,倍，出现大块心肌坏死组织。,新活素,-,药代动力学,起效时间,2-15 min,最大药效时间,30 min,生理半衰期,t,1/2,22,min,独特的代谢,/,排泄途径,C,型受体分解失活,(,血管内皮细胞,),中性肽链内切酶,肾脏过滤清除,(2%),主要内容,1.,心力衰竭,简介,2.,脑利钠肽rhBNP药理作用,3.,新活素,-,临床应用,4.,新活素,-,药效经济学,5.,用药小结,28,脑利钠肽的指南收载,美国,2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI),急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南,2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY),心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗,2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS),急性心衰一线治疗药,2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南,2009年 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南,2013年 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南,欧洲,2005年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南,2005年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南,2008年 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南,2012年 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南,中国：,2010年首部急性心力衰竭诊断与治疗指南,2014,年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐,新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的,安全性和疗效,的,2160例,IV期临床试验,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床参与单位,八个中心,牵头人,北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）,胡大一教授,上海中心（上海、合肥）,葛均波教授,广东中心（广东、广西、海南）,林曙光教授,东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）,李为民教授,湖南中心,赵水平教授,浙江中心,王建安教授,湖北河南中心,黄从新教授,福建中心,浦晓东教授,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床试验方案,组别,给药剂量,给药时间,试验组1,0.01g/kg/min,24小时,试验组2,0.01g/kg/min,48小时,试验组3,0.015g/kg/min,24小时,试验组4,0.015g/kg/min,48小时,用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床试验结果,2160,例疗效评价,患者,呼吸困难,均,显著改善,（,P0.01,）,用药后，,PCWP,显著降低,（,P0.05,）,用药,24h,后，,尿量,较基线,增加,76.59%,（,P0.01,）,给药后、给药后,30,天，患者,LVEF,显著,增加,12.08%,用药,57,天，,NT-proBNP,较基线显著,下降,40.29%,（,P0.01,）,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床试验结果,2160,例疗效评价,本研究中，新活素用药,24h,，,87.37%,患者全身症状得到缓解,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,89.42%,83.68%,87.76%,83.88%,IV期临床试验结果,2160,例疗效评价,本研究30天内总体再住院率为,5.6%,，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%；,30天总体病死率为,9.4%,，低于,2007,年中国慢性心衰指南报道的院内病死率,12.3%,；,各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床试验结果,2160,例安全性评价,低血压总发生率为,1.44%,；,治疗结束时，0.015,g,(,24h,),组肌酐较基线显著下降；,治疗,5-7,天后，其他给药组,与基线相比，肌酐显著改善（,P,0.05）；,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床试验结论,新活素,迅速降低患者,PCWP,，有效改善患者,血流动力学；,用药,30min,起显著缓解,呼吸困难,，改善,全身症状；,与利尿剂合用可显著增加,尿量；,显著降低患者,NT-proBNP,水平，改善治疗及预后；,低血压发生率为,1.44%,，低于说明书中的,1.9%,；,不影响患者肾功能,，研究观察到,降低患者肌酐水平,的现象,本研究的患者,再住院率及死亡率均低于报道,，值得进一步深入探讨。,VMAC,试验,脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度更快,JAMA,Vol.,287,pp.,1531-1540,2002,（美国医学会杂志）,FUSION,试验,与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长,高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，死亡、再住院病例数更少（,P0.05,）,American Heart Journal Vol,.9,pp.209216,2004,（,美国心脏杂志,）,PRECEDENT,试验,脑钠肽治疗,ADHF,住院病人较多巴酚丁胺更安全,尤其对于有心动过速、严重的房性和室性心律不齐病史，以及容易出现室性异位心律的患者,American Heart Journal Vol.144,No.6 pp.1102-1107,2002.,（美国心脏杂志）,新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究,BELIEVE,试验,脑利钠肽在急性心肌梗死后,24,小时内连续静脉滴注,72,小时，随访,4,周后，与给药前比较，左室舒张末期容积指数及左室收缩末期容积指数均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑,。,Heart Vol.95,pp.13151319,2009,PROACTION,试验,急诊早期应用脑利钠肽可以显著降低心衰患者,30,天内再住院率，可以显著降低心衰患者,30,天内总住院天数以及再住院天数。,急诊应用脑利钠肽不会增加不良事件的发生率，并且不会显著增加患者的医疗花费。,The Journal of Emergency Medicine,Vol.29,No.3,pp.243252,2005,（急诊医学杂志）,新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究,主要内容,1.,心力衰竭简介,2.,脑利钠肽rhBNP药理作用,3.,新活素,-,临床应用,4.,新活素,-,药效经济学,5.,用药小结,(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure),脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗,国家卫生资源的作用,N=216,美国国立医院,Thomas L,et al.,INHECRUC,试验,rhBNP,可减少合并治疗药物的使用，缩短用药时间,INHECRUC-,药物经济学分析,对照组(n=108),脑钠肽组(n=108),P 值,平均住院时间(小时),CCU,/ICU,特护病房,105.3 114.3,82.6 109.4,0.03,不良反应事件发生率(%),室颤,38(35),21(19),0.03,肾功能不全,40(37),27(26),0.04,rhBNP,缩短患者心脏监护时间，降低不良事件发生率,INHECRUC-,药物经济学分析,心衰患者，使用脑利钠肽治疗,明显缩短心脏监护时间(P=0.03),出院后90天内再住院率和死亡率有下降趋势（P=0.07）,降低致死性不良反应发生率(P0.05),降低心衰患者对卫生资源的消耗和利用,INHECRUC-,药物经济学分析,主要内容,1.,心力衰竭简介,2.,脑利钠肽rhBNP药理作用,3.,新活素,-,临床应用,4.,新活素,-,药效经济学,5.,用药小结,1.WHAT-,新活素是什么？,新活素,冻干重组人脑利钠肽，,国内,唯一,人脑利钠肽制剂,与,内源性脑利钠肽,具有,相同,的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有,相同,的作用机制,被归为血管扩张剂，但并非单纯的血管扩张剂，而是一种,兼具、利尿、抑制RAAS和交感神经系统多重作用,，,阻滞急性心衰演变中的恶性循环,。,D,R,I,M,K,R,G,S,S,S,S,G,L,G,F,C,C,S,S,G,S,G,Q,V,M,K,V,L,R,R,H,K,P,S,2.WHO-,谁适用于新活素？,急性左心衰,慢性心衰急性失代偿,急性冠脉综合征,高血压急症,急性重症心肌炎,慢性心衰的长期应用,注意,对新活素,过敏,的患者禁用,对于,心源性休克,或,收缩压,90mmHg,的患者纠正以上现象后方可使用,新活素在,心内科,适用于以下患者,3.HOW-,如何使用新活素？,通常与利尿剂合用，能迅速缓解患者的呼吸困难、显著增加利尿剂的利尿效果，,改善因RAAS系统激活引起的利尿剂抵抗，,轻、中度肾功能不全的病人使用不受限,；,推荐用法用量：,负荷剂量：,1.5,g/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注；,维持剂量速率：,0.010-0.015,g/kg/min,，,3,-,7,天。,给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量）,，为保证药物稳定性，建议每支新活素,单独配制,安全性：,外源性补充BNP，安全性高，主要不良反应：低血压（发生率1.9%），处理措施：减量、停用或加用多巴胺；,新活素,-,配制方法,新活素换算可向业务员索取,新活素剂量速查卡,以,60kg,患者，,1.5,g/kg,负荷剂量，,0.015,g/kg/min,维持剂量为例,1),取新活素,1,支,，溶于,50ml,稀释液中。,2),参照患者,体重,，查出对应的,负荷剂量体积,和,维持滴注速率,3),取,负荷体积,9ml,，,3-5min,缓慢推注,4),剩余药液按照,5.4ml/h,持续滴注,5),每支药物使用完毕，再,单独配置,。患者须连续滴注,2472h,4.WHEN-,什么时候可用新活素？,2007年，美国ADHERE注册研究：,ADHERE研究与,ASCEND,试验均表明,ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间,