雷米芬太尼群体药代-药效学及应用的系列研究.doc

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广州军区广州总医院麻醉科（510010） 赵高峰 综述 张兴安 屠伟峰 审校

摘 要 瑞芬太尼起效快、作用持续时间短，可被非特异性酯酶水解，持续输注后半衰期变化与输注时间长短无关，但有呼吸抑制、肌肉僵硬、血压过低、心动过缓等副作用。药物用量和给药速度对药效和副作用的产生至关重要。本文对近年来瑞芬太尼群体药代学和药效学研究进展作一综述。
关键词 瑞芬太尼；群体药代学；群体药效学
Advances in research of population pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil。
Zhao Gaofeng,Zhang Xingan,Tu Weifeng. Department of Anesthesiology, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Command PLA, Guangzhou 510010
瑞芬太尼(remifentanil)为μ受体激动药， 其N-酰基端含酯键可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速进行不饱和代谢，不受血浆胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)及抗胆碱酯酶药物(如新斯的明)的影响，在血管外分布广泛,稳态时分布容积远小于其他阿片类药，持续输注后半衰期（context sensitive half time）不受输注时间长短的影响，具有起效迅速、镇痛效果好、作用持续时间短和可控性好等特点，是理想的静脉麻醉靶控输注药物。但临床研究发现瑞芬太尼有呼吸抑制、肌肉僵硬、血压过低、心动过缓等副作用，呈剂量依赖性[1]，并具有潜在的身体依赖性和精神依赖性，给药速度和方法对其麻醉效能及副作用有明显影响，血药浓度与药物效应、不良反应的发生率有密切关系。
作者单位：510010 广州市 广州军区广州总医院 全军临床麻醉中心
1 瑞芬太尼血药浓度检测方法的建立
瑞芬太尼化学结构中含有不稳定的酯键，可被血液、组织中的非特异性酯酶迅速代谢，血液标本不易保存。瑞芬太尼有效血药浓度大约5ng/ml，为阿芬太尼的1/20，故对血药浓度检测要求较高。
目前常用的瑞芬太尼检测方法有高效液相紫外线法检测（HPLC-UV）、气相色谱-质谱联用技术（GC-MS-SIM）、液相色谱-质谱联合技术和气相色谱技术加氮-磷检测器等 [2～7] （见附表）。Grosse[2]等首先建立了GC-MS-SIM 法，取血后立即加入乙腈抑制非特异性酯酶活性，二氯甲烷液-液萃取后，采用气相色谱-质谱联用技术，最低检测浓度可达到0.1 ng/ml，但该方法具有成本高、设备要求高、标本处理过程复杂的缺点。Selinger等[3]随后建立了HPLC-UV法，取血后立即在每1ml血液中加入50%柠檬酸20ml抑制非特异性酯酶，氯丁烷在pH 7.4条件下对冷冻血行液-液萃取后,有机层加入到含0.01mol/l HCl300ul的试管中二次萃取,采用高效液相色谱检测技术，最低检测浓度可达到1 ng/ml；色谱条件： Zorbax SB-CN 4.6×250 mm柱；流动相：乙腈140ml，甲醇280ml，磷酸盐缓冲液（1mol/l; pH 3.0）60ml,加水至2L。流动相流速1.5ml/ml，紫外检测波长210nm，内标为GI97559。由于瑞芬太尼可由血液和组织中的非特异性酯酶分解，在取血时,应注明取血部位。Hermann等[8]研究显示，同时分别从动脉和静脉采血,检测出的血药浓度明显不同,以至计算出不同的药代学和药效动力学参数。

附表 瑞芬太尼检测方法的比较

作者
发表时间
实验模型
内标
检测方法
萃取方法，溶剂
检测范围(ng/ml)

Grosse 等[2]
1994
人血
GI97559
GC-MS-SIM
液-液（二氯甲烷）
0.1～250

Selinger等[3]
1994
人和狗血
GI97559
HPLC-UV 210nm
液-液（氯丁烷）
人血：1.0～200；狗血10～60，135

Haider等[4]
1996
鼠血
GI97559
HPLC-UV 210nm
液-液（氯丁烷）
2.5～250

Bender等[5]
1999
人血
D4-remifentanil
LC-MS/MS
液-液（二氯甲烷）
0.1～50

Bjorksten等[6] l
2002
人血
fentanyl
GC-NPD
液-液（氯丁烷）
0.2～100

Kabbaj等[7]
2003
狗血
GI97559
HPLC-UV 210nm
固相(bond elut phenyl)
7.89～1500

2 群体药代学和药效学及参数估算方法
群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)是将经典药代学与统计学原理相结合,使用零散的血药浓度测定结果估算群体参数值，主要研究药代学特性的确定性变异（固定效应）和随机性变异。前者是指数据资料涉及的因子水平为研究者关心的因子水平的全体,通常在一定时段内较为固定,如年龄、性别、身高、体重、合并用药等因素；后者是指数据资料中涉及的因子水平只是研究者关心的因子水平总体的一个样本,包括个体间与个体自身(残差)变异。固定效应模型定量用于考察固定效应对药代学参数影响, 统计学模型则表达个体间变异和个体自身变异。常用的群体药代学参数包括经典药代参数（ka、K、Vd、t1/2、Cl等）、固定效应参数θ和随机效应参数。随机效应参数有表征个体间变异的常数η，其方差表示为ω2；ε为表征个体自身变异（或称残差变异）的常数，其方差表示为б2。有群体表征参数（如群体典型值、固定效应参数、个体间变异、残差变异等）时，仅需1～2个药物实测浓度值,应用泊什叶方法(Bayesian approach)能较准确地估算出个体参数,优化给药方案。
群体参数估算法有单纯聚集法(naive pooled data approach, NPD)、二步法(two stage method, TS)和非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect model,NONMEM)。NPD是将所有的原始数据集中后共同按数学模型拟合曲线，确定参数。TS先对个体原始药-时数据进行各自曲线拟合求得个体药代学参数,再求均值统计群体参数。NONMEM介于NPD与TS之间,它把病人的原始药-时数据集合在一起,同时考虑各病理、生理因素的影响,将经典药代学模型与固定效应模型和统计学模型结合起来,估算出群体药动学参数。NPD仅能估算单项参数的均值，但操作简便，可粗略估算NONMEM的初值；TS有受试人数少、采血次数多、对零散数据的处理能力较差等缺点，但对取样点多、固定时间取样的数据估算较好，可作为NONMEM的补充。权重残差（weighted residual,WR）和权重残差的绝对值（absolute weighted residual,AWR）可估算模型的的准确性,通常应用两者的中位值（MWR 和MAWR）。其中WR= (Cm-Cp)/Cp, AWR=(∣Cm-Cp∣)/Cp。
3 瑞芬太尼群体药代学研究
有学者 [9]对10例健康成年男性志愿者恒速（1～8mg·kg-1·min-1）静脉输注瑞芬太尼20min，于给药及停药后不同时间取动脉血，采用气质谱联合法测定瑞芬太尼血药浓度，应用传统的NPD、TS和NONMEM分析所得数据，将NONMEM所得药代学参数应用计算机模拟并求得不同给药时间后瑞芬太尼血药浓度降低50%所需时间。他们发现瑞芬太尼符合三室模型，群体药代学参数Cl 2.8L/min,Vc 32.8L,终未半衰期t1/2 48min。应用非参数动差分析法（nonparametric moment analysis）求得Cl 2.9l/min, Vc 31.8l,平均残留时间10.9min。计算机模拟显示三种估算方法所得参数都能较准确地反应瑞芬太尼的体内代谢过程。
Minto等[10]对瑞芬太尼群体药代学参数做了大量的工作，他们选择65例志愿者（男/女38/27，年龄20～85岁）静脉输注瑞芬太尼(1～8mg·kg-1·min-1)4～20min后，收集动脉血标本测定浓度后应用NONMEM程序分析。结果显示，经典药代学参数V1=4.98L，V2=9.01L，V3=6.54L；Cl1=2.46L/min，Cl2 = 1.69L/min，Cl3 = 0.065L/min，MDAWR为20.4%，MAWR为26.9%；结合年龄、瘦体重(LBM)等因素后，群体药代学参数V1(L) = 5.1 - 0.0201 × (年龄-40)+ 0.072×(LBM-55), V2 (L) = 9.82 - 0.0811× (年龄-40)+ 0.108× (LBM-55), V3 = 5.42L；Cl1 ( L/min) = 2.6 - 0.0162 × (年龄-40) + 0.0191×(LBM-55)，Cl2( L/min) = 2.05-0.0301× (年龄-40), Cl3( L/min) = 0.076 - 0.00113×(年龄-40), MDAWR为15.3%，MAWR为22.8%。
David等[11]选择腹部择期手术病人（男/女20/20）应用不同瑞芬太尼靶浓度复合66%氧化亚氮（N2O）进行静脉麻醉诱导与维持，根据病人反应调整靶浓度值1～2ng/ml，瑞芬太尼血药浓度采用高效液相紫外检测。NONMEM程序分析显示，考虑瘦体重(LBM)因素时瑞芬太尼符合二房室模型，在V1和Cl1 中引用变量后得出V1 = 0.129 × (LBM-50) + 3.79L，V2 = 6.87L， Cl1 = 0.0389 × (LBM-50)+ 2.34 L/min，Cl2 = 1.14L/min。
4 瑞芬太尼群体药效学研究
选择有临床意义、可定量、并易得到的阿片类药的药效指标和合适的处理药代-药效数据的数学模型对瑞芬太尼群体药效学的研究至关重要。药效学指标可应用边缘频率、呼吸抑制或临床体征等，临床体征包括收缩压超过基础值15mmHg或排除血容量不足情况下，心率超过90次/分持续时间超过30s；其它自主反应，如出汗、面色潮红、流泪等；躯体反应，如体动、吞咽、咳嗽、出现痛苦表情等。目前尚无公认的确切药效指标及相应的数学模型。
Egan等 [9]选用脑电图边缘频率（SEF）作为瑞芬太尼的药效指标，选用S形Emax模型：E=E0+(Emax- E0) ·[ Ceγ/( Ceγ+EC50γ)]，其中E0为用药前的基础效应，Emax是药物产生的最大效应，EC50是产生50%时的血药浓度，曲线斜率γ决定曲线倾斜程度。应用NONMEM程序分析瑞芬太尼药效学参数。药效学模型参数为Ke0 = 0.516min-1， EC50 = 11.2ng/ml，E0=20Hz, Emax=5.62Hz, MDAR 2.11%, MAR 2.84%。考虑年龄、瘦体重(LBM)因素，群体药效学参数Ke0（min-1）=0.595 -0.007×(年龄-40)，EC50（ng/ml）=13.1- 0.148×(年龄-40)，MDAR 2.02%, MAR 2.73%，年龄、瘦体重对瑞芬太尼药效学有明显影响。分析单次给药时EEG峰值、给药时EEG稳态及时间效应，模拟不同给药时间后效应室浓度降低20%、50%、80%所需要时间，发现单次给药后效应室浓度与所需时间、年龄无明显相关，老年人稍晚。年龄增大时EEG敏感性增加，达到相似EEG峰值效应80岁病人剂量为20岁病人的50%。
为研究肝功能衰竭是否对瑞芬太尼药效学参数的影响，Dershwitz等[12]选择阿片类药物呼吸抑制引起的分钟通气量改变为药效学指标，将所得药效学参数进行计算机模拟分析。呼吸抑制采用Emax模型，即MV=E0-Emax.Cγ/(EC50γ+Cγ)；其中E0为未给药时的基础分钟通气量，EC50是抑制分钟通气量50%时的血药浓度。10例等待肝移植严重、慢性肝脏疾病组（以下称肝衰组）及对照组病人各持续输注瑞芬太尼4h。其中每组前5例病人以0.0125mg·kg-1·min-1输注1h，接着以0.025mg·kg-1·min-1输注3h，后5例病人剂量增加1倍。他们发现对照组和肝衰组病人瑞芬太尼EC50分别为2.52ng/ml (95%可信限2.07～2.97 ng/ml)和1.56ng/ml (95%可信限1.37～1.76 ng/ml)，认为尽管肝衰组瑞芬太尼药代学参数无改变，但对瑞芬太尼的呼吸抑制作用可能较敏感。
David等[11] 以临床反应（心率、血压、自主反应和躯体反应等）为药效指标，分析瑞芬太尼复合笑气用于腹部手术麻醉，选用Emax为瑞芬太尼药效学模型，应用Hill方程计算，不发生反应的概率=C pγ/(Cp50γ+Cpγ)，其中Cp为瑞芬太尼血药浓度测量值， Cp50为50%术中不发生反应时的瑞芬太尼血药浓度，结合NONMEM程序，以性别、手术种类为变量，得出男、女性Cp50分别为5.7ng/ml、7.5ng/ml，前列腺切除术、肾切除术和其它腹部手术分别为3.8 ng/ml、5.6 ng/ml、7.5ng/ml。他们认为Cp50可能与性别、手术种类有关。
5 影响瑞芬太尼药代学和药效学参数的因素
5．1年龄 多位学者通过不同年龄段分组比较瑞芬太尼药代学参数后，发现各年龄段该药清除率、分布容积明显不同。Ross等[13]选择42例0～18岁择期手术病人1min内单次注射瑞芬太尼5µg/kg,所有病人分为2月以下、2月～2岁、2 ～7岁、7～13岁、3～16岁和16～18岁共6组,给药后取动脉血以气质谱联合法测定血浆瑞芬太尼浓度。结果显示小于2月婴儿组分布容积452ml/kg明显高于其它组（223～308ml/kg），清除率为90 ml. kg-1. min-1，2月～2岁清除率92 ml. kg-1. min-1，均明显高于其它组（46～76 ml. kg-1. min-1 ）。各组的半衰期无明显差别，为3.4～5.7min。Minto等[10]研究显示年龄20岁组与85岁组相比，V1和Cl1分别降低25%和33%，EC50和Ke0降低约50%。。
5．2体重 肥胖和非肥胖病人瑞芬太尼药代动力学参数无明显差异，但Egan等[14]研究采用总体重（TBW）计算用药量时肥胖病人瑞芬太尼血药浓度高于预期血药浓度。Minto等[10] 亦证实瘦体重（LBM）可影响瑞芬太尼药代和药效学参数。其中LBM由性别、体重(kg)、身高(cm)计算得出，男性LBM=1.1×体重-128×(体重/身高)2；女性LBM=1.07×体重-148×(体重/身高)2。与TBW相比，LBM与中央室清除率、中央室与外周室分布容积密切相关，，提出临床计算瑞芬太尼用药量应以瘦体重为佳。
5．3性别 多项研究显示［10,11,12］，经矫正体重差异后，男性、女性瑞芬太尼药代学和药效学参数无明显差异。
5．4肝功能 由于瑞芬太尼可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速进行不饱和代谢，肝功能、给药剂量对瑞芬太尼药代学参数无明显影。Dershwitz等[12]对严重肝功能衰竭病人与对照组病人给予持续不同剂量的瑞芬太尼，发现两组病人Cl、Vd、t1/2无明显区别(P<0.05)。
5．5肾功能 肾功能改变对瑞芬太尼药代学和药效学参数是否有影响，目前尚有争议。Hoke等[15]选择肾功能衰竭病人（n=15）和对照组（n=8）持续输注瑞芬太尼4h，以分钟通气量为药效学指标，测定瑞芬太尼及代谢产物（GR90291）血药浓度。他们发现瑞芬太尼符合一室模型，肾衰组、对照组瑞芬太尼清除率无明显差异，分别为36.0 ml·kg-1·min-1和34.2ml·kg-1·min-1, 分布容积也不受肾衰的影响。但肾衰组GR90291清除率明显降低，消除半衰期从1.5h增加至26h，稳态血药浓度超过25倍，可能与GR90291需经肾清除有关。两组病人分钟通气量无明显差异。他们证实肾衰病人瑞芬太尼药代学和药效学无明显改变，推测持续输注瑞芬太尼（2 mg·kg-1·min-1）12h时GR90291浓度仍不至引起阿片样效应。Dahaba等[16]对13例晩期肾功能衰竭病人持续输注瑞芬太尼20min（输注速度为0.1mg·kg-1·min-1 ），结果却显示肾衰组、对照组分布半衰期分别为1.65 + 0.7min和1.58 + 0.54min，中央室清除率(Cl(C))和消除半衰期分别为28 + 7 ml·kg-1·min-1 、18.86 + 2.06 min和46.3 + 13.8 ml·kg-1·min-1、16.35 + 2.99 min，即晚期肾衰组病人中央室清除率降低、消除半衰期延长，分布半衰期无明显变化，瑞芬太尼血药浓度高于对照组。尽管统计学有明显差异，但临床表现较轻，可能与肾透析后分布容积降低有关。
5．6体温 由于温度可以影响血液和组织中的非特异性酯酶活性，所以体温可明显影响瑞芬太尼的药代学参数。Russell等[17]选择16例体外循环下行冠狀动脉搭桥的成年病人，观察锯胸骨后建立体外循环前（A点）、心肺阻断低温下（B点）以及心肺阻断复温后（C点）单次静注瑞芬太尼2µg/kg或5µg/kg时药代学参数变化。结果表明瑞芬太尼符合二房室模型，两种剂量对药代学参数无明显影响，A点和C点药物清除率无明显差别，但B点降低约20%。提示瑞芬太尼用于心脏麻醉时可根据预期量或观察病人需要而调整药物用量。
5．7药物相互作用 异丙酚是目前最常用的与瑞芬太尼配伍的静脉麻醉药，两种药物合用在药效动力学方面表现为协同作用。Mertens等[18]选用与David等 [11]相同的临床反应为药效指标，异丙酚血药浓度从2 mg/ml升至7.3mg/ml, 瑞芬太尼的EC50喉镜检查时从 3.8ng/ml降至0ng/ml，气管插管时从 4.4ng/ml降至1.2ng/ml，腹腔内手术时从 6.3ng/ml降至0.4ng/ml。同样当瑞芬太尼血药浓度从 0ng/ml升至7ng/ml时，异丙酚意识恢复的EC50从3.5mg/ml降至0.6mg/ml。
靶控输注是以药代学和药效学为基础，经微机控制、通过调节目标血浆或效应室浓度以控制麻醉深度的给药方法，对国人瑞芬太尼群体药代学和药效学的研究对提高靶控输注技术的准确性和扩大应用范围将有重要意义。

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