药物化学大题.docx

第一章 绪论
1．药物化学的研究内容和任务包括那些？
答：药物化学的研究对象是药物，研究内容主要包括：
①发现与发明药物；
②合成化学药物；
③阐明药物的化学性质；
④研究药物分子与机体（生物大分子）之间的相互作用规律。
主要任务包括：
①创制新药，发现和发展新药；
②为药物合成提供生产方法和工艺；
③为有效利用现有药物提供理论基础。
2．药物的杂质指那些物质？
答：杂质是指生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质。分为：
一般杂质：多数药物在生产和储存过程中易引入的杂质如：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、有色金属等。
特殊杂质：是指在该药物的生产和储存过程中可能引入的特殊杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸、肾上腺素中的酮体等。
3．举出两种药物的通用名、化学名和商品名。
答：通用名（INN）通常是由国家或国际命名委员会命名的，在世界范围内使用不受任何限制，不能取得专利和行政保护。化学名是由国际纯粹和应用化学联合会和国际生物化学联合会等国际机构整理出来的系统化学名，以化学结构为基本点，对确定特定的化学物质具有独特的优点，一个化学物质只有一个化学名。商品名是由新药开发者在申报时选定的，并在国家商标或专利局注册，受行政和法律保护的名称。通用名和化学名主要针对原料药，也是上市药品的主要成分；商品名是指必准上市后的药品名称，常用于医生的处方中。 
举例：
通用名：扑热息痛    化学名：对乙酰氨基酚         商品名：白加黑       
通用名：西咪替丁    化学名：甲氰咪呱           商品名：泰胃美       
通用名：阿司匹林    化学名：2-(乙酰氧基）苯甲酸      商品名：肠溶片
4．新药的研发过程?
答：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品，新药的研发过程：①临床前研究包括药物化学、工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性、毒性、药效、药动学关系的研究②.临床研究包括123期临床试验，观察人对新药的耐受性程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据，对安全性做出评价③.售后调研，上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。 
第二章麻醉药
1.简述局麻药的构效关系。
答：局部麻醉药的化学结构可概括为三部分：亲脂部分、中问连接链和亲水部分。 
亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。其麻醉作用时间顺序为-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用强度顺序为-S->-Ｏ->-CH2->-NH-。亲水部分一般为叔胺，医学教育网|收集整理烷基以3～4个碳原子时作用最强。局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。
局麻药的代表药物：可卡因（Cocaine）的构效关系如下

2.分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质与其结构的关系。
答：盐酸普鲁卡因的化学式是：
结构式是：
化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐， 本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。从结构中我们可以知 ①有酯键。易发生水解，水解速度受温度和pH值的影响较大，随pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及pH值。 ②芳伯氨基。容易发生氧化变色，其反应也受温度及pH值的影响，并且具有重氮化偶合反应。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚生成猩红色的偶氮化合物。③盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色沉淀，加热，变为油状物；继续加热，发生的蒸汽能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，热至油状物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。
3.分析盐酸利多卡因的结构，讨论稳定性与其结构的关系。

（1） 分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。
（2） 分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。
（3） 本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加CuSO4试液显蓝紫色。
4.写出盐酸普鲁卡因的合成路线。

5.写出盐酸利多卡因的合成路线。

第三章中枢神经系统药物
1．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名
答：基本结构：

化学名：5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？
答：地西泮， 化学名：1-甲基-5-苯基-7-1，3 -二氢-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮， 又名安定、苯甲二氮卓。 服用后在体内发生： 
①水解反应：本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解开环。 按1，2位或4，5位开环，平行进行。4，5位开环为可逆性水解，在体温和酸性条件下，4，5位开环水解，当pH提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因）  
②B环7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增强 ； ③A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫原子取代或变为甲胺基，活性下降； 
④B环N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反而降低； 
⑤C环的2’位上引入卤素，受体亲和力和抗惊厥作用增强；  
该类药物口服吸收很好，在2-4小时内血药浓度达到高峰，半衰期2-50小时不等；代谢主要在肝脏进行。
代谢途径有N-去甲基化、C3为羟基化等；羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。地西泮的代谢产物奥沙西泮具有很好的活性。有旋光性 奥沙西泮水解产物具 有芳伯胺基，可以进 行重氮化偶合反应，生成橙色的偶氮化合物，放置后颜色渐变深。
我的答案：
答：地西泮口服后，在胃酸作用下1，2-位酰胺和4,5-位亚胺分别水解开环得化合物Ⅰ和Ⅱ，两种开环产物进一步分解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸，失去活性。其中化合物Ⅱ进入碱性肠道后又可闭环生成地西泮。
Ⅱ
ⅠⅠ

3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？
答：奥沙西泮的结构式：；地西泮的结构式：
奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。可与地西泮相区别。
4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？
答：艾司唑仑化学结构式：
艾司唑仑的三唑环与苯并二氮环在1、2位并环的药物。这种结构使原苯并二氮环的1，2位不易水解，因而增加了药物的稳定性。三唑环的引入也增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性，使生物活性增加。
5．巴比妥类药物的构效关系.
答：巴比妥(1)、分子中5位上应有两个取代基。(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
6．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？

答：巴比妥类药物的基本结构：
巴比妥酸为水溶液为酸性，酸性较强，需增加脂溶性才能穿过血脑屏障起效。
7．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？
答：巴比妥类药物存在互变异构现象，有丙二酰脲的酮式和醇式结构共存，其亚胺醇式呈弱酸性，pka为7.4。
苯巴比妥钠10％水溶液PH值为9.5－10.5，显碱性，水溶液不稳定，放置已发生水解反应。水溶液吸收空气中的二氧化碳易析出沉淀。所以要制成粉针剂。
8．苯二氮卓类药物的构效关系.
答： ①1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构; ②环A7位引入吸电子取代基活性增加 
③环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构 ④5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一 
⑤1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.
9．写出地西泮的合成路线.

10．写出苯妥英钠的合成路线.

11. 写出氯丙嗪的合成路线.

12．吩噻嗪类抗精神病药的构效关系.
答：R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。 
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
第一节镇静催眠药
2-46.巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团还是小基团？为什么？
答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。
2-47.巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？
答：1）呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2）水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3）与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4）与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。
2-48.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必需全被取代才有疗效？
答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。
2-54.试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因？
答：．镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓ω1型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。
Chap3第二节抗癫痫药
1.请叙述说普罗加比（Pragabide）作为前药的意义
答：普罗加比在体内转化成γ-氨基丁酰胺，成GABA（γ-氨基丁酸）受体的激动，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于γ-氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此称为希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。
前三节复习题
案例2-2
王某一个药物化学教师。她花了两周的学识讲授胆碱激动剂，但在测验中间有许多学生扔不能画出胆碱的结构式。使她自责，焦虑而精神病发作，被人送进了他所在的医院诊室。王某多年试图在4个学分的学时中，教会学生她所制动的全部的药物化学的基础知识，导致她持久的心动过速。她的病历记录显示：她具有色素分散综合症（易患青光眼的体质）。作为药剂师的你被咨询，请提出对这教师的开始治疗方案，并从下列多个吩噻嗪类（或相关的）结构中选择。

1、开始治疗时，你选择上述三个药物中的哪一个。用你的药物知识说明理由。
问题1：开始治疗时，希望能够加快地控制症状。可选择第3个药物，替沃噻吨。替沃噻吨属硫杂蒽类，因10位氮原子被碳原子取代，是上述三个药物中极性最小的药物，易于穿过血脑屏障，可迅速其作用，缓解病人的躁狂症状。替沃噻吨的侧链有双链，药用的顺式体能与多巴胺分子部分重叠；吩噻嗪类的侧链为单链，可自由旋转，仅在合适的构象能起作用。故硫杂蒽类的作用较吩噻嗪类强。
药物1、2均属吩噻嗪类，分别为氟奋乃静和三氟拉嗪。吩噻嗪类药物，以氯丙嗪研究较多。氯丙嗪类药物可能有抗胆碱能药物的一些作用，如使眼内压升高，青光眼患者禁用。
本例具有色素分散综合征（易患青光眼的体质）。在选用药物时应考虑。
2、该教师素好争辩，在她治疗时候常不与医生配合。在后期治疗中，你如何选择用药？
问题2：可以选择一些长效的抗精神病药物，它们大都是一些酯类的前药，在肌内注射后，逐步分解成原药发挥作用。如氟哌噻吨的癸酸酯。可2-4周肌注一次。
案例2-3
李某，28岁的一个单身母亲，是一个私立小学的交通车司机。她因近6个月越来越恶化的抑郁症去看医生。病历表明她常用地匹福林（Dipivefrine）滴眼（治疗青光眼）和苯海拉明（防过敏），她的血压有点偏高，但并为进行抗高血压的治疗。
现有4个抗抑郁的药物，请你为病人选择。

1在该病例中，其工作和病史中有些什么因素在用药时不应忽视？上述药物中，每一个抑郁药物的作用机制是什么？
问题1:病人的工作室汽车司机，注意力需高度集中，即所用药物不应有嗜睡的副作用;病人现使用拟肾上腺素的地匹福林和抗组胺药苯海拉明，需避免药物的相互作用，此外还应注意病人的血压。
抗抑郁药1为地西帕明，是去甲肾上腺素重摄取抑郁剂；抗抑郁药2是氟西汀，5—羟色胺再摄取抑制剂；抗抑郁药3是苯乙肼，作用机制为抑郁单胺氧化酶；抗抑郁4是阿米替林，机制与抗抑郁药1同。
2你选择推荐哪一个药物，为什么？
3说说你不推荐的药物的理由？
问题2：氟西汀为选择性地抑制中枢神经系统5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。本品不影响胆碱受体，组胺受体或α肾上腺素受体功能。本品的副作用较轻，适用于大多数抑郁患者。
问题3：地西帕明时丙咪嗪脱甲基的代谢产物，是三环去甲肾上腺素摄取抑制剂，因患者适用肾上腺素的衍生物地匹福林治疗青光眼，地匹福林是肾上腺素的前药，选用此药有可能干扰地匹福林的作用，减少地匹福林代谢的速度，导致药物的相互作用，故不宜选用。此外该药也可能有嗜睡的不良反应。苯乙肼属单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶抑制剂因对肝脏和心血管系统毒副作用较小的品种，但不是一线药物，在本病例中，使用单胺氧化酶抑制剂可能会对拟肾上腺素的地匹福林的代谢有影响，故不适宜。阿米替林德情况与地西帕明类似。
Chap3 第四节镇痛药
1．写出吗啡的化学结构，指出其手性碳原子的位置，为什么说吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关？
2．简述吗啡结构改变对镇痛作用的影响。
3．化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称、化学结构式并合成。
4. 写出盐酸美沙酮的化学结构式，说明为什么作用时间比吗啡长？

案例2-1
医师向你提出咨询的病例是：一个严重的车祸的受伤者赵某，转院到你所在的医院，从发生车祸到现在，原医院对赵某使用吗啡镇痛，已有4个多月。赵某的主治医生考虑到长期使用吗啡，可能导致药物的依赖性，并想到他曾读过，有关生产厂家推出的较小药物的成瘾性的新镇痛药的报道。医师想改换镇痛药物，并希望得到药剂师的帮助。

1在本案例中，上面每一个药物对阿片受体的作用如何？
2什么是呢的治疗目标？
3如何可能，你推荐给患者采用什么药物？
问题1：这四个药对阿片受体的作用见教材。
问题2：镇痛，但无极少成瘾性。
问题3：采用喷他佐辛。喷他佐辛属于苯吗啡类镇痛药，是部分激动剂，作用于 k型受体，成瘾性很小，副作用也小，可达到上述治疗目标。
第四章  胆碱受体药
1.在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。
答：五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3 位发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱。分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。

2.拟胆碱药的构效关系。

3.阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。
答：阿托品化学结构：
东莨菪碱化学结构：

山莨菪碱化学结构：
三种生物碱结构类似，都含有莨菪烷（托烷）骨架，莨菪烷为二环桥烃。 东莨菪碱在托品烷骨架的C6和C7之间连接一个氧基，而阿托品没有 山莨菪碱在托品烷中的6位多了一个羟基，阿托品没有氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱，东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中枢麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用，阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸作用，山莨菪碱有6位羟基，中枢作用最弱。
4.硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。
答：其水溶液呈弱酸性，近中性，比较稳定。Ph3.5-4.0最稳定。在碱性条件下易水解生成托品或消旋托品酸。

第六章  复习题
1.强心甙类药物的构效关系。
答：强心甙由糖和苷元结合而成。苷元是由一个甾核和一个不饱和内酯环结合而成，是药物发挥正性肌力作用的基本结构。糖的种类除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黄毒糖，糖是正性肌力的辅助成分，能增加甙元的水溶性，延长甙元的作用时间。糖的数量也影响苷元作用，一般三糖苷作用最强。各种强心苷的作用性质基本相同，只是化学结构上某些取代基团不同，故作用有强弱、快慢、久暂之分。作用强度与作用持续时间重要取决于经过醚桥与甾核C3连接的1-4个分子的糖，如果改变糖的连接位置，则强心甙作用强度减弱，持续时间缩短。
强心甙与肾上腺皮质激素都有甾核，但它们的甾核结构各异。强心甙甾核上有三个重要取代基，即强心甙发挥正性肌力作用所必须的结构：①C3位上的β羟基；②C14的β构型的羟基且羟基的多少与药物的极性有关，③C17必须是不饱和的内酯环，如为饱和内酯环或开环结构则失去正性肌力作用。

2.写出盐酸美西律的合成路线。

3.写出盐酸普萘洛尔的合成路线。

4.β-受体阻断剂的构效关系。

5.合成盐酸胺碘酮。

6.二氢吡啶类钙通道拮抗剂的构效关系。
硝苯地平Nifedipine
答：⑴1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。
⑵2,6-位取代基应为低级烷烃。
⑶若C4有手性，立体结构有选择作用。4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。
⑷ 3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。

7.简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。
答：钙通道阻滞剂：能抑制细胞外钙离子（经钙离子通道）内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。 分类： 1. 选择性钙离子通道阻滞剂①二氢吡啶：硝苯地平②苯烷胺类：维拉帕米③苯并硫氮卓类：地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类：桂利嗪⑤普尼拉明类：普尼拉明 
8.以卡托普利（Captopril）为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril的缺点，对其进行结构改造的方法。
答：ACEI类抗高血压药的作用机制是阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，降低外周血管阻力，可抑制醛固酮的分泌。减少缓激肽的失活。影响钠离子的重新收，降低血容量的作用。 
卡托普利的不良反应与结构中的巯基有关，用不含的巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，或者用α-羧基苯丙胺代替巯基，引入第二个羧基后影响口服吸收，再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢。如：引入次膦酸基制成福辛普利，用赖氨酸取代L-丙氨酸制成赖诺普利等都是对其结构的改变，大大减少了副作用，增强了药效。 
9.简述NO Donor Drug扩血管的作用机制。
答：NO Donor Drug的作用机制：NO Donor Drug首先利用和细胞中的疏基形成不稳定性的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鸟甘酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张
10.Lovastatin为何被称为前药？说明其代谢物的结构特点。
答：Lovartatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β-羟基酸衍生物才有活性，故称之为前药。临床上用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。 
Lovartatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可能发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovartatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。
案例4-2
患者李某，男，63岁，三年前被诊断患有高血压，医生给他服用依那普利后，李某的血压得到了很好的控制。李先生夫妇虽经多年用依那普利治疗，但均被其产生的两种副作用所烦恼，其中的一种副作用通过服用非处方抗炎药，就很容易被克服，但另一种副作用对于非处方和处方药均无反应。李某对此非常烦恼，并将其烦恼在最近的门诊中向医生反映，但医生对李某的抱怨并不感到惊奇，并建议李某将依那普利改为咪达普利，一种和依那普利有相似的作用机制的降压药，但没有依那普利的副作用，同时为了能更好的控制李某的血压，医生还建议他每天再多服一种最近被批准的新药氯沙坦，并向李某解释，加服氯沙坦可以帮他更好地控制血压。

1.阐明依那普利的作用机制，并解释该类药物为何可以用于治疗高血压。
问题1回答：依那普利是口服的ACE抑制剂，也是卡托普利的结构改造产物与卡托普利相似，依那普利结构也能与ACE结构匹配，故和ACE结合的方式与卡托普利相似，可参考教材P128图4-11，Captopril与ACE相互作用示意图。依那普利与ACE结合后，ACE即失去活性，不能将AngⅠ转化为AngⅡ，内源性的AngⅡ减少，导致血管舒张，醛固酮分泌减少，导致血压下降；另一方面，ACE抑制剂能抑制缓激肽降解，也可使血管扩张，血压下降，故ACE抑制剂在临床上可用于治疗高血压。
2.ACE抑制剂的哪一种特有的副作用不能够通过对症服用药物来加以克服？何种生化途径可引起此种副作用？
问题2回答：非处方药和处方药均克服不了的是ACE抑制剂引起干咳的副作用，这是由于ACE除了可以将血液中的AngⅠ转化为AngⅡ之外，还有促进缓激肽的降解失活的功能。因此，ACE抑制剂在抑制内源性AngⅡ合成的同时，亦可减少缓激肽的失活，导致缓激肽在局部在积聚，而缓激肽除了有扩张血管作用外，还有收缩支气管的作用，故用ACE抑制剂降压时，就会产生干咳的副作用。
3.阐述氯沙坦的作用机制，并解释加服氯沙坦能更好控制李某血压的原因。
问题3回答：氯沙坦是第一个非肽类的AngⅡ受体拮抗剂，它能阻断AngⅡ与受体的结合，阻滞AngⅡ的生理作用，而不管AngⅡ是从AngⅠ经ACE转化而来，还是经旁路（胃蛋白酶）催化而来，都能从受体水平上阻滞AngⅡ的生理作用，使血管扩张，使血压下降，这与ACE抑制剂减少内源性的AngⅡ的浓度不同。氯沙坦对于各种组织中的AT1受体（AngⅡ受体亚型）的亲和力和选择性均较高，而对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体和5-HT受体均无作用，副作用极小，是一种良好的抗高血压药。因此，增加服用氯沙坦可以更好控制李某的血压。
第七章 抗生素
1．写出青霉素的化学结构，指出青霉素化学结构中哪部分结构不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？
答：青霉素的化学结构
青霉素结构中2位有羧基，具有酸性（pKa2.65--2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠、青霉素钾，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末。
2．氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？

答：氨苄西林的化学结构；
阿莫西林的化学结构
氨苄西林就是氨苄青霉素,阿莫西林就是羟氨苄青霉素,化学分子比氨苄青霉素多一个羟基,耐受性和抗菌效果都比氨苄青霉素强。
改进：①使抗菌谱变宽，属于广谱抗生素，增强了安全性；②氨苄西林的口服利用率低，在临床上仅用于注射使用，阿莫西林具有光谱、耐酸，口服吸收好的优点。
3.天然青霉素G有哪些缺点？试叙述半合成青霉素的结构改造方法。
答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羧基电子向β—内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。 
在青霉素的侧链上引入较大体积基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。 青霉素的侧链上引入亲水性基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
4.奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。
答：奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉 素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂可与多数β-内酰胺酶牢固结合可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。
5.为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离的食物一起使用？
答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐与铁离子形成红色络合物与铝离子形成黄色络合物等。因此四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。
第八章  解热镇痛药和NSAID
1.写出化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺的药物名称及其结构式。根据其化学结构讨论稳定性。
答：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名对乙酰氨基酚，扑热息痛。
其结构式是：
稳定性：在空气中稳定，在水溶液中的稳定性与溶液的PH值相关，其分子含有苯羟基，显酸性，还有肽键结构，在酸性条件下不稳定。生成对氨基酚，再经重氮化及偶合反应，生成红色偶氮化合物沉淀。
2.写出阿司匹林的化学结构式，根据其化学结构分析讨论其稳定性。
答：化学结构式：
稳定性：阿司匹林含有羧基，显微酸性，KPa为3.49，与强酸反映，酯键易水解，生成水杨酸 。
3.阿司匹林中可能含有什么杂质？说明杂质来源及检查方法.
答：杂质：①未反应的原料②产品储存水解产生的水杨酸③过敏性杂质，如遇温度过高，合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物产生，可引起过敏反应④其他杂质：原料水杨酸中可能带有脱酸产物苯酚和水杨酸苯酯，反应中课生成乙酸苯酯，乙酸水杨酸苯酯、水杨酸苯酯。 
检查方法： 
游离的水杨酸可采用与铁盐产生紫蓝色检查。用Na2CO3检查乙酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯，因为他们不溶于Na2CO3溶液。
4.根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？
答：吲哚美辛的化学结构 
在室温下空气中稳定，水溶液在ph2—8时较稳定，因其含有肽键和羟基，可被强酸或强碱水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。
5.为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚？
答：非那西丁对肾脏有持续的毒性，对视网膜也有毒性，为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。
6.为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？
答：布洛芬S为活性体但R-在体内可代谢转化为S构型所以布洛芬使用外消旋体。
7.从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？
答：阿司匹林的作用靶点为环氧酶其钙盐不改变其作用靶点只能改变其溶解度副作用产生的本质是抑制胃壁的前列腺素合成。
8.从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？
答：在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律观察代谢的生物活性变化将有苗头的代谢物进行研究即有可能发现新药。
案例6-1
张某是一名59岁的邮政局职员，在你的药房买了Maalox片剂（氢氧化铝和氢氧化镁的混合物），以治疗由于工作压力引起的胃痛。这位健谈的人告诉你，他从杂志中已经得知有关阿司匹林在抑制人们“中风和心脏病发作”方面的优点。他认为他的老板将会造成他患有中风或心脏病，但他由于胃肠道的痛苦，而不能服用阿司匹林。因此，“出于所有解热镇痛药都相似”的道理，他一直在服用对乙酰氨基酚。

1.阿司匹林降低心血管疾病危险性的作用机制是什么？
答：阿司匹林可抑制血小板中血栓素的合成。
2.阿司匹林的哪个（些）官能团对这种作用机制起着关键性作用？
答：乙酰氧基。
3.你给这位病人的建议是什么？
答：停止服用对乙酰氨基酚，改用其他抑制血小板中血栓素的合成的药物预防。
案例6-3
一个两岁小孩被她心神错乱的母亲送到急诊室，她告诉急诊室大夫她的孩子大约吃了半瓶对乙酰氨基酚片，洗胃后，你推荐口服5%的乙酰半胱氨酸。

1.对乙酰氨基酚的代谢途径是什么？基于这种代谢方式，对这小孩应服用何种急救药物？
答：对乙酰氨基酚的代谢途径见教材，主要生成的毒物为N-乙酰基亚胺醌，该物质可引起肝坏死，但可与N-乙酰半胱氨酸结合被排出体外而解毒。在服用对乙酰氨基酚的量过大时，体内的谷胱甘肽被耗尽，因此应口服5%的乙酰半胱氨酸。
2.使用乙酰半胱氨酸的理由是什么？
答：N-乙酰基亚胺醌可与乙酰半胱氨酸发生如下反应，起到谷胱甘肽的作用，其生成物没有活性，易溶于水，可以从肾脏排出。

第九章  消化系统药物
1.写出雷尼替定的化学结构式，并说明与西咪替丁结构相比，有那些改变？
答：雷尼替定的化学结构式
西咪替丁的化学结构式
西咪替丁有咪唑五元环，含有硫键的四原子链和末端取代胍三部分组成，雷尼替丁用呋喃代替了组胺的咪唑环。
2.试说明奥美拉唑的作用机理及用途？为什么说奥美拉唑是一种前药？
答：奥美拉唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大，有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效 
次磺酰胺极性太大，不能被机体吸收，不稳定，不能直接作为药用。能聚集在胃部并被活化，是次硫酰胺的理想前药。
3.为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择型好？
答：胃酸分泌分三步：一、组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；二、经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；三、在刺激下，细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H+/K+—ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸分泌。 
   质子泵抑制剂的胃酸分泌的必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而作用持久。即使血药浓度水平不能被检出，仍能发挥作用。故质子泵抑制剂的作用专一、选择性高、副作用小。
案例5-1
李某，女，58岁，自从三年前丈夫去世后就服用地西泮帮助睡眠。最近因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李某到你工作的药房购买处方药地西泮时，抱怨她现在早上起来锻炼时感到困难。

1.确定是否属于用药的问题。
答：李某用地西泮帮助睡眠，已有三年的历史，未曾见其早上嗜睡的抱怨，表明其用法、用量是适宜的。而最近出现的早上锻炼困难，表明在清晨，血液中催眠药地西泮仍有相当的量，有中枢抑制作用。但李某并未增加地西泮的剂量，应是使用西咪替丁后出现的药物相互作用的问题。
西咪替丁是H2组胺受体的拮抗剂，其体内代谢是通过P450酶氧化失活，是CYP1A2、CYP2C等的抑制剂，可影响通过该酶系代谢的药物的代谢速率。据认为，受体的抑制与咪唑环的结构有关。
地西泮通过P450酶代谢后消除。该剂量在患者未服用西咪替丁时，在清晨可以基本从体内排除，不影响晨练。但在使用西咪替丁后，由于西咪替丁的酶抑制作用，地西泮的消除缓慢，故在清晨由于地西泮的作用，使患者仍处在大脑抑制状态。
2.在你作为药剂师，为病人根据处方发售地西泮的时候，你对病人的医药有什么建议？并解释你的理由。
答：建议医师将西咪替丁的处方改为雷尼替丁。因为含呋喃环的雷尼替丁不是P450药酶的抑制剂。用雷尼替丁不会干扰地西泮的代谢，影响地西泮的代谢速率，这样仍用原剂量的地西泮即可。改用其他不是P450药酶抑制剂的H2组胺受体拮抗剂，如法莫替丁、尼扎替丁也可。