前列腺癌的CAB及IHT治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,前列腺癌的内分泌治疗,李清华,前列腺癌的发展过程,时间,高分级,PIN,转移性,CaP,非,激素依赖性,CaP,M1,N1,D,AI,N1,D,AI,20,或,GS,8,局部进展前列腺癌（,locally advanced PC),T3,T4 M0N0,转移前列腺癌（,Metastasis PC),The Effect of Castration,of Estrogen,and of Androgen Injection on Serum Phosphatase in Metastatic Carcinoma of the Prostate,Huggins C,Hodges CV.,Cancer Res.,1941;1:293-279.,60,40,20,0,40,50,60,70,Units per 100 mL Serum,Time(Days),Stilbestrol,1 mg daily,Acid Phosphatase,Alkaline Phosphatase,内分泌治疗的方式,(1),最大雄激素,阻断,MAB,联合激素疗法,CAB,LHRH,激动剂,睾丸切除术,单用抗雄激素药,雌激素治疗,甾体类及非甾体类,抗雄激素药物,肾上腺来源雄激素,的抑制剂,内分泌治疗的方式,(2),新辅助内分泌治疗,(NHT),辅助内分泌治疗,(AHT),间歇性内分泌治疗,(IHT),手术去势与药物去势,药物去势与手术去势等效。,药物去势：,优点：无手术危险,无潜在精神创伤,可间歇治疗。,患者更愿意接受,LHRHa,的治疗。,缺点：费用高，需每月去医院注射。,睾丸切除：,优点：单次治疗，费用低。,缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。,患者选择,LHRHa,的理由,避免手术,(36%),治疗有效,(18%),药物治疗方便,(10%),医生建议,(10%),MAB,或,CAB,机制,肾上腺产生的睾酮：,510%,睾丸产生睾酮：,9095%,LHRHa,通过抑制垂体,LH,而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。,去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全,CAB,治疗后,DHT,的清除,Labrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;,ESO Monograph,Springer:63,nd=,不能检测到,去势前,去势后,联合治疗,前列腺内,DHT,nd,22,个,CaP,随机试验的综合分析,:,MAB与单独去势,估计存活百分比,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5+,年,MAB,单独去势,26.2%,(3.5%,1.9),p 0.1,ns,Prostate Cancer Trialists Collaborative Group,Lancet 1995;346:265,CAB与单独去势的比较,综合分析,:,27,个始于,1991,年以前的随机试验,单独去势与,MAB,比较,去势：,手术,LHRHa,：,goserelin,，,leuprolide,buserelin,，,decapeptyl,抗雄激素药：尼鲁米特，氟他胺，孕酮,结果：,5,年生存率增加约,2 3%,PCTCG,Lancet 1995;346:265,PCTCG,Lancet 2000;1491:355,内分泌治疗需维持多长时间？,终生：手术去势，药物去势,非激素依赖性,CaP,是否需要维持内分泌治疗？,联合治疗与单独去势相比,是否有生存优势？,康士得联合治疗的优势,与单独去势相比，康士得联合治疗降低死亡风险达,20,，在临床和统计学上都体现了生存优势。,康士得的这种生存优势概率达,98.5%,。,Klotz LH,et al.ASCO annual meeting 2004,2004,年,ASCO,最新报告,康士得联合治疗对晚期,CaP,病人有生存优势,1.Schellhammer PF et al.Br J Urol 2004;In Press.,2.PCTCG.Lancet 2000;355:1491-1498.,3.Schellhammer PF et al.Urology 1997;50:330-336.,单纯去势治疗时，在某一特定时刻有,100,例患者死亡,联合氟他胺治疗时，在同一特定时刻有,92,例患者死亡,8,例存活,联合康士得治疗时，在同一特定时刻有,80,例患者死亡，,20,例可存活,低危、中危,PC,治疗,内分泌治疗,Stage,T2b,PSA,20,GS7,内分泌治疗,(HT),预期,寿命,10,年,严重疾病不能耐受手术,方法：,单纯去势,药物去势或手术去势,去势,+,抗雄,间歇内分泌治疗,连续内分泌治疗,根治性治疗为主,:,联合内分泌治疗,根治术,+,辅助内分泌治疗,(RP+AHT),新辅助内分泌治疗,+,根治术,(NHT+RP),内放疗,+,辅助内分泌治疗,(BT+AHT),内放疗,+,外放疗,(BT+EBRT),局限高危前列腺癌的治疗,（,T1c,T,2c,，,PSA20,或,GS8),预期寿命,10,年,预期寿命,5,年,内放疗,+,辅助内分泌治疗,(BT+AHT),内放疗,+,外放疗,(BT+EBRT),不符合上述条件,内分泌治疗或观察等待治疗,局部进展前列腺癌治疗,(T3-T4),临床分期,T3a,前列腺穿刺：两侧叶受累或包膜受累,影象学,(MRI,B,超,),：包膜不完整或侵犯,双侧精囊无异常,预期寿命,10,年：,NHT+RP(,可选择,),预期寿命,10,年：,NHT+EBRT,EBRT+AHT,HT,治疗,BJU int.2005,95(6):751-6,体外放疗,+,辅助内分泌治疗（,XRT+HT,）,内放疗,+,辅助内分泌治疗,内分泌治疗（,HT,）,(LHRH only,，,MAB,，,IHT),局部进展前列腺癌治疗（,T3b,T4,）,转移前列腺癌治疗,早期内分泌治疗,药物去势（,LHRHa,）或手术去势,药物或手术去势,+,抗雄激素（,MAB,或,CAB,）,放疗，放射性核素治疗,镇痛治疗,双膦酸盐,(zoledronic acid,Zometa),降低骨相关事件发生率,(SRE),骨转移治疗,根治术前新辅助治疗,概念,前列腺癌患者，在根治性前列腺切除术前，进行一定时间的内分泌治疗。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,目的,减少肿瘤体积、降低临床分期、进而延长生存率、同时将根治术的适应症扩大至,T3,期。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,药物的选择,LHRH,A,和抗雄激素,LHRH-A,抗雄激素药物,雌二醇氮芥,MAB,方法疗效更为可靠。时间,3-9,个月。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（一）：可能降低临床分期,*,欧洲,402,例前瞻性随机，,MBA,，,3,个月。,30,的病例临床分期降低，,15,的病例病理学降期，其中,T2,期有统计学意义，而,T3,期无统计学意义。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,*,意大利,303,例前瞻性随机，,MBA,，,3,个月。,B,期和,C,期均有,20,的病例组织学证实临床分期降低。,Urology,2001,57(1):117-21.,Eur Urol,2000,38(6):706-13.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（二）,可以降低前列腺切缘肿瘤阳性率,10/11,项 随机前瞻性,3,个月新辅助治疗 切缘肿瘤阳性率从,37.1,-64.8,降低至,8,-27.7,（统计学意义）,T1 1/1,项 有降低的趋势，但无统计学意义,T2 7/7,项 降低的幅度为,48.5,至,81.6,（统计学意义）,T3 3/5,项 切缘阳性率从,61,-64,降至,26,-42,（统计学意义）,2/5,项 有降低的趋势，但无统计学意义,对于新辅助治疗可以降低前列腺切缘肿瘤阳性率的结论，几乎没有异议,。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,手术,手术时间、术中出血量、住院时间、手术并发症、手术难易程度等无明显区别,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol,2000,164(11):1465-72.,根治术前新辅助治疗,小结,新辅助治疗可以降低临床分期，降低前列腺切缘肿瘤的阳性率，提高局部控制率，长于,3,个月的治疗可以延长无,PSA,复发的存活期，而对总存活期的作用需更长时间的随访,。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,根治术前新辅助治疗,结果（三）减少局部复发率,一组欧洲,402,例前瞻性随机研究显示，,T2,期肿瘤应用新辅助治疗者局部复发率为,3,，而直接手术为,11,（,p=0.03,）。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,Urology,2001,57(1):117-21.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（四）,长于,3,个月的治疗可以延长无,PSA,复发 存活期,*1,项应用雄激素最大限度阻断,5,个月的研究表明，自第,3,年开始，新辅助治疗的无,PSA,复发生存期延长,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,Urology 2001;58:71-7.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（五）不能降低淋巴结浸润,6,项随机前瞻,3,个月新辅助治疗方案比较了淋巴结的转移情况，其中,1,项,T2,期治疗后淋巴结浸润减少，而其他无明显区别。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol,2000,164(11):1465-72,.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（六）不能降低精囊浸润,4,项随机前瞻性,3,个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率，新辅助治疗不能降低精囊的浸润。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol,2000,164(11):1465-72.,前列腺癌诊断治疗指南,辅助内分泌治疗,(AHT),：,适应症：,根治,术后病理切缘阳性,术后病理淋巴结阳性,(pN+),术后病理证实,T3,期,T2,，伴高危因素,(Gleason,7,，,PSA,20ng/ml),T3,期放疗后辅助内分泌治疗,治疗时机：,文献报道早期治疗优于延迟治疗,治疗时限：,根据病理分期、副作用和患者经济状况而定,内放疗联合内分泌治疗的适应症,前列腺体积,60ml,局限高危及,T3,前列腺癌,新辅助内分泌治疗和辅助内分泌治疗,前列腺癌近距离放射治疗前,接受三个月的全雄阻断治疗取得了意外的良好疗效,UNEXPECTED FAVOURABLE EFFECTS OF 3-MONTH MAXIMAL ANDROGEN BLOCKADE BEFORE BRACHYTHERAPY OF THE PROSTATE,前列腺癌诊断治疗进展,Prostate Cancer:Localized(II),Podium,Sunday,April 26,2009,3:30-5:30 pm,Robert J.A.M.Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,研究背景及目的,前列腺近距离放疗前进行三个月全雄阻断治疗（MAB）,使前列腺病灶缩小,更适合行近距离放射治疗（BT）,评估MAB,治疗对血清,PSA水平、排尿症状,改善的效果,评估手段,IPSS评分,EORTC-P25(PR25),问卷,Robert J.A.M.Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,非,MAB,组,不接受,MAB,治疗,N=216,MAB,组,接受三个月,MAB,治疗,N=82,观察指标,PSA,水平,IPSS,评分,PR25,评分,随访,研究方法,碘,125,粒子植入治疗,N=298,PSA,水平,:,植入前,植入后,1-3,月,植入后每半年,IPSS,评分,:,植入前,植入后,6,周,5,个月,PR25,评分,:,植入前,植入后,6,周,三个月,一年,Robert J.A.M.Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,结果,两组的PSA基线水平是相同的(P=0.51),PSA检测:,在,BT,治疗后的第一次,检测,MAB组的血清PSA水平低于非MAB组(P=2,分的患者作统计学比较,分析性欲保留(评分=2/10)的预测因素,患者和配偶的年龄,配偶的月经状态,血清总睾酮基线值,ADT时间,平均每月性生活次数,和配偶的平均每月性生活次数,首次性交年龄,方法,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,结论,接受ADT治疗时，大部分患者均有严重,性欲障碍,有些患者可以保留性欲,与保留性欲有关的预测因素主要有,患者年龄较轻,配偶年龄,总睾酮基线水平,治疗前性生活频率,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,间歇性内分泌治疗,IHT,的提出,IHT,指CaP,行内分泌治疗一段时间后,PSA,0.2ng/ml,，维持,3-6,月后可停止内分泌治疗一段时间，待,PSA,回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。,持续,内分泌治疗,不能延长,CaP,细胞进展到,AI,的时间；可使患者生活质量下降，如性欲低下，阳萎，疲劳，抑郁等,还增加了治疗的相关费用。,间歇性内分泌治疗的优点,生活质量提高,可能延长雄激素依赖时间,可能有生存优势,治疗成本下降,CaP由AD,转化为,AI,的,可能机制,尚不清楚，几种学说：,克隆选择学说,适应性学说,抗凋亡基因,Bcl-2,或,P53,基因突变,雄激素受体,(AR),突变,多肽生长因子及其受体的作用,IHT治疗的生物学基础,在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞可以通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到非激素依赖的时间,。,中华泌尿外科杂志,2001,122:116.,IHT,治疗的动物试验,(1),Sato,等,将,LNCaP,种植于裸鼠体内，比较,IHT,与连续雄激素阻断,(,CHT),治疗。,肿瘤发展到,AI,的时间,IHT,组为,77,天,而,CHT,组为,26,天。,IHT,在动物模型中确有可能延迟发展到,肿瘤非依赖的时间。,Sato N,et al.Steroid Biochem Molec Biol 1996,58:139.,IHT,治疗的动物试验,(2),Goldenberg,等在裸鼠移植瘤长至,3g,时将其阉割，当肿瘤缩小到,40%,原来体积时,将其移植到另一只没有阉割过的裸鼠体内，计成一个周期。,4,个周期,(151,+,25,天,),后，肿瘤发展到,AI,期,，与,CHT,组相比,(51,+,25,天,),延长至少,3,倍。,Akakura K,et al.Steroid Biochem Moloc Biol 1996,59,：,501.,IHT,治疗动物试验的结论,以上,IHT,动物实验肯定了对雄激素依赖性前列腺癌，可通过,IHT,治疗延长雄激素依赖性的时间，即延迟非激素依赖性前列腺癌的发生。,IHT,治疗的临床试验,(1),Panl,等研究了,87,例病人，第,1,2,3,4,治疗周期中平均,脱离治疗的时间分别为,15,10,8,和,7,个月,。,随治疗周期增加，脱离治疗时间逐渐缩短，且有转,移患者平均脱离治疗时间低于局限性病灶患者,。,脱离治疗期间患生活质量明显提高，如性欲恢复等。,该研究中,CaP,发展到,AI,的时间平均为,40,个月。,Panl J,et al.World J Urol,2000,18:183.,IHT,治疗的临床试验,(2),Goldenburg,等,1995,年,47,例,IHT,治疗，,平均,29,月。,使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长,3,倍,对病变进展或生存时间无大的负面影响,Goldenburg SL,et al.Uroloqy 1995,，,45:839.,IHT,治疗的临床试验,(3),Goldenburg,等,1997,年,62,例。,平均随访,40,个月,初始,MAB,至少,6,个月,当,PSA,达到,10-20ng/ml,重新开始治疗,第,1,、,2,、,3,治疗周期患者脱离治疗时间分别为,10,、,8,、,5,个月。,有转移病人脱离治疗时间较短，为总治疗时间的,35%,；,而局限病灶者脱离治疗时间为,50%,。,Goldenburg SL,et al.J Urol,1997,157:333.,IHT,治疗的临床试验,(4),Grossfeld,等研究了,47,例局限性,CaP,患者,(,后文,61,例,):,在治疗的第,1,2,周期,每位患者平均有,50%,的时间脱离治疗,并且与接受,CHT,的患者相比,生活质量明显提高,IHT,可能更适合于局限性,CaP,患者。,Grossfeld GD,et al.Urology 1998,51:137.,Grossfeld GD,et al.Urology 2001,58:240.,IHT,治疗的临床试验,(5),Zerbid,和,Conquy,:,68,例病人,(,1/3,伴转移，,2/3,患,者根治性术后,PSA,复发,),。,停药：,PSA,稳定后六个月,重新开始治疗：,PSA,大于,4ng/ml,。,第,1,周期治疗中脱离治疗平均时间为,8,个月,(,3,24,个月,),第二治疗周期中平均为,6,个月。,治疗前性欲活跃者在治疗间歇期可重获性欲，,所有患者均在脱离治疗时有生活质量的改善。,Zerbid M,Conquy SL.Progr Urol,1997,7:1026.,IHT,治疗的临床试验,(6-1),Crook,等：,54,例,使用,MAB,阻断，,8,个月后若患者,PSA,水平,4ng/ml,PSA,升至10-20ng/ml,PSA,升至20ng/ml,PSA,升至治疗前的,1/2,对于,PSA,下降,80%,而未达到正常值,者,当,PSA,上升了最低值的,20,。,IHT,的适应症,C及D,期非手术患者,根治术后病理示切缘阳性,根治术后复发,局部放疗,Sciarra A,et al.World J Urol,2000,10:392.,IHT,治疗的意义,可能保持,CaP,细,胞的激素依赖性,可能延缓,CaP,细胞进展到非激素,依赖性的时间,可能延长患者的生存期,内分泌治疗后随访,随访项目：,PSA,：作为常规随访指标,肌苷，血红蛋白，肝功的监测,骨扫描：,PSA,正常,无症状,不作常规随访检查,PSA,升高、骨痛时检查,B,超和胸片：必要时检查,随访时机：,PSA,：每,3,6,月随访一次,对,M1,、治疗依从性差者更严密随访,抗雄激素治疗：前,3,月每月查肝功，后每,3,月查肝功,谢谢,!,