达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒1例报告.pdf

收稿日期:作者简介:焦丽婷(),女,硕士,住院医师,主要从事内分泌与代谢病的研究.通信作者:赖晓阳,主任医师,E m a i l:q q c o m.达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒例报告焦丽婷,邹芳,魏美林,赖晓阳(南昌大学第二附属医院内分泌科,南昌 )摘要:目的报告例达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒(e u D KA)病例,并为临床合理用药及治疗提供参考.方法对南昌大学附属第二医院 年月收治的例使用达格列净后出现e u D KA的病例资料进行回顾性分析.结果患者服用达格列净约 个月时于 年月日左右出现腹痛,偶有进食后恶心、呕吐不适,症状加重后于月 日住院治疗,入院检查结果:随机血糖 mm o lL,尿酮体,结合病史诊断为达格列净所致e u D KA.立即停用达格列净,并予以大量补液、小剂量胰岛素静脉滴注、纠正电解质紊乱等对症治疗,但酮症酸中毒仍未纠正.于 治 疗第天 补 充极 化液(葡萄 糖 m L配 以 胰岛 素注 射 液 I U、氯 化钾 m L),治疗第天尿酮体开始逐渐消退,症状好转,至第天尿酮转阴.结论钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(S G L T i)使用过程中应常规监测尿酮,用药前建议检测谷氨酸脱羧酶(GA D )抗体或C肽水平,排除型糖尿病,使用后如有不明原因腹痛、恶心、呕吐等需警惕S G L T i相关性酮症酸中毒可能.关键词:非高糖性糖尿病酮症酸中毒;钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂;达格列净;病例报告中图分类号:R 文献标志码:B文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m E u g l y c e m i cD i a b e t i cK e t o a c i d o s i s I n d u c e db yD a p a g l i f l o z i n:aC a s eR e p o r tJ I A OL i t i n g,Z O UF a n g,WE IM e i l i n,L A IX i a o y a n g(D e p a r t m e n t o fE n d o c r i n o l o g y,t h eS e c o n dA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y,N a n c h a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T o r e p o r t a c a s eo f e u g l y c e m i cd i a b e t i ck e t o a c i d o s i s(e u D KA)i n d u c e db yd a p a g l i f l o z i n,a n dt op r o v i d er e f e r e n c e f o rc l i n i c a l r a t i o n a ld r u gu s ea n dt r e a t m e n t M e t h o d s T h ed a t ao f ac a s eo fd a p a g l i f l o z i n i n d u c e de u D KAa d m i t t e dt o t h eS e c o n dA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y i nJ u l y w e r ea n a l y z e dr e t r o s p e c t i v e l y R e s u l t s A b o u t m o n t h sa f t e r t a k i n gd a p a g l i f l o z i n,t h ep a t i e n td e v e l o p e da b d o m i n a l p a i na r o u n dJ u l y,a c c o m p a n i e dw i t ho c c a s i o n a ln a u s e aa n dv o m i t i n ga f t e r f o o di n t a k e,a n dh o s p i t a l i z e do nJ u l y a st h ea g g r a v a t i o no fs y m p t o m s T h ea d m i s s i o ne x a m i n a t i o n i n d i c a t e dr a n d o mb l o o dg l u c o s eo f mm o lLa n du r i n a r yk e t o a c i d o s i so f A f t e rm a k i n gad e t a i l e di n q u i r ya b o u tm e d i c a lh i s t o r y,t h ep a t i e n tw a sd i a g n o s e da se u D KAc a u s e db yd a p a g l i f l o z i n T h e n,d a p a g l i f l o z i nw a ss t o p p e di mm e d i a t e l y,a n ds y m p t o m a t i c t r e a t m e n t s u c ha s l a r g e a m o u n t o f f l u i d r e p l a c e m e n t,s m a l l d o s eo f i n t r a v e n o u s i n s u l i n i n f u s i o na n dc o r r e c t i o no f e l e c t r o l y t ed i s o r d e rw a sp e r f o r m e d i nt h i sp a t i e n t H o w e v e r,t h ek e t o a c i d o s i sw a ss t i l ln o t c o r r e c t e d O nt h e r dd a yo f t r e a t m e n t,h y p e r t o n i cg l u c o s e(m L g l u c o s ec o m b i n e dw i t h I Ui n s u l i na n d m L p o t a s s i u mc h l o r i d e)w a s s u p p l e m e n t e d T h ek e t o n u r i ab e g a nt og r a d u a l l ys u b s i d ew i t hs y m p t o m si m p r o v e m e n to nt h e t hd a y,a n dt u r n e dn e g a t i v eo nt h e t hd a y C o n c l u s i o n U r i n ek e t o n e l e v e l s s h o u l db e r e g u l a r l ym o n i t o r e dd u r i n g t h e南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o u s eo f s o d i u m g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r i n h i b i t o r s(S G L T i),a n da n t i g l u t a m i ca c i dd e c a r b o x y l a s e a n t i b o d yo rC p e p t i d e l e v e l s s h o u l db ed e t e c t e d t oe x c l u d e t y p e d i a b e t e sb e f o r e t h eu s eo fS G L T i I f t h e r e i su n e x p l a i n e da b d o m i n a l p a i n,n a u s e aa n dv o m i t i n ga f t e rS G L T i u s e,t h ep o s s i b i l i t yo f e u D KAs h o u l db eo nt h ea l e r t K E Y WO R D S:e u g l y c e m i cd i a b e t i ck e t o a c i d o s i s;s o d i u m g l u c o s ec o t r a n s p o r t e r i n h i b i t o r s;d a p a g l i f l o z i n;c a s er e p o r t达格列净是一种新型口服降糖药,为首个在中国批准上市的钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(s o d i u m g l u c o s ec o t r a n s p o r t e ri n h i b i t o r s,S G L T i),可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈,促进尿糖排出,从而降低血糖.目前,除达格利净外,我国已上市的S G L T i还有恩格列净、卡格列净和艾托格列净等.S G L T i引起的常见不良反应有泌尿系统和生殖系统感染,以及与血容量不足有关的临床症状,罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒(d i a b e t i ck e t o a c i d o s i s,D KA),具体表现为非高血糖性糖尿病酮症酸 中 毒(e u g l y c e m i cd i a b e t i ck e t o a c i d o s i s,e u D KA).该类药物在我国上市时间尚短,临床对其不良反应认识有限,随着其应用的推广,发生酮症酸中毒的病例时有出现.本文对例达格列净引起的e u D KA病例进行报道,并分析其临床特点,旨在提升临床对S G L T i所致不良反应的认识水平.临床资料患者,女,岁,因“发现血糖偏高年,反复腹痛 天,加重 余天”于 年月 日收入南昌大学第二附属医院消化科住院治疗.患者年前体检时发现血糖水平偏高:空腹血糖 mm o lL,随机血糖 mm o lL,无明显多饮、多尿、多食或体重下降,诊断为“型糖尿病”.起始使用门冬胰岛素 注射液(U次,早晚餐前各次),因用药后低血糖改为口服二甲双胍(m gb i d)联合利格列汀(m gq d)控制血糖.平素严格遵守糖尿病饮食控制原则,规律运动,自诉空腹血糖不高于mm o lL,餐后血糖不高于 mm o lL,自发病以来无视物模糊或手足麻木情况.年前因血糖控制不理想加用达格利净,此后空腹血糖和餐后血糖分别维持在mm o lL和mm o lL左右.于 d前开始出现上腹部胀痛,但与进食情况无明显关联,偶有恶心、呕吐,伴纳差、乏力,d前上述症状逐渐加重,体重下降约 k g.年前因子宫内膜癌行子宫切除术,否认高血压等其他疾病病史,无药物、食物过敏史.入院查体:体温 ,脉搏 次m i n,呼吸 次m i n,血压 /mmH g(mmH g k P a),体 重 指 数(b o d y m a s si n d e x,BM I)k gm.神志清楚,浅表淋巴结无肿大,颈静脉无充盈.双肺呼吸音清,未闻及明显干、湿啰音.心律齐,未闻及明显杂音.下腹部可见手术疤痕,腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,双下肢无水肿.肠鸣音正常.心电图未见明显异常.实验室检查:白细胞 L,红细胞 L,血小板 L,血红蛋白 gL,嗜中性粒细胞百分比,糖化血红蛋白百分比;总胆红素 m o lL,直 接 胆 红 素 m o lL,间 接 胆 红 素 m o lL,谷丙转氨酶 UL,谷草转氨酶 UL,随 机血糖 mm o lL;血 气 分 析p H ,动 脉 血 二 氧 化 碳 分 压 mmH g,动脉血氧分压 mmH g,血浆碳酸氢根 mm o lL,血浆乳酸 mm o lL,钾离子 mm o lL,钠离子 mm o lL;C反应蛋白、血清淀粉酶、肾功能、血脂、凝血功能检查未见明显异常.馒头餐及C肽释放试验:空腹血糖 mm o lL,餐后h血糖 mm o lL,餐后h血糖 mm o lL,空腹血清C肽 n gL,餐后h血 清C肽 n gL,餐 后hC肽 n gL.尿糖、尿酮体动态变化见图,葡萄糖目标范围时间(t i m e i nr a n g e,T I R)动态变化见图.43210定性/+7月27日7月26日7月25日7月24日7月28日尿葡萄糖尿酮体图尿糠及尿酮体动态变化焦丽婷等:达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒TIR/%7月27日7月26日7月25日7月24日7月28日7月29日7月30日7月31日1009080706050403020100图T I R动态变化胸腹部C T:)两肺少许纤维条索灶;)心包腔少许积液;)胆囊结石;)子宫及双侧附件未见确切显示.入院后胰腺功能、腹部C T检查结果均不能解释腹痛病因,行抑酸、护胃、抗感染等治疗症状无明显改善.尿酮体阳性、血气分析结果提示代谢性酸中毒,请内分泌科会诊,考虑达格列净所致e u D KA,于 年月 日转内分泌科治疗.转科后立即停用达格列净,给予补液、胰岛素降糖及相关对症治疗d后患者腹痛、恶心、呕吐无改善,食欲、精神仍差,复查血气分析及尿常规,检测结果亦无明显好转(尿酮体).遂于 年月 日除常规补液外进行极化液(c o m b i n a t i o no fg l u c o s e i n s u l i n p o t a s s i u m,G I K)注射,即 葡萄糖 m L配以胰岛素注射液 I U、氯化钾 m L,并予以碳酸氢钠注射液 m L进行酸中毒纠正治疗.次日患者腹痛、恶心、呕吐及纳差明显缓解,复查血气分析提示酸中毒纠正,但尿酮体仍,遂于当日追加补液G I K m L.继续高糖补液治疗d后患者酮体转阴,酸中毒纠正,次日停止补液,改用盐酸二甲双胍片gt i d联合磷酸西格列汀 m gq d口服降糖治疗.此后血糖基本达标,治疗中未再出现腹痛、恶心或呕吐等不适症状,于月日出院.讨论美国食品药品监督管理局(F o o da n dD r u gA d m i n i s t r a t i o n,F D A)于 年月 日 发 布 了S G L T i治 疗 糖 尿 病 可 能 会 引 起D KA的 声 明.F D A不良 事 件 数 据 库 显 示,年 第 一 季 度 到 年第三季度期间使用S G L T i治疗的患者中共发生了 例酸中毒事件,其中 例使用了达格列净,例使用了卡格列净,例使用了恩格列净.F A D I N I等对F D A不良事件报告系统数据库的资料进行了分析,发现使用S G L T i的患者患D KA的风险是不使用该类药物患者的倍.特别 是 对 于型 糖 尿 病 患 者,使 用S G L T i患D KA的风险高达不使用该类药物患者的 倍.此外,根据 年发布的D E C L A R E研究,达格列净的使用也显著增加了患D KA的风险.在中国,S G L T i于 年获得了国家药品监督管 理 局(S t a t eF o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n,S F D A)的批准,用于成年型糖尿病患者的血糖控制.此类药物还被认为能够为已确诊的动脉粥样硬化性 心 血 管 疾 病(a t h e r o s c l e r o t i cc a r d i o v a s c u l a r,A S C V D)和慢性肾脏病(c h r o n i ck i d n e yd i s e a s e s,C K D)患者预防主要不良心血管事件,降低心力衰竭住院率和病死率.根据 年版中华医学会糖尿病学分会型糖尿病诊疗指南,S G L T i已被列为型糖尿病合并A S C V D或存在高危因素且合并心力衰竭的C K D患者的首选单用或联合降糖药物.尽管S G L T i的临床应用规模逐渐扩大,但国内与S G L T i引发D KA相关的病例报道相对较少,目前还没有大规模的该类不良反应数据可供参考.这可能与S G L T i在中国上市时间相对较短有关,同时也暗示有相当数量未被识别和报告的病例存在.本例患者有型糖尿病病史年,起始使用门冬胰岛素 治疗出现低血糖,改口服二甲双胍联合利格列汀降糖治疗,血糖控制欠佳,遂加用达格列净.服用达格列净 个月后出现不明原因的腹痛、恶心、呕吐及纳差,遂在消化科住院治疗.入院查尿常规发现尿酮体阳性,血气分析提示酸中毒,经排除乳酸酸中毒后诊断达格列净相关性D KA.原因如下:)患者入院时测糖化血红蛋白及随机血糖均正常,排除高糖所致的D KA;)结合患者用药史,服用达格列净 个月后出现e u D KA,符合达格列净已知的罕 见 不 良 反 应,F D A也 曾 就S G L T i导 致D KA的可能性发布过警告;)停用达格列净后,尿酮体转阴,且不良反应消失.S G L T i相关的D KA多见于应用药物少于个月者、女性患者和糖尿病病程较长者,诱发因素主要是感染、脓肿等急性疾病,其次是胰岛素减量或停用.本例使用达格列净 个月后出现无明显诱因的D KA,同时按经典治疗方案进行补液及胰岛素等治疗的疗效不佳,有一定的特殊性.予以补充G I K后尿酮体转阴,症状改善,究其原因:S G L T i降糖机制为减入促排,易导致机体能量不足,产生饥饿性酮症,因而采用D KA补液治疗的效果不佳,予以补充G I K后 症 状 改 善,尿 酮 体 转 阴.因 此,对 于S G L T i引起的e u D KA的治疗应以补充机体能量,防止饥饿性酮症为主.D KA是由于胰岛素不足或升糖激素异常升高南昌大学学报(医学版)年 月,第 卷第期造成的高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒等病理改变的症候群,典型的D KA常伴有血糖升高(mm o lL).S G L T i属于靶向肾脏的降糖药物,抑制尿糖重吸收,促进尿糖排出,减少能量摄入,故而其引起的D KA患者血糖通常不高,称为e u D KA,其诊断标准为:)动脉血p H;)血羟丁酸,儿童mm o lL,成人mm o lL;)血清酮体阳性;)阴离子间隙.围手术期禁食、胰腺病变、低碳水化合物或生酮饮食、肥胖和恶性肿瘤是e u D KA发生的主要诱因.在使用S G L T i的患者中,出现D KA的特异性危险因素包括:胰岛素(尤其是基础胰岛素)使用量大幅度减少、碳水化合物摄入量减少、脱水、低BM I(k gm)、胰岛素泵使用、疾病和感 染.由 于e u D KA患 者 的 血 糖 已 低 于 mm o lL,因此在开始进行静脉滴注胰岛素和补液时即应首选补充葡萄糖,以G I K的形式补液,以避免患者出现低血糖并加速酮体的清除,病情仍未能缓解时,需考虑使用 葡萄糖.S G L T i引发e u D KA的具体机制尚未完全阐明,已知的可能机制有以下几点:)S G L T i抑制胰岛细胞上的S G L T 并直接刺激胰高血糖素分泌,从而上调内源性葡萄糖生成、酮体生成和脂肪分解;)在肾脏中,抑制S G L T 会增加酮体的重吸收;)S G L T i诱导的尿糖排出可降低血糖,从而减少胰岛素水平,进一步降低了胰岛素/胰高血糖素比率,促使肝脏生酮和游离脂肪酸氧化分解;)尿糖的排出产生渗透性利尿和脱水效应,从而触发胰高血糖素、皮质醇和肾上腺素的合成,进一步促进脂肪分解和酮体生成.此外,E R ON DU等研究认 为,的D KA患 者 体 内 有 针 对 谷 氨 酸 脱 羧 酶(g l u t a m i ca c i dd e c a r b o x y l a s e,GA D )的自身免疫性抗体,属于成人发病的自身免疫性糖尿病,而不是非自身免疫性的型糖尿病.因此,为了降低S G L T i使用风险,建议在用药前进行常规性的GA D 抗体或C肽水平检测.综上所述,临床使用S G L T i时需注意以下几点:)严格把握S G L T i的适应证,并在用药前检测GA D 抗体或C肽,并从小剂量开始使用;)对长期使用S G L T i的患者,需要定期随访检测尿酮或血酮,警惕e u D KA的发生;)一旦发生e u D KA,应立即停用S G L T i,并在补液中注意能量的补充,使用 葡萄糖的G I K补液方式效果更佳,可快速清除酮体,有助于尽快纠正酸中毒.参考文献:F A D I N IGP,B ONO R AB M,AVO GA R O A S G L T i n h i b i t o r sa n dd i a b e t i ck e t o a c i d o s i s:d a t af r o m t h eF D A A d v e r s eE v e n tR e p o r t i n gS y s t e mJ D i a b e t o l o g i a,():W I V I O T TSD,R A ZI,B ONA C A M P,e ta l T h ed e s i g na n dr a t i o n a l ef o rt h ed a p a g l i f l o z i ne f f e c to nc a r d i o v a s c u l a re v e n t s(D E C L A R E)T I M I T r i a lJ Am H e a r t J,:中华医学会糖尿病学分会中国型糖尿病防治指南:年版J中华糖尿病杂志,():HAN D E L S MANY,HE N R YRR,B L OOMGA R D E NZT,e ta l Am e r i c a n A s s o c i a t i o n o f C l i n i c a l E n d o c r i n o l o g i s t s a n dAm e r i c a nC o l l e g eo fE n d o c r i n o l o g yp o s i t i o ns t a t e m e n to nt h ea s s o c i a t i o no fS G L T i n h i b i t o r sa n dd i a b e t i ck e t o a c i d o s i sJE n d o c rP r a c t,():S OMAGUT T A MR,A GA D IK,HANG EN,e t a l E u g l y c e m i cd i a b e t i ck e t o a c i d o s i s a n d s o d i u m g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r i n h i b i t o r s:af o c u s e dr e v i e w o fp a t h o p h y s i o l o g y,r i s kf a c t o r s,a n dt r i g g e r sJC u r e u s,():e EHRMANN D,KU L Z E RB,R OO ST,e ta l R i s kf a c t o r sa n dp r e v e n t i o ns t r a t e g i e sf o rd i a b e t i ck e t o a c i d o s i si np e o p l ew i t he s t a b l i s h e dt y p ed i a b e t e sJ L a n c e tD i a b e t e sE n d o c r i n o l,():E R ON D U N,D E S A IM,WAY SK,e ta l D i a b e t i ck e t o a c i d o s i sa n dr e l a t e de v e n t si nt h ec a n a g l i f l o z i nt y p ed i a b e t e sc l i n i c a lp r o g r a mJD i a b e t e sC a r e,():(责任编辑:李松旻)(上接第 页)王瑞,郑涛,张天标,等西地那非规律服用治疗勃起功能障碍疗效及安全性评估J中华男科学杂志,():刘磊,刘龙强,张建勋,等蚕茸柱天胶囊联合西地那非治疗勃起功能障碍的临床研究J现代药物与临床,():WAN GYL,B AOYP,L I UJ,e t a l T a d a l a f i l m go n c ed a i l yi m p r o v e s l o w e ru r i n a r yt r a c ts y m p t o m sa n de r e c t i l ed y s f u n c t i o n:as y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a a n a l y s i sJ L o w U r i nT r a c tS y m p t o m s,():朱朝辉,许文平他达拉非每日一次方案治疗男性勃起功能障碍的研究概述J中国男科学杂志,():王佳,吴佳霓,刘志顺针灸治疗功能性阳痿诊疗特点的文献分析J世界中医药,():秦国政,李曰庆,裴晓华,等 基于肝郁血瘀肾虚论治阳痿 专家共识J辽宁中医杂志,():陈锦华,李莉复方玄驹胶囊联合山海丹颗粒治疗勃起功能障碍临床疗效观察J中国男科学杂志,():中国中西医结合学会男科专业委员会勃起功能障碍中西医结合诊疗指南(试行版)J中华男科学杂志,():王浩,张继伟,邓楹君,等基于知识图谱中医药诊治勃起功能障碍研究 现 状 分 析 与 展 望 J中 华 中 医 药 学 刊,():,贺伟强蚕蛾药用保健功效的研究进展J中小企业管理与科技(下旬刊),():王继升,姚泽宇,祝雨田,等李曰庆教授应用雄蚕蛾治疗男科疾病临床经验J中国性科学,():(责任编辑:况荣华)焦丽婷等:达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒