从AQP4_Kir4.1的表达和分布探讨水平衡在糖尿病视网膜水肿中的机制与研究进展.pdf

综述 中国中医眼科杂志 2023 年 10 月第 33 卷第 10 期从AQP4/Kir4.1的表达和分布探讨水平衡在糖尿病视网膜水肿中的机制与研究进展黄栊瑢1，付美林1，2，3，4，刘志敏1，2，3，4，陈向东1，2，3，4摘要 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病（DM）引起的严重并发症，其发病机制可能与视网膜水肿清除机制不足相关。Mller细胞上的水通道蛋白4（AQP4）和内向整流性钾通道4.1（Kir4.1）共同参与的钾离子（K+）和水的共转运，广泛参与视网膜水液代谢，进而影响视网膜水肿清除机制。在生理状态下，AQP4/Kir4.1的表达和分布平衡，呈结构和功能性耦联关系，在病理条件下，二者的表达和分布失衡，导致水分子和K+的转运功能异常，引起细胞和组织的水肿。因此，维持AQP4与Kir4.1动态平衡对维持正常的视网膜内环境具有重要的意义。本文将从AQP4与Kir4.1在Mller细胞上的分布角度探讨水液平衡在糖尿病视网膜水肿中的机制与研究进展。关键词 糖尿病视网膜水肿；水平衡；AQP4/Kir4.1中图分类号：R774.1 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2023）10-0973-05Mechanisms and Research Progress of Fluid Balance in Diabetic Macular Edema:Distribution of AQP4 and Kir4.1 HUANG Longrong,FU Meilin,LIU Zhimin,CHEN Xiangdong.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410021,ChinaAbstract Diabetic retinopathy(DR)is a severe complication caused by diabetes mellitus(DM),and its pathogenesis may be related to impaired clearance mechanisms of retinal edema.Aquaporin-4(AQP4)and inward rectifying potassium channel 4.1(Kir4.1)in Mller cells participate in the co-transport of potassium ions(K+)and water,playing a significant role in retinal fluid metabolism and influencing the clearance mechanisms of retinal edema.Under normal physiological conditions,the expression and distribution of AQP4/Kir4.1 are balanced and exhibit a structural and functional coupling relationship.However,under pathological conditions,the imbalance in the expression and distribution of AQP4 and Kir4.1 leads to abnormal transport functions of water molecules and K+,resulting in cellular and tissue edema.Therefore,maintaining the dynamic balance between AQP4 and Kir4.1 is crucial for maintaining a normal retinal microenvironment.This article discusses the mechanisms and research progress of fluid balance in diabetic macular edema,focusing on the distribution of AQP4 and Kir4.1 in Mller cells.Keywords diabetic retinal edema;fluid balance;AQP4/Kir4.1糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的严重并发症1，而糖尿病视网膜水DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2023.10.017基金项目：1 湖南省教育厅科学研究项目（19A362）2 湖南省中医药管理局科研重点项目（201917）3 中医药防治眼耳鼻喉疾病湖南省重点实验室开放基金 （2018YZD10）4 湖 南 中 医 药 大 学 校 级 研 究 生 培 养 质 量 工 程 项 目 （2018CX42）5 湖南中医药大学校级科研项目（2022CX150）6 湖南省自然科学基金项目（2021JJ30520）7 湖南省中医药管理局重点项目（C2022003）8 湖南省教育厅重点项目（22A0250）9 湖南省教育厅项目（22C0184）作者单位：1 湖南中医药大学第一附属医院，长沙 4100212 中医药防治眼耳鼻喉疾病湖南省重点实验室，长沙 4102083 湖南省中医药防治眼耳鼻喉疾病与视功能保护工程技术研究中心，长沙 4102084 中医药防治眼病与视功能保护湖南省工程研究中心，长沙 410208通讯作者：刘志敏，E-mail：973中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期肿，尤其是糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是DR的一种严重并发症，在DR早期即可出现，是导致DM患者视力丧失的最常见原因之一2。DME是指由于高糖环境导致血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破坏，视网膜细胞内、外环境水液平衡被破坏，造成黄斑中心凹一个视盘直径范围内的细胞外液积聚，使黄斑部视网膜增厚或硬性渗出沉积，进而影响中心视力的黄斑部病变。目前，引起这种视网膜水肿的潜在分子机制尚不清楚，现代研究3发现，DME的成因不仅有视网膜血管的渗漏，还有BRB水液主动转运机制被破坏，即视网膜水液清除机制的不足。1视网膜水肿与水平衡的关系视网膜是人体最重要的感觉组织之一，需要精细的液体平衡来维持细胞内环境的稳态以期达到最佳视觉效果。在生理状态下，钾离子（K+）和水分子出入视网膜受BRB的完整性以及 Mller 细胞和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞的调控4。在病理状态下，Mller细胞的功能障碍会促进水液积聚，导致细胞水肿5。有研究6认为，水肿的视网膜组织由肿胀和死亡的Mller细胞形成。Mller细胞是负责视网膜的快速水转运、及时清除多余水液的神经胶质细胞，约占整个视网膜结构的95%97%。其主要功能就是介导视网膜的水液转运，促进水液向玻璃体和血管内流动，以维持视网膜的水液稳态，使视网膜组织保持相对脱水状态7。视网膜的导水率与Mller细胞的水液清除功能息息相关8-9。而这一功能主要依赖于表达在Mller细胞上的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）和内向整流性钾通道4.1（inwardly rectifying K+4.1，Kir4.1），二者共同参与K+和水分子的共转运，调节水分子和K+的稳态10-11，维持水平衡。视网膜水肿的形成和水平衡息息相关，视网膜导水率的失衡导致水液在视网膜积聚、进而引起视网膜水肿，日久则会累积黄斑中心凹，严重影响患者视功能12。2AQP4与Kir4.1的关系水通道跨膜蛋白（aquaporin，AQP）是细胞膜上负责转运水分子的跨膜蛋白，其双向转运水分子的功能可以改变渗透压梯度，进到维持水和离子稳态 13。通过细胞膜上的AQP进行快速水分子运输是一种重要的分子交换过程，其正向调控腺体组织分泌液体，通过促进细胞内、外环境的液体流动交换营养物质和代谢产物，并通过调节水液代谢影响细胞的体积14-15。Mller细胞膜上高表达的AQP4是AQP家族的一员，该蛋白质对于视网膜水液的快速清除至关重要，通过调控该水分子跨膜转运通道可对视网膜细胞内、外的水分子进行双向调节。Kir4.1是 Mller细胞特异性的内向转运 K+的主要通道蛋白16-17，并通过调控K+的跨膜转运而起到排水的作用18。当视网膜神经元兴奋时，Kir4.1 使 K+从 Mller 细胞中排出19，形成离子浓度差，进而形成跨膜渗透压，为水分子的转运提供动力，使水分子通过AQP4的转运从细胞外进入细胞内，同时可以带动K+的虹吸，以缓冲细胞外过量的K+，保持视网膜始终处于水液平衡的状态20-21。研究22证实，敲除-syntrophin基因（敲除血管周围的AQP4，但是Kir4.1量正常）的小鼠较野生型小鼠 K+清除速度延迟率达 2 倍，提示AQP4 在胶质细胞中的分布与活性可能影响 Kir4.1 的转运功能。生理状态下，Mller细胞中 AQP4/Kir4.1表达和分布平衡、结构和功能耦联，共同维持Mller细胞的水平衡。高糖环境下AQP4/Kir4.1表达失调导致Mller细胞水肿，可能是导致DME的关键因素。3AQP4/Kir4.1的分布与水平衡的关系Mller细胞通过K+通道对细胞外的离子浓度和pH值进行调节，实现视网膜组织的水、电解质平衡，避免神经元细胞肿胀23-24。Mller细胞的水液清除功能是否正常，取决于表达在 Mller 细胞膜上的 AQP4/Kir4.1 的表达与分布是否平衡。血液或玻璃体内的液体成分能够通过AQP4进入视网膜细胞的外间隙25-26，AQP4在视网膜组织的液体平衡过程中起到关键作用。研究27发现，缺血、缺氧状态的血管周边的K+通道下调可能导致AQP4/Kir4.1解耦联，从而可能导致Mller细胞及周边视网膜血管的水转运速率改变，引发视网膜水肿。Kir4.1介导的K+跨膜转运，形成了渗透梯度，为水分子经AQP4跨膜转运提供动力。因此，只有Mller细胞膜上的Kir4.1充分发挥调节K+的跨膜转运作用，AQP4介导视网膜组织的跨膜水转运作用才能正常发挥28。同时，AQP4介 导 的 快 速 跨 膜 水 转 运 又 是 Kir4.1 持 续 存 在 的 必 要条件28-29。Kir4.1/AQP4 蛋 白 质 复 合 物 通 过 肌 营 养 不 良 蛋 白（dystrophin 71，DP71）锚定于Mller细胞膜，表达于靠近视网膜血管周围区域的Mller细胞终足处 30-33。Mller细胞终足是视网膜血管系统和视网膜之间维持K+平衡进行水液交换的重要细胞膜结构34，其清除Mller细胞与邻近视网膜血管细胞外环境中的 K+离子，起到“K+缓冲”的作用。据报道35-36，在视网膜静脉阻塞、视网膜缺血再灌注等许多眼部疾病中，Kir4.1、AQP4 和 Dp71 的下调或重新分布是引起Mller细胞肿胀的重要因素。Kir4.1/AQP4的分布及其功能性是Mller细胞发挥清除液体、保持内层视网膜处于干燥状态的作用的重要前提37。4AQP4 及Kir4.1与糖尿病视网膜水肿的关系高糖环境导致视网膜持续处于缺血、缺氧状态38，Kir4.1与AQP4的表达和分布失衡，导致K+的转运功能异常，引起水平衡失调，进而引起视网膜细胞和组织水肿，Mller细胞发生反应性增生26,39。缺氧早期的Mller细胞中Kir4.1蛋白质功能性脱位，AQP4与 Kir4.1失耦联40，Kir4.蛋白下调41，Kir4.1出现低水平分布41-43，导致Mller细胞的排钾功能障碍，细胞内 K+累积过多，导致细胞内渗透压明显上升。同974中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期时，AQP4的表达明显增加，随着AQP4的激活，视网膜血管中的水分子大量进入视网膜组织，导致视网膜组织内积聚过多的液体，大量液体无法被及时地重新吸收回血液中，引起细胞肿胀42,44-45。K+浓度增加亦引起Mller细胞的极化，从而导致谷氨酸累积46，使Mller细胞的肿胀更加严重，最终导致细胞自噬和凋亡4，降低Mller细胞介导的血管源性视网膜水肿的清除效率。Mller细胞凋亡亦破坏了K+的空间稳定性，加重了水液代谢失衡，形成恶性循环，而肿胀和死亡的Mller细胞最终形成黄斑部囊样水肿5。此外，K+浓度的改变亦使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-），白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等过量释放，导致血管通透性增加，加速DR的进展47。5维持水平衡治疗糖尿病视网膜水肿AQP4/Kir4.1表达失调导致细胞毒性和血管原性细胞水肿，最终导致DME。视网膜水液稳态的维持有赖于BRB的稳定和水液清除机制的正常运转。最新研究48-50发现，康柏西普（conbercept）可以通过降低Mller细胞中AQP4的表达缓解视网膜水肿，但对Mller细胞本身的生长并无影响。雷珠单抗（ranibizumab）亦通过直接结合 VEGF-A 上调 Kir4.1和AQP4，保护Mller细胞免受DM细胞内水肿的影响，同时降低细胞内渗透压6，这都证明抗VEGF药物，可能通过靶向调节Kir4.1和AQP4恢复水液平衡治疗DME。中医学方面，张仲景言：“血不利则为水”51。血证论 52曰：“血与水本不相离”“病血者未尝不病水；病水者，亦未尝不病血也。”故在糖尿病视网膜水肿的治疗中当治血以治水53。DR是伴随DM气阴两虚证向阴阳两虚证转化过程中所发生的眼部血行不畅，目络瘀阻54。水与血在病理上一致，血不行则水不行，胶着眼底，发为水肿55。AQP4与Kir4.1在整个维持视网膜水液代谢平衡的过程中，此消彼长，维持着一种接近稳态的平衡。维持AQP4与Kir4.1表达平衡，以期维持视网膜水液代谢效率，改善视网膜水肿，亦体现以调整阴阳为基本原则，从活血利水的角度入手，治疗“血不利之水”56。贾鑫等9用含有不同浓度活血通络利水方的大鼠血清，均显著降低缺氧Mller细胞中AQP4并升高Kir4.1表达，且呈剂量依赖性。证实了中药活血通络利水方能够对缺氧视网膜Mller细胞中AQP4和Kir4.1蛋白表达发挥调节作用，通过恢复AQP4/Kir4.1耦联进而维持Mller细胞离子和液体平衡。张勇等57研究发现早期 DM 大鼠视网膜中 AQP4 上调，Kir4.1表达下调，说明在高血糖环境下，视网膜内AQP4表达升高，Kir4.1表达降低，且丧失了自和平衡的能力，促进了视网膜水液清除机制的破坏。证明Kir4.1和AQP4的表达需要在一个动态平衡的状态，协同发挥正常的生理功能，才能保证视网膜水液进出的动态平衡。如不使 AQP4、Kir4.1表达平衡状态，必将导致视网膜水肿加重，累及黄斑，最终导致失明。6小结DR的成因十分复杂，整个视网膜微环境稳态的维持，包括视网膜水肿清除机制，牵涉到微观层面众多视网膜细胞间的相互作用（信号传导、炎症因子表达释放、巨噬细胞极化等）、连接（包括突触连接、构成BRB的紧密连接等）以及宏观层面血液供应的重新分布等。近年来，视网膜水液机制的破坏引起了国内、外学者的广泛关注。目前AQP4/Kir4.1是当前国内、外学者研究糖尿病视网膜水肿形成的病理过程中的热点分子，有望成为治疗的新靶点，但关于二者的表达关系及变化在其发生发展过程中所起的作用尚未有定论。参考文献1KOWLURU RA.Mitochondrial Stability in Diabetic Retinopathy:Lessons Learned From EpigeneticsJ.Diabetes,2019,68(2):241-247.2KIDA T,OKU H,HORIE T,et al.Implication of VEGF and aquaporin 4 mediating Mller cells welling to diabetic retinal edemaJ.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2017,255(6):1149-1157.3WANG T,ZHANG C,XIE H,et al.Anti-VEGF therapy prevents Mller intracellular edema by decreasing VEGF-A in diabetic retinopathyJ.Eye Vis(Lond),2021,8(1):13.4NARAYANAN R,KUPPERMANN BD.Intracellular EdemaJ.Dev Ophthalmol,2017,58:21-26.5REICHENBACH A,BRINGMANN A.New functions of Mller cellsJ.Glia,2013,61(5):651-678.6DARUICH A,MATET A,MOULIN A,et al.Mechanisms of macular edema:beyond the surfaceJ.Prog Retin Eye Res,2018,63:20-68.7GALLINA D,ZELINKA CP,CEBULLA CM,et al.Activation of gluco-corticoid receptors in Mller glia is protective to retinal neurons and suppresses microglial reactivityJ.Exp Neurol,2015,273(1):114-125.8KOFUJI P,BIEDERMANN B,SIDDHARTHAN V,et al.Kir potassium channel subunit expression in retinal glial cells:implications for spatial potassium bufferingJ.Glia,2002,39(3):292-303.9JO AO,RYSKAMP DA,PHUONG TT,et al.TRPV4 and AQP4 Channels Synergistically Regulate Cell Volume and Calcium Homeostasis in Retinal Mller GliaJ.J Neurosci,2015,35(39):13525-13537.10 贾鑫,李亚,张越,等.活血通络利水方对缺氧视网膜Mller细胞中AQP4和Kir4.1表达的影响J.中国中医眼科杂志,2019,29(6):429-433.11 KORAL L,OVALI MA,TUFEKCIOGLU NK,et al.The role of AQP3 and AQP4 channels in cisplatin-induced cardiovascular edema and the protective effect of melatoninJ.Mol Biol Rep,2021,48(11):7457-7465.12 ZHANG J,ZHANG J,ZHANG C,et al.Diabetic Macular Edema:Current Understanding,Molecular Mechanisms and Therapeutic ImplicationsJ.Cells,2022,11(21):3362.13 STEINER E,ENZMANN GU,LIN S,et al.Loss of astrocyte polarization upon transient focal brain ischemia as a possible mechanism to counteract early edema formationJ.Glia,2012,60(11):975中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期1646-1659.14 SCHEY KL,WANG Z,L WENKE J,et al.Aquaporins in the eye:expression,function,and roles in ocular diseaseJ.Biochim Biophys Acta,2014,1840(5):1513-1523.15 LISJAK M,POTOKAR M,ZOREC R,et al.Indirect role of AQP4b and AQP4d isoforms in dynamics of astrocyte volume and orthogonal arrays of particlesJ.Cells,2020,9(3):735.16 DU M,LI J,CHEN L,et al.Astrocytic Kir4.1 channels and gap junctions account for spontaneous epileptic seizureJ.PLoS Comput Biol,2018,14(3):e1005877.17 BLUMENKRANZ MS.Optimal currect and future treatments for diabetic macular oedemaJ.Eye(Lond),2010,24(3):428-434.18 ZHOU Z,ZHAN J,CAI Q,et al.The Water Transport System in Astrocytes-AquaporinsJ.Cells,2022,11(16):2564.19 BRINGMANN A,WIEDEMANN P.Mller glial cells in retinal diseaseJ.Ophthalmologica,2012,227(1):1-19.20 GUADAGNO E,MOUKHLES H.Laminin-induced aggregation of the inwardly rectifying potassium channel,Kir4.1,and the water-permeable channel,AQP4,via a dystroglycan-containing complex in astrocytesJ.Glia,2004,47(2):138-149.21 LI H,CHEN D,SUN W,et al.KATP Opener Attenuates Diabetic-Induced Mller Gliosis and Inflammation by Modulating Kir6.1 in MicrogliaJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2021,62(2):3.22 AMIRY-MOGHADDAM M,WILLIAMSON A,PALOMBA M,et al.Delayed K+clearance associated with aquaporin-4 mislocalization:Phenotypic defects in brains of -syntrophin-null miceJ.Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(23):13615-13620.23 MACAULAY N.Molecular mechanisms of K+clearance and extracellular space shrinkage-Glia cells as the starsJ.Glia,2020,68(11):2192-2211.24 VOGLER S,PANNICKE T,HOLLBORN M,et al.Impaired purinergic regulation of the glial(Mller)cell volume in the retina of transgenic rats expressing defective polycystin-2J.Neurochem Res,2016,41(7):1784-1796.25 QIN Y,REN H,HOFFMAN MR,et al.Aquaporin changes during diabetic retinopathy in rats are accelerated by systemic hypertension and are linked to the renin-angiotensin systemJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2012,53(6):3047-3053.26 陈晶,王华,李翔强,等.Mller细胞与糖尿病视网膜病变关系的研究进展J.中国老年学杂志,2015,18(35):5329-5331.27 QIN Y,FAN J,YE X,et al.High salt loading alters the expression and localization of glial aquaporins in rat retinaJ.Exp Eye Res,2009,89(1):88-94.28 陈海,孙善全,汪克建,等.AQP4与Kir4.1在大鼠眼内组织的共表达J.第四军医大学学报,2008,29(3):214-216.29 孙伟,苏志强,刘建丰,等.Kir4.1和AQP4在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用J.中华神经医学杂志,2009,8(5):484-487.30 SENE A,TADAYONI R,PANNICKE T,et al.Functional implication of Dp71 in osmoregulation and vascular permeability of the retinaJ.PLoS One,2009,4(10):e7329.31 CONNORS NC,KOFUJI P.Dystrophin Dp71 is critical for the clustered localization of potassium channels in retinal glial cellsJ.J Neurosci,2002,22:4321-4327.32 FUJIMOTO T,STAM K,YAOI T,et al.Dystrophin Short Product,Dp71,Interacts with AQP4 and Kir4.1 Channels in the Mouse Cerebellar Glial Cells in Contrast to Dp427 at Inhibitory Postsynapses in the Purkinje NeuronsJ.Mol Neurobiol,2023,60(7):3664-3677.33 ZHANG H,VERKMAN AS.Aquaporin-4 independent Kir4.1 K+channel function in brain glial cellsJ.Mol Cell Neurosci,2008,37(1):1-10.34 VERKHRATSKY A,NEDERGAARD M.Physiology of AstrogliaJ.Physiol Rev,2018,98(1):239-389.35 PANNICKE T,IANDIEV I,UCKERMANN O,et al.A potassium channel-linked mechanism of glial cell swelling in the postischemic retinaJ.Mol Cell Neurosci,2004,26(4):493-502.36 REHAK M,HOLLBORN M,IANDIEV I,et al.Retinal gene expression and Mller cell responses after branch retinal vein occlusion in the ratJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,50(5):2359-2367.37 张小娟,曹楠珏,强薇,等.水通道蛋白1和4在糖尿病视网膜病变中的研究进展J.国际眼科杂志,2017,17(6):1077-1081.38 柴永馨,温莹,毕爱玲,等.糖尿病黄斑水肿的中西医治疗研究进展J.中国中医眼科杂志,2021,31(9):668-672,679.39 ALLINGHAM MJ,TSERENTSOODOL N,SALOUPIS P,et al.Aldosterone Exposure Causes Increased Retinal Edema and Severe Retinopathy Following Laser-Induced Retinal Vein Occlusion in MiceJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2018,59(8):3355-3365.40 VUJOSEVIC S,MICERA A,BINI S,et al.Aqueous humor biomarkers of Mller cell activation in diabetic eyesJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2015,56(6):3913-3918.41 DRECHSLER F,KOFERL P,HOLLBORN M,et al.Effect of intravitreal antivascular endothelial growth factor treatment on the retinal gene expression in acute experimental central retinal vein occlusionJ.Ophthalmic Res,2012,47(3):157-162.42 WURM A,IANDIEV I,UHLMANN S,et al.Effects of ischemia-reperfusion on physiological properties of Mller glial cells in the porcine retinaJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2011,52(6):3360-3367.43 IANDIEV I,WURM A,HOLLBORN M,et al.Mller cell response to blue lightinjury of the rat retinaJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2008,49(8):3559-3567.44 曾苗,程扬,曾水清.缺氧对视网膜Mller细胞上水通道蛋白-4表达的影响J.眼科研究,2010,28(3):243-247.45 史雪颖.Mller细胞在视网膜损伤中的作用及机制J.中华实验眼科杂志,2019,37(1):69-72.46 XIE B,JIAO Q,CHENG Y,et al.Effect of pigment epithelium-derived factor on glutamate uptake in retinal Muller cells under high-glucose conditionsJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2012,53(2):1023-1032.47 ARAUJO RS,SANTOS DF,SILVA GA.The role of the retinal pigment epithelium and Muller cells secretome in neovascular retinal pathologiesJ.Biochimie,2018,155:104-108.48 叶阳君,曾广川,廖武,等.康柏西普眼内注射治疗增殖期糖尿病视网膜病变疗效及对患者视网膜神经纤维层厚度的影响J.陕西医学杂志,2019,48(5):654-656,660.49 袁娟,张松.FCPACRCRP与糖尿病视网膜病变严重程度关系976中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期的研究J.陕西医学杂志,2017,46(8):1065-1066,1092.50 马继贤,李晶明,刘秋平.抗VEGF药物治疗糖尿病视网膜微血管瘤的Meta分析J.中国中医眼科杂志,2023,33(1):88-94.51 湖北中医学院.金匮要略讲义M.上海:上海科学技术出版社,1963:145.52 唐容川.血证论M.欧阳兵,李文华,韩涛,点校.上海:上海人民出版社,1977:55,129.53 马若楠,吴正正,柯发杰,等.从“血不利则为水”浅谈糖尿病性黄斑水肿J.中国中医眼科杂志,2022,32(6):464-467.54 孙伟,李涛,林少芬,等.钾离子通道干预剂对糖尿病大鼠视网膜水肿的影响J.中山大学学报(医学科学版),2016,37(5):666-670.55 彭清华.眼科活血利水法的研究M.北京:中国中医药出版社,2018:2-3.56 曾志成,彭清华.中药汤剂口服联合玻璃体内注射曲安奈德治疗非增生性糖尿病视网膜病变弥漫性黄斑水肿30例临床观察J.中医杂志,2015,56(11):937-940.57 ZHANG Y,XU G,LING Q,et al.Expression of Aquaporin 4 and Kir4.1 in Diabetic Rat Retina:Treatment with MinocyclineJ.J Int Med Res,2011,39(2):464-479.（收稿日期：2021-07-14 本文编辑：董叶青）10 施洁,石同幸,吴燕,等.广州市某社区居民干眼症状调查与大气PM2.5 颗粒浓度相关性研究J.热带医学杂志,2020,20(3):422-426.11 牟宁,李明新,王贺.眼干燥症就诊人次与大气颗粒物浓度的关系：基于20152019年徐州市某综合医院的时间序列研究J.环境与职业医学,2020,37(10):970-974,980.12 姜楠,刘启,韩云,等.利用光学相干断层扫描血管造影分析PM2.5对小鼠角膜上皮和角膜全层厚度的影响J.中国现代医学杂志,2018,28(12):24-31.13 MO Z,FU Q,LYU D,et al.Impacts of air pollution on dry eye disease among residents in Hangzhou,China:A case-crossover studyJ.Environ Pollut,2019,24(6):183-189.14 ANDRE AMT,MONIQUE M,PRISCILA N,et al.Effects of ambient levels of traffic-derived air pollution on the ocular surface:analysis of symptoms,conjunctival goblet cell count and mucin 5AC gene expressionJ.Environ Res,2014,131(6):59-66.15 李娟,丁小艳,王