单味中药调节肠道菌群防治脑血管疾病的研究进展.pdf

SYSTEMS MEDICINE 系统医学系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 单味中药调节肠道菌群防治脑血管疾病的研究进展肖贺，郭延林泰安市中医医院脑病科，山东泰安 271000摘要 人体肠道内存在有大量的菌群，其中绝大部分的菌群对人体机能发挥保护作用，可维持正常的生理和代谢稳态。脑血管疾病属于人类常见疾病，当前研究人员提出“细菌-脑-肠”轴概念。随着对中药研究的不断深入，大量研究结果证明中药在治疗肠道疾病及脑血管疾病方面具有重要作用。本文重点总结了肠道菌群与常见脑血管疾病的关系及不同单味中药在调节肠道菌群、防治脑血管疾病中的作用，以期从“细菌-脑-肠”轴角度为患者提供新的治疗思路。关键词 单味中药；肠道菌群；脑血管疾病中图分类号 R4 文献标识码 A 文章编号 2096-1782（2023）08(a)-0191-04Research Progress of Single-flavored Traditional Chinese Medicine Regulating Intestinal Flora Against Cerebrovascular DiseasesXIAO He,GUO YanlinDepartment of Brain Disease,Taian Hospital of Traditional Chinese Medicine,Taian,Shandong Province,271000 ChinaAbstract There are a large number of flora of bacteria in the human gut,most of which play a protective role in human function and can maintain normal physiological and metabolic homeostasis.Cerebrovascular disease is a common disease in human beings,and researchers have proposed the concept of bacteria-brain-gut axis.With the deepening of research on Chinese medicine,a large number of experimental results have proved that Chinese medicine plays an important role in the treatment of intestinal diseases and cerebrovascular diseases.This paper summarizes the relationship between intestinal flora and common cerebrovascular diseases and the role of different single-flavored traditional Chinese medicines in regulating intestinal flora and preventing cerebrovascular diseases,with a view to providing patients with new therapeutic ideas from the perspective of the bacteria-brain-gut axis.Key words Single-flavored herbs;Intestinal flora;Cerebrovascular disease人体胃肠道系统中微生物种类繁杂，数量巨大，医学临床将其统称为肠道菌群。肠道菌群可对肠道起到保护作用，促进肠道消化吸收，调节机体代谢状态，从而维持机体健康1。当外界因素或疾病因素导致肠道微生态环境失衡时，机体会出现体循环炎症、代谢紊乱等情况，继而因引发冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、高血压、脑卒中以及心肌梗死等疾病。脑血管疾病相较于其他疾病而言，具有发病率高、治愈难度大、病死率高等特点，即使及时接受有效治疗患者往往也不能获得良好预后，对人类健康造成严重威胁。已有研究人员认为肠道菌群与脑血管疾病存在密切联系，提出了“细菌-脑-肠”轴概念。随着中医药工作的深入研究，越来越多的中药被证实在调节肠道菌群、防治脑血管症状方面具有重要疗效。因此，本研究基于“细菌-脑-肠”这一理论，整理了不同单味中药在调DOI：10.19368/ki.2096-1782.2023.15.191基金项目 山东省中医药科技项目（2021M063）。作者简介 肖贺（1987-），男，硕士，主治医师，研究方向为中医脑病。通信作者 郭延林（1983-），男，硕士，副主任医师，研究方向为中医脑病，E-mail：。191系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 系统医学 SYSTEMS MEDICINE节肠道菌群和防治脑血管疾病的作用。1 肠道菌群与脑血管疾病“细菌-脑-肠”轴由肠道菌群、肠道和神经系统组成，3个系统之间相互协调，相互影响，从而对机体的病理生理活动进行调节。神经系统可通过神经元单位、免疫细胞以及肠道嗜铬细胞传递信号，也可以利用植物神经系统控制肠道蠕动、分泌来干扰肠道内部生态。卒中是最常见的脑血管疾病。在疾病进展过程中，肠道菌群发挥至关重要的作用，吴依凡等2发现，其既可以通过微生物肠道脑轴穿透血脑屏障对脑血管产生作用，同时还可通过参加宿主神经系统的生理活动，导致脑血管神经系统疾病的发生与演变。脑卒中属于常见急性脑血管疾病，也被称之为“中风”，根据其发病机制分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。已有学者在研究中指出，脑血管疾病发病后可影响肠道菌群稳定性，如增加肠黏膜微生物群丰度和梭菌属种类等3。对于急性脑卒中患者，在其发病后 3 d，患者肠道菌群物种的多样性会明显降低，肠道菌群构成结构发生明显变化，呈现为致病菌数量增加，有益菌数量减少，在发病 4周后，患者肠道菌群结构逐渐恢复正常，但相较于正常人其肠道菌群的多样性明显降低4。在脑卒中患者体内，氧化三甲胺（trimetlylamineoxide,TMAO）结构明显失调，其水平呈现明显降低，且患者脑卒中程度越重，其对肠道菌群结构的影响越大。脑血管损伤后机体免疫炎症反应异常，从而对肠道菌群的稳定性产生影响。在发生卒中后 24 h，T 细胞和 B 细胞数量在小肠Peyers斑块中呈现明显降低趋势，而该变化可降低肠黏膜免疫能力，增加肠道通透性，导致部分细菌移位到肠外器官5。Yamashiro K等6曾在研究中对缺血性脑卒中和健康人进行肠道菌群多种性分析，研究结果显示脑卒中患者肠道菌群中瘤胃乳酸杆菌、奇异菌属占比明显升高，而沙克乳杆菌亚群的占比呈现明显降低趋势。对于肠道代谢产物而言，格兰阴性菌所产生的脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）可对 Toll 样受体 4（toll like receptors,TLR4）产生刺激作用，促进其激活，可通过下游MEKK3-KLF2/4 通路诱发血管畸形，对于脑卒中的发生起到促进作用7。曾有学者通过动物实验分析，构建中风模型小鼠，测定其盲肠中微生物菌群，得出脑卒中损伤程度越大对于消化球菌科（peptococcaceae）和普雷沃氏菌科（prevotellaceaes）的特定变化影响越大，原因是自主神经系统中去甲肾上腺素过度释放导致，进一步证实脑血管损伤会通过自主神经系统对肠道菌群稳态造成影响8。通过以往研究的分析，证实脑卒中与肠道菌群失调之间存在密切关系，研究脑卒中患者肠道菌群特征可能会成为疾病预防和治疗的关键。2 单味中药与肠道菌群及脑血管疾病中医药在我国历史悠久，对我国人民健康事业的发展做出巨大贡献。肠道菌群平衡理论暗藏于阴阳平衡、扶正祛邪等中医药理论中，在菌群位移、肠道菌群结构以及肠道菌群功能调节中，中药剂型以及中药配伍等均起到重要的作用。近年来，面对脑血管疾病高发病率、高病死率、高致残率的特点，中医药采用辨证论治的不同治法，通过综合调节发挥不同中药的不同特性，取得了不少突破。对于脑血管疾病合并肠道菌群紊乱的患者，不同单味中药也发挥着不同的功效。2.1 补益类中药黄芪，味甘，性微温，首载于 神农本草经，药用历史已有2 000多年历史，是常见的补益类中药，具有益卫固表、健脾补中、利尿、升阳举陷、托毒生肌等作用9。曾有学者在研究中指出，对小鼠进行黄芪水和超纯水干预，结果得出，黄芪水干预小鼠脂代谢、能量代谢以及氨基酸代谢明显优于超纯水小鼠，提示黄芪水干预可起到心脑血管保护作用10。黄芪甲苷是中药饮片黄芪的主要成分，可以起到调节机体代谢、抗肿瘤、抗病毒等作用，可有效降低心脑血管发病率，改善患者预后。已有研究指出，通过构建轻度缺血再灌注大鼠模型，经黄芪甲苷干预后，大鼠神经元调往情况明显改善，且黄芪干预大鼠的再梗死发生率明显降低11。有学者曾开展研究证实，黄芪甲苷可对缺血再灌注脑组织损伤起到抑制作用，保护血脑屏障的完整性12。经盐酸林可霉诱导的肠道微生态失调大鼠，进行黄芪灌胃治疗，14 d 后大鼠肠道乳酸杆菌、双歧杆菌占比明显增加，肠杆菌菌量明显降低。也有学者在研究中证实，黄芪多糖可提高闭锁小带蛋白（zonula occludens-1,ZO-1）和闭锁蛋白（occludin）的表达，对于炎症性肠病模型大鼠肠道黏膜屏障功能起到改善作用13。人参，甘微苦，性温，古有典籍记载，人参具有192系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 SYSTEMS MEDICINE 系统医学“补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目开心益智”的功效。人参的主要有效成分为人参皂苷，在 1962年时被日本的化学家提取出来，具有调节免疫力、降血糖等作用，可有效治疗心血管疾病、恶性肿瘤等。曾有学者在研究中指出，人参皂苷Rb3可对谷氨酸聚集产生抑制作用，从而缓解谷氨酸聚集引起的神经细胞功能损伤，对于神经细胞膜通透性可以起到改善效果，降低谷氨酸引发的神经毒性14。曾有学者开展体外研究，取缺血性脑卒中患者星形胶质细胞进行培养，加入人参皂苷后细胞内环境紊乱情况明显改善，对于细胞增殖、分化可以起到诱导作用。人参皂苷不仅可促进神经细胞增殖、分化。此外，人参皂苷在人体内直接吸收率较低，通常在肠道内代谢，有研究发现人参皂苷Rg1在人和大鼠的肠道菌群作用下均可被代谢，因此人参皂苷 Rg1 经肠内代谢的过程可能是人参发挥药理作用的重要机制15。2.2 活血类中药三七具有消肿定痛、散瘀止血的功效，在心脑血管防治中扮演者非常重要的角色。三七皂苷是三七的常用有效成分。曾有学者在研究中开展体外实验分析，Ca2+/钙活化调蛋白依赖性蛋白激酶/cAMP反应元件蛋白（cAMP response element binding protein,CREB）信号通路与缺血性脑卒中的发生之间存在密切联系。曾有学者在研究中指出，在调控CREB 表达上三七皂苷起到非常关键性的作用16。也有学者在研究中指出，通过构建缺血再灌注模型进行分析，证实三七皂苷可以对人细胞色素 C（human cytochrome C,Cyt-C）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine proteinase3,Caspase-3）的表达起到调节作用，从而对神经细胞凋亡起到抑制作用。有学者取人体肠道菌群进行离体研究，发现三七中的皂苷类成分可对肠道菌群代谢产生影响，促进肠道菌群稳定性。银杏叶，味甘、苦、涩，性平，中药志 记载具有平喘咳，敛肺气，止带浊。在近年来的研究表明该药及其提取物具有典型的“活血化瘀”的特点，其治疗范围几乎涵盖了临床所有的缺血性疾病，成为临床最为常用的心脑血管病用药之一。曾有学者在研究中明确表明，银杏内酯对于缺血位置皮质神经细胞凋亡起到抑制作用，进一步证实银杏内酯具有脑保护作用，可减少因缺血导致的神经元损伤。已有学者在研究中指出，银杏内酯可对缺血大鼠的乳酸脱氢酶水平起到调节作用，能够改善血液黏度，调节自由基代谢，降低因缺血导致的脑组织损伤。随着医学临床对于脑卒中和肠道菌群研究的不断深入，越来越多的学者认为银杏内酯以及银杏双黄酮可对脑卒中患者肠道菌群起到调控作用。体外研究证实，肠道菌群对于银杏内酯和银杏双黄酮功能可以起到代谢修饰作用。2.3 清热类中药大黄，味苦性寒，具有通腑泄热、泻下攻积、活血祛瘀解毒之功。刘艳平等17研究发现，大黄苷和大黄苷元能够通过降低脑缺血大鼠的细胞因子水平和抗氧化水平，对大鼠脑缺血损伤发挥保护作用。何剑华等18通过研究发现，大黄在脑血管病治疗中效果显著。已有学者在研究中分析得出，大黄可减少脓毒症大鼠细菌移位，在各肠段大黄对于肠道菌群的影响存在一定差异，且其作用与剂量之间存在密切联系。知母，性寒，味苦，具有止渴除烦、清热泻火、滋阴润燥的作用，近年来，知母在脑卒中疾病中的研究也引起了很多研究人员的兴趣。学者采用插线法制备脑缺血-再灌注模型，观察大鼠的神经症状、脑梗死范围、总一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,TNOS）等指标，结果显示，对于缺血再灌注大鼠，知母皂苷可以起到缓解作用，改善神经症状，降低脑组织损伤，缩小梗死范围，说明知母皂苷能够减轻脑缺血-再灌注损伤，对于知母在脑卒中运用具有指导意义。对于口服中药，糖苷类药物在肠道良好吸收问题一直是研究困境，学者通过大鼠肠道菌群体外实验，取离体培养的大鼠肠道菌群，加入知母皂苷后发现，肠道菌群对知母皂苷可以起到代谢作用，大鼠肠道内菌群可代谢知母的主要活性成分甾体皂苷。以上研究结论进一步证实知母在脑卒中患者肠道紊乱治疗中的有效作用。3 讨论中医药主张将人体看作一个整体，五脏六腑密切相连，气血津液相互化生，从而维持机体的正常运作，某个脏腑的病变或某个生理活动的失衡均能导致整体的病变，故防病治病都重视调节整体的阴阳平衡。肠道菌群失调不仅会阻碍正常的肠道功能，导致消化系统疾病，也会对人体的内环境造成193系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 系统医学 SYSTEMS MEDICINE影响。同样的，脑血管意外患者发病后常伴有以便秘为主要表现的胃肠功能障碍，急性期便秘持续时间越长，患者预后越差。随着“细菌-脑-肠”轴理论的提出，进一步证实肠道与大脑之间是存在相互作用的，大脑在对肠道菌群环境进行调控的同时，也可被肠道菌群所调控。中医药与西医药治疗相比具有更高的安全性，对于患者机体造成的影响更小，对于肠黏膜以及肠道菌群的刺激较小，患者长期服药不易产生耐药性，因此越来越多的学者开始关注中医药肠道菌群调节。目前，对于中药制剂的研发，有学者提出纳米中药制剂，已有学者在研究中指出，纳米白术、人参等也可起到肠道黏膜修复作用，从而促进患者肠道菌群稳态恢复，且其干预效果明显优于传统中药。虽然目前的研究尚未明确阐释肠道菌群在脑血管病程进展中发挥影响的具体机制，随着各项基因学技术的不断发展，中医药治疗方案在肠道菌群调节剂脑血管疾病治疗中的应用也会逐渐受到重视，并总结出更具有科学性的理论实据，为中医药治疗的进一步推广提供参考。参考文献1 Poli A.What connection is there between intestinal microbiota and heart diseaseJ.European Heart JournalSupplements:Journal of the European Society of Cardiology,2020,22(Suppl L):L117-L120.2 吴依凡,杜东霖,孙晓川.微生物-肠道-脑轴在神经系统疾病中的研究进展J.重庆医学,2022,51(1):143-146.3 游超,曾秀丽,高徐璇,等.脑梗死患者肠道菌群紊乱与恢复研究J.中国神经精神疾病杂志,2018,44(3):149-154.4 Tang AT,Sullivan KR,Hong CC,et al.Distinct cellular roles for PDCD10 define a 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