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炎症标志物（CRP）的检测对心血管病诊断的临床意义
卫生部北京医院 肖路延

大家好，这一节课主要介绍血管炎症标记物如CRP的检测对心血管病诊断的临床意义。

通过本节学习，学员要了解 hs-CRP 基本特征和理化特点；熟练掌握 hs-CRP 的影响因素；重点掌握 hs-CRP 在心血管系统疾病中的实验室诊断价值；通过本课学习尝试利用 hs-CRP 与其它监测合用，提高心脏系统疾病的诊断率。

在讲述心脏标记物的研究进展时我曾经用过这么一张图，这张图体现了一些主要的心脏标记物，我们知道心血管疾病的发生经过了一个较长的过程，其中炎症反应起到了一个很重要的作用。CRP是一种急性时相反应蛋白，是血管炎症最典型和最有代表性的一种标记物。

在心脏标记物的分类当中，其中有一大类就是反应心血管炎症疾病的标记物，最有代表性的也就是我刚才提到的CRP，C反应蛋白。

CRP是一种急性时相反应蛋白，那么什么是急性时相反应蛋白？下面我们来看一下这个概念，在急性心梗、外伤、炎症、手术、肿瘤的时候血浆中某些蛋白质水平可以有明显的升高或者降低，这种升高或者降低的现象被称为急性时相反应，这些蛋白质也就被称为急性时相反应蛋白。他们可能是机体防御机制的一部分，具体的机制目前还不十分清楚。

急性时相反应蛋白是肝细胞释放到血液中的蛋白质，它的量随着损伤、炎症或者各类疾病而做出迅速反应是增加或者降低，也是炎症过程当中的抑制剂或者媒介，其中提到的某些急性时相反应蛋白已经被用于诊断或者跟踪疾病，或者用于肿瘤标记物。

这是常用的急性时相反应蛋白，我们知道急性时相反应蛋白分为两大类，第一大类是正急性时相反应蛋白，正急性时相反应蛋白主要有C反应蛋白，血清淀粉样A蛋白，纤维蛋白原、α1抗胰蛋白酶、α1酸性糖蛋白，触珠蛋白，补体C3C4，第二大类的负急性时相反应蛋白，它主要有白蛋白，前白蛋白，转铁蛋白，维生素A结合蛋白。

C反应蛋白是我们今天要讲述的，它是1930年由Tiller和Francis首先发现的，肺炎病人血清可以与肺炎球菌荚膜C多糖物质形成复合物，认为血清中存在一种物质，当时称之为C分应素，1941年Abernethy及Avery确定了这么一种蛋白质，然后把它改称为C反应蛋白。

C反应蛋白是高度灵敏的一种炎症指标，在机体受到创伤或者炎症造成组织损伤的时候由白细胞介素6进行调控，肝脏进行合成然后释放入血的这么一种急性时相反应蛋白。

CRP的理化特点究竟有哪些？CRP是由五个相同的非共价结合的单体组成，呈对称的环状五球体，其亚基由206个氨基酸组成。分子量为11到14万，沉降系数6.5到7.5，等电点为5.5，不容易溶于水，它的结晶为菱形可以被硫酸铵沉淀。电泳的迁移率是在β和γ球蛋白之间，不耐热，60度30分钟即被破坏，CRP分子代谢的周期半衰期比较短，仅为5到7个小时，它的作用主要是起分子抗体作用，但它不是抗体。在组织损伤后6到8小时即可上升，24到48小时达到高峰，上升的幅度可达正常值的20到500倍，在致病因素消除后C反应蛋白可很快恢复正常，因此临床上CRP一般作为鉴别细菌或者病毒感染的一个首选指标。也用于自身免疫性及感染性疾病的诊断和监测，以及抗生素疗效观察等。

这是CRP结构的示意图。

CRP究竟有哪些作用呢？它的功能究竟有哪些呢？我们看CRP主要是对细菌细胞的调理作用，阻止巨噬细胞活性、抑制血小板聚集使血红素凝集增加、阻止过氧化物释放，CRP有趋向性，还抑制组织蛋白酶等，清除染色质，与LDL结合，有抗肿瘤的效应，与白介素1合成增加促进凝血，增强NK细胞活力，激活补体等。

健康人CRP浓度的分布从图中可以看出，正常情况下人血清CRP浓度很低，中位数值是0.7毫克每升，第90百分位值小于3毫克每升。第99百分位值小于10毫克每升，因此大于3毫克每升的CRP即表示体内存在潜在的炎症。

CRP的检测方法，超敏CRP并不是一种新的CRP，其实是根据测定方法更敏感而命名的，临床常规检测普通的CRP也就是常规方法，它的线性范围是3到200毫克每升，检测的灵敏度较低，所以不足以预测心血管事件的危险。近年来相继采用了胶乳增强的免疫比浊法的技术，大大提高了分析的灵敏度，检测的低限可达0.05到0.1毫克每升，在低浓度CRP如0.15到10毫克每升这个测定范围内有较高的准确度。这些方法所进行测定的CRP就被称为高敏感或者超敏感CRP，国内一般简称为超敏或者高敏CRP，英文缩写为HS-CRP。

这是芬兰orion公司的超敏CRP试剂，它能在各种生化分析仪上使用，它的检测范围可以达到0.1到10个毫克每升，检测的下限也可以达到小于0.1毫克每升，测试的精度，批内测试的精度，浓度在0.59的时候它的CV是2.9%，在3.26的时候它的CV是0.37%。而批间的CV浓度在0.57毫克每升的时候，它的CV在10.74%，5.33毫克每升的CRP的时候，它的CV是2.48%。

再看看CRP的参考值范围，近期的研究表明：对健康人群来说CRP的参考范围应该是小于3毫克每升，如果大于3毫克每升表示存在着某些潜在病理过程，比如说炎症但可以没有症状。

人群中血清hs-CRP水平分布通常没有性别和种族差异。美国中年人hs-CRP水平的第10%、25%、50%、75%和95%的临界值分别为0.3、0.6、1.5、3.5和6.6mg/L。此外，美国的四项研究发现，男性和没有采用激素替代治疗的妇女hs-CRP1/5区间分布极为相似，临界值分别为<0.5、0.5到1.0、1.0到2.0、2.0到4.0和>4.0mg/L，目前这个临界值范围已被推荐使用。一般认为我国健康人群hs-CRP水平的中位数值范围为0.58到1.13mg/L。多数研究认为hs-CRP在3mg/L以下，冠脉事件发生的危险较低。美国CDC和美国心脏协会建议，可根据hs-CRP水平对患者进行心血管病危险分类：即<1mg/L为相对低的危险性，1.0到3.0mg/L为中度危险，>3.0mg/L为高度危险。

超敏CRP测定的标准化问题，值得注意的是不同的超敏CRP测定方法检验结果有一定的差异。测定标准化已日益受到重视，美国CAP室间评价也将超敏CRP作为一个独立的分析调查项目，美国CDC目前正在进行超敏CRP免疫测定的标准化工作，这个工作内容：它的第一阶段的任务主要是评价次级参考材料，第二阶段的工作是根据参考材料对不同测定方法或试剂进行分析与标准化，使其具有可溯源性。WHO已有CRP免疫测定的国际参考标准，85/506，IFCC、BCR、CAP也已有次级标准，即血浆蛋白CRM470这么一个标准编号。CRP是其中14种项目之一，现在由美国德林公司生产，像这些都为国内外开展超敏CRP测定的标准化创造了条件。

CRP的临床应用主要有三点，超敏CRP可以作为ACS的预后指标，可预测心脑血管疾病的危险性，CRP也是炎症和组织损伤的一个敏感指标。

首先看看超敏CRP对ACS的预后评估，重度不稳定心绞痛患者入院的时候，如果CRP浓度大于3毫克每升，那它的心绞痛复发和冠状动脉血管置换素，心梗，心血管病致死等心血管事件的发生率比CRP小于3毫克每升的患者要高。后来的研究也发现，同一组CRP大于等于3毫克每升的不稳定心绞痛患者出院的时候有较高的再住院及发生心梗的危险，另一组不稳定性心绞痛研究中Ferreiros等证实了，出院时测定超敏CRP比入院时能更好的预测90天的不良后果。此外超敏CRP有助于鉴别心肌肌钙蛋白阴性而死亡率增高的患者。Morrow等认为应当考虑联合使用CTN和超敏CRP来评估ACS的危险程度。近来Winter等研究发现，150名非ST段抬高的ACS患者，入院的时候超敏CRP大于5毫克每升，与半年内严重心脏疾病发病率升高相关，而与CTN值高低无关。

超敏CRP预测心血管疾病的危险性。

CRP与炎症有着密切的关系，在急性细菌感染或者组织创伤时机体产生急性时相反应蛋白，血清CRP浓度可以成百上千倍增高，CRP的持续升高也发生在慢性炎症包括自身免疫病和恶性肿瘤当中，常规的CRP测试检测的下限是8到10毫克每升这个值，已经在临床上广泛应用于感染或者自身免疫性疾病等，适用于细菌或病毒感染的鉴别以及抗生素疗效的观察。

炎症，我们知道与动脉粥样硬化有着密不可分的关系，每人都有动脉粥样硬化，但问题在于斑块是否稳定？炎症反应可以使斑块的稳定性变差，白细胞渗透性增加，导致斑块不稳定，T细胞、巨噬细胞在破裂时大量死亡释放的细胞因子与金属蛋白酶影响覆盖于斑块之上的纤维膜的稳定和降解，增高血液的易凝性。

另外慢性炎症也是动脉粥样硬化形成和扩展的一个重要组成部分，动脉内的炎症可以引发、刺激、损伤、预后、愈合循环，在长达十年或者几十年的进程当中周而复始，形成斑块，其结果可以使动脉狭窄或者动脉粥样硬化。

CRP是炎症并发动脉粥样硬化的一个良好的指标，许多近期研究认为CRP可以预测动脉粥样硬化病人的危险性，其中一些人日后发生冠状动脉病、脑血管病或者周围动脉病变，血浆中CRP的浓度高说明更容易导致动脉粥样硬化。

这是CRP与冠状动脉硬化的一个危险性的评估，当CRP浓度相对较低的时候它的危险性也比较低，当CRP达到1.09的时候危险性明显的比无血管病的这个危险性要增加，我们看CRP达到1.43的这么一个水平的时候它的危险性达到了1.5。

在表观的健康人CRP浓度与未来中风危险的关系，同样CRP浓度小于0.55的时候未来中风的相对危险性就高达1%，当CRP浓度0.56到1.14的时候未来中风危险的相对危险性接近2，当CRP浓度1.15到2.1的时候这个未来中风危险的相对危险性也在增加，当CRP浓度大于2.11的时候这个未来发生中风危险的相对危险性最高。

这是CRP与冠心病危险性的一个评估，同样我们也是根据CRP浓度来进行分组， CRP浓度小于0.6的时候相对危险性最高也就是1，CRP浓度0.6到1.1的时候相对危险性达到了1.3，CRP浓度在1.1到2.2的时候相对危险性达到了1.7，CRP的浓度在2.2到4.5的时候，冠心病发病的相对危险性达到了2.2，CRP的浓度大于4.5毫克每升的时候，冠心病发病的相对危险性最高可达3.2。

这是CRP用来对急性不稳定性心绞痛预后的判断，图中蓝绿色的柱状块代表的是CRP小于3毫克每升，黄色的柱状块代表的是CRP大于3毫克每升，可以看到当CRP浓度小于3毫克每升的时候心绞痛复发的相对危险性45，要重建血管的相对危险性18，心肌梗死或死亡的相对危险性0，而当CRP浓度大于3毫克每升的时候心绞痛复发的相对危险性90，要重建血管的相对危险性60，心肌梗死相对危险性25，死亡的相对危险性10。

我们看表观健康妇女CRP浓度与未来心血管事件危险这么一个关系，当CRP浓度小于1.5的时候，它的相对危险性最高仅达到了1，当CRP的浓度1.5到3.7之间的时候它的相对危险性我们可以看到几乎可以接近3，当CRP的浓度3.7到7.3的时候它的相对危险性接近于4，当CRP浓度大于7.3的时候它发生未来心血管事件的危险相对危险性达到了6。

这张图说明表观健康妇女低危险组CRP与未来心血管意外的这么一个关系，我们把表观健康妇女低危组分成了无高血压组，无高血脂组、不吸烟组和无糖尿病组，无家族史组，不管怎样当CRP的浓度不断上升的情况下，那么这所有的表观健康妇女这低危组所有的组里面它的未来发生心血管意外的相对危险性都随着CRP浓度的升高而增加。

CRP也可以用来预测未来心梗的相对危险性，我们把CRP的不同浓度这么一个范围分成四组，第一组CRP浓度小于0.55它的相对危险性最高也就是1，那么第二组CRP的浓度0.56到1.14这么一个范围，它的相对危险性最高达到了1.7，第三组CRP的浓度在1.15到2.1之间那么相对危险性最高达到了2.6。第四组就是CRP浓度大于等于2.11毫克每升的时候相对危险性2.9，因此可见CRP的浓度与心梗发生的相对危险性呈明显的正相关的关系。

这是CRP与进行性周围静脉病危险的关系，我们可以看到无任何周围静脉病的时候，它的血中CRP浓度在一个低的水平，像间断跛行这个周围静脉病它的血中CRP浓度明显高于无任何症状的这一组，而周围动脉手术的患者CRP的浓度最高。

超敏CRP因为常规测试无法测得低浓度CRP蛋白质，所以超敏CRP的测试范围应该要求达到0.1到10毫克每升，超敏CRP的测试也提供了一个很好的研究工具，在评估心血管和外周血管病时加上这一指标可以得到更好的评估效果。未来有心血管或者周围血管意外的人可以使用这一指标来进行评估六年到十年间出现发作的危险性。

超敏CRP是预测心脑血管危险性的一个很好的指标，CRP的测定可以使医生根据CRP水平来判定人们发生心脑血管意外的危险程度，测试CRP再加上一些其他的非侵蚀性的方法如血脂的监测，减轻体重影响监控，锻炼戒烟等可以做到更好的保持健康状况，有助于预防冠状动脉病变。

根据超敏CRP的水平和血脂水平可以进行危险分层，这是超敏CRP和血脂水平的分层的一个比较，当超敏CRP在0.1到0.6毫克每升的时候，胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的比值女性是小于3.1，男性是大于3.5，当超敏CRP0.7到1.1毫克每升的时候，那么总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的比值女性3.1到3.6，男性3.5到4.3，当超敏CRP达到3.9到15毫克每升的时候，总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇它的比值女性大于5.2男性大于6.1，因此可见超敏CRP的水平与总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的比值之间存在着明显的相关关系。

联合检测炎症指标和脂类指标对于预测心血管病危险性要比单用脂类指标要好得多，CRP低浓度比如说小于3毫克每升的时候与这个低浓度CRP水平相比，CRP大于3毫克每升患心血管病的危险性增加了5倍，发生心梗和中风的危险性增加了8倍。

这是我们常用的一些临床检验指标，预测心血管意外的一个比较，这里面有脂蛋白A、同型半胱氨酸、白介素6、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、游离胞间黏附因子1，淀粉样蛋白A，ApoB，总胆固醇比上高密度脂蛋白胆固醇超敏CRP，从这张图中可以看出，超敏CRP对于未来心血管意外的危险程度的预测达到4.0，当超敏CRP和总胆固醇比上高密度脂蛋白胆固醇比值联合检测的时候对未来心血管意外的危险程度的预测达到了6.0，所以联合检测超敏CRP胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇预测未来心血管意外更加有效。

这是C反应蛋白与总胆固醇联合测定时预测首次心肌梗死危险性的一个说明，CRP大于2.1作为介质，大于2.1为阳性，总胆固醇大于6.06作为介质，因此当两项都是阴性的情况下这个首次心肌梗死的危险性相对较低。当两项都是阳性的情况下，首次发生心肌梗死危险性达到了5.2。

C反应蛋白与总胆固醇比高密度脂蛋白胆固醇这个比值同时测定的时候可以预报首次心肌梗死的危险性，C反应蛋白由低到高这么一个升高的过程可以预测首次心肌梗死的危险性也增高，这时候增加总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇这么一个项目的检测，那么对首次心肌梗死危险性的预测更有价值。

这是C反应蛋白脂类与未来心血管意外的这么一个危险性的评估，与上图基本相同，在这儿不做详细说明。

这是美国表观健康人CRP与心血管危险性分级，图中可以看出CRP的水平与心血管危险性的分级呈明显的相关关系，当CRP浓度较低的时候心血管的危险性也较低，随着CRP的浓度的升高心血管危险性逐渐升高，当CRP浓度0.1到0.69的时候心血管的危险性低度，当CRP水平0.7到1.1的时候心血管危险性轻度，当CRP浓度1.2到1.9的时候心血管危险性达到了中度，当CRP浓度2.0到3.8的时候心血管的危险性达到了偏高的这么一个指标，当CRP浓度3.9到15毫克每升的时候那么心血管危险性达到了一个高度级别的。

随着超敏CRP的临床广泛使用，那么在临床应用方面一些学术组织或者学会也提出了一些建议，建议的内容大概如下：一、应在无炎症或者感染条件下进行测定，以为了减少个体差异。建议二，超敏CRP结果一般以毫克每升表示。建议三，可使用新鲜或者储存、或者冷冻的这么样品。建议四、试剂灵敏度要高通常应小于等于0.3毫克每升，如用于研究应低于0.15毫克每升，在可测定范围内有较高的精密度，CV不应超过10%。对检测系统进行定期多点校准采用4参数logit-log等模式来制备定标校准曲线，试剂应采用符合WHO的CRP标准85/506或者国际临床化学联合会欧洲标准物质局、美国病理加学会用国际有证参考材料CRM470标准，建议用禁食与非禁食两种方法，间隔两个星期测定，可得这种标志物水平更加稳定的评估。如果证实超敏CRP大于10毫克每升，应查找明显感染或炎症的来源，两个星期以后再测。

这节课我们介绍了炎症标记物CRP，超敏CRP在心血管病诊断的临床意义，特别是超敏CRP对于急性冠脉综合征的预后的判断，对于未来心脏事件发生可能性的评估方面都具有十分重要的价值。但CRP的研究目前尚存在一些需要解决的问题，比如说健康人群的临界值界定的问题，测定结果的解释和危险性评估的有效性问题，还有目前潜在的治疗方式，以及检测系统的准确性与标准化问题，诸如这些问题需要我们的医学工作者和检验工作者共同努力，使这些问题在未来的工作当中逐步得到解决，相信CRP、超敏CRP在未来的临床工作中会发挥越来越重要的作用。