分子营养学.doc

1. 分子营养学定义
分子营养学主要是研究营养素与基因之间的相互作用（包括营养素与营养素之间、营养素与基因之间和基因与基因之间的相互作用）及其对机体健康影响的规律和机制，并据此提出促进健康和防治营养相关疾病措施的一门学科。
2. 分子营养学的主要研究内容
(1)筛选和鉴定机体对营养素作出应答反应的基因。(2)明确受膳食调控基因的功能。(3)研究营养素对基因表达和基因组结构的影响及其作用机制，一方面可从基因水平深入理解营养素发挥已知生理功能的机制，另一方面有助于发现营养素新的功能。(4)鉴定与营养相关疾病有关的基因，并明确在疾病发生、发展和疾病严重程度中的作用。⑸利用营养素修饰基因表达或基因结构。⑹筛选和鉴定机体对营养素反应差异的基因多态性或变异。⑺基因多态性或变异对营养素消化、吸收、分布、代谢和排泄的影响及其对生理功能的影响。⑻基因多态性对营养素需要量的影响。（9）基因多态性对营养相关疾病发生发展和疾病严重程度的影响。（10）营养素与基因相互作用导致营养相关疾病和先天代谢性缺陷的过程及机制。（11）生命早期饮食经历对成年后营养相关疾病发生的影响及机制。（12）根据上述研究成果，制定膳食干预方案，个体化营养素需要量、特殊人群的特殊膳食指南及营养素供给量，营养相关疾病病人的特殊食疗配方等。（13）构建转基因动物、开发转基因药物。
3.分子营养学的实际应用价值
(1)制定个体化的营养需要量和供给量(2)个体化的疾病预测与预防(3)临床上对病人的饮食指导(4)开发治疗慢性病的药物(5)构建转基因动物，获得快速生长的动物，开发生物工程药物。
4.营养素可通过哪些环节在翻译水平的调控基因表达
营养素可通过以下四个环节在翻译水平的调控基因表达：①对mRNA从细胞核迁移到细胞质过程的调节②对 mRNA稳定性的调节③可溶性蛋白质因子的修饰④对特异性tRNA结合特异性氨基酸运输至mRNA过程的调节

6.脂肪酸调节基因表达的主要途径 
(1)cell表面G蛋白偶联受体途径(2)间接途径(3)核受体途径
7.营养素对基因表达的作用特点 
(1)一种营养素可调节多种基因的表达(2)一种营养素又受多种基因的调节(3)一种营养素不仅对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行调控，还可影响其他营养素代谢途径所涉及的基因表达(4)营养素不仅可影响细胞增殖、分化及机体生长发育有关的基因表达，而且还可对致病基因的表达产生重要的调节作用。
8.类维生素A受体作用机制（RARs/RXRs）
第一步，类VA受体与位于靶基因调节序列的反应元件结合。第二步，胚体结合，辅助激活因子掺入和染色质解链。第三步，转录前起始复合物的形成.
9.铁浓度变化对基因表达的调节机制
在铁缺乏的情况下，铁结合蛋白（IRP）就会结合到DMT1（+IRE）和TfR1 mRNA的3′非翻译区的IRE上，以保护mRNA，防止核糖核苷酸酶降解，从而使mRNA的稳定性增强、增加由mRNA翻译成蛋白质的数量，即DMT1（+IRE）和TfR1数量增加，小肠吸收上皮细胞对食物中的铁的吸收的增加，外周组织需铁细胞对铁的摄入增加。在铁充足的情况下，由于IRP形成铁硫簇结构，失去了与IRE结合的能力，因此IRP就会从DMT1（+IRE）和TfR1mRNA上离开，mRNA就会被核糖核苷酸酶降解，从而降低了mRNA的翻译，降低了DMT1（+IRE）和TfR1的合成，最终降低了机体对铁吸收和细胞对铁的摄入。
10.天冬酰胺合成酶基因受哪种营养素在什么水平上的调控
天冬酰胺合成酶（AS）催化天冬酰胺的合成并催化天冬氨酸、ATP和谷氨酰胺合成谷氨酸。天冬酰胺合成酶基因受氨基酸在转录水平上的调控。ASNS基因是AAR和ERSR通路的共同靶基因。

12.葡萄糖调节基因表达的基本过程 
13.PPAR的生理性和药理性配体
（1）PPAR的生理性配体：①脂肪酸②脂肪酸的衍生物：白三烯，前列腺素，9-羟和13-羟十八碳二烯酸（2）PPAR的药理性配体：①降血脂药物：贝特类②胰岛素增敏剂：匹格列酮、吡罗格列、酮格列酮
14.氨基酸在翻译水平对基因表达调控与什么有关
（1）真核生物起始因子2（eIF2）的磷酸化（2）mTOR对eIF4E结合蛋白-1、eIF4G磷酸化的调控作用①eIF4E结合蛋白-1（4E-BP1）的磷酸化②eIF4G的磷酸化
15.代谢程序化理论的主要内容
形成：既在生命早期的关键时期，机体有能力通过细胞、分子、生化水平的适应对环境刺激做出反应，这种对应激或刺激的适应将持续改变机体的生理和代谢，即使撤消这些刺激或应激，影响持续存在，并影响成年后一些慢性疾病的发生，发展和疾病严重的程度。
三方面的证据： 来自人类流行病学资料
来自动物实验
基于目前的知识我们所能认识到的生物方面的可能性
17.什么是锌指结构
指的是能够特异性的核酸位点结合能够调控其生理功能的蛋白质片段，由半胱氨酸和/或组氨酸组成，通过锌离子形成的四面体结构。
18.锌指结构的主要类型有哪些？
根据半胱氨酸和组氨酸组成不同可分为Cys4(4个半胱氨酸)、Cys2His2（2个半胱氨酸和2个组氨酸）、Cys3His1（3个半胱氨酸和1个组氨酸）三种类型
19.基因多态性的概念
当碱基突变发生在基因序列时，可产生一个基因的一种以上不同的形式（又称一个基因的不同基因型），且在人群中的发生率超过1%，这种情况称为基因多态性。
16.叶酸对基因组结构和稳定性的影响

叶酸
TMP

胸苷酸合成酶
二氢叶酸
甲硫氨酸

维 甲
生 硫
素 氨
B 酸
12 合
成酶

四氢叶酸酯

S—腺苷
甲硫氨酸

5,10—亚甲基四氢叶酸酯

ATMP

S—腺苷同
型半胱氨酸

5—甲基四氢叶酸酯
DNA修饰
DNA合成

同型半胱氨酸

20.酵母体内氨基酸对基因表达调控的主要途径
⑴ 特异性调控
亮氨酸缺乏

α—异丙基苹果酸堆积

α—异丙基苹果酸—Leu3p

Leu1、Leu2、Leu4基因转录

⑵一般调控途径
氨基酸 氨基酸 氨基酸缺乏

游离tRNA堆积
TOR途径 SPS复合物
GCN2

eIF—2α磷酸化

蛋白质合成 基因表达 GCN4
21.核受体的结构特点
核受体是细胞内的转录因子，与亲脂分子作用后直接调节靶基因的表达，影响生殖，发育和一般代谢等多种生理过程。
AF1 DNA Ligand AF2
结构：
NH2— —COOH

⑴N—末端结构域又称为调节区、高可变区，具有与配体无关的转录激活功能（AF—1）。
⑵中间为DNA 结合结构域（DBD），含有两个高度保守的锌指结构，作用于靶基因启动子特异的DNA序列——反应原件
⑶一个铰链区
⑷一个大的C—末端区，具有配体结合区、发生二聚化反应的接触面和配体有关的激活功能（AF—2）。
22.在翻译后水平对基因表达调控有哪些方式
⑴去除N-甲酰基或N-蛋氨酸⑵个别氨基酸的修饰⑶亚基聚合⑷辅基连接⑸水解修饰⑹分泌性蛋白
23.指出钙、硒、叶酸的生理活性形势
钙：离子钙；硒：硒蛋白；叶酸：四氢叶酸
24.激素在碳水化合物诱导L-PK基因表达中的作用
胰岛素和胰高血糖素是参与碳水化合物调控基因表达的主要激素。
（1）胰岛素在碳水化合物调控脂质生成酶基因表达中起重要作用。给予胰岛素可增加转录因子——固醇调节元件结合蛋白1ｃ的表达，后者可结合到Ｓ１４基因的启动子区（－139～－131）调控其转录。而胰岛素在碳水化合物刺激Ｌ—ＰＫ基因表达中只起辅助作用。一方面，果糖不需要胰岛素即可克服ｃＡＭＰ介导的胰高血糖素的抑制作用，诱导肝脏Ｌ—ＰＫ基因表达。另一方面，仅有胰岛素不足以诱导正常动物肝脏Ｌ—ＰＫ基因表达，尚需其他转录因子的参与。
（2）胰高血糖素通过第二信使ｃＡＭＰ激活蛋白激酶Ａ，磷酸化碳水化合物反应元件结合蛋白等转录因子和显著降低ｍＲＮＡ的稳定性，抑制葡萄糖分解和脂肪合成酶基因的转录。
25.硒对硒蛋白基因表达调控主要表现在哪些方面
⑴硒对硒蛋白翻译水平的调控⑵硒对硒蛋白mRNA稳定性的影响⑶缺硒可通过mRNA的无意义密码介导衰变影响硒蛋白的表达⑷缺硒对各种硒蛋白合成影响的先后次序不同。
26.营养素与基因相互作用的模式及在疾病发生中的作用

模型A：基因型决定了某种营养素是危险因素，然后该种营养素才导致疾病
模型B:营养素可直接导致疾病，基因型不直接导致疾病，但可在营养素导致疾病过程中起促进或加重作用
模型C:基因型可直接导致疾病，营养素不直接导致疾病，但可在营养素导致疾病过程中起促进或加重作用
模型D:营养素与基因型相互作用，共同导致疾病，而且二者均是导致疾病危险性升高所必需的
模型E:营养素和基因型均可单独影响疾病的危险性，若二者同时存在，可明显增加疾病危险性（与单一因素存在相比）
27.举例说明基因多态性对营养素吸收代谢的营养
例1：载脂蛋白C（apoC）基因多态性对脂类代谢的影响
apoC II缺乏症表现为I型高脂蛋白血症，各型高脂血症，尤其是高甘油三酯血症患者，血症中apoCIII含量均明显高于正常人。apoCIII基因Sst—I 3.2kb片段不仅在高甘油三酯血症和高胆固醇血症患者中具有较高的频率，而且在心肌梗塞患者中出现的频率也较高。在IIb，IV型及V型高脂蛋白血症者，尽管血浆中的apoCI、apoCII、apoCE也有不同程度的升高， 但apoCIII含量的改变非常显著，常高于正常血脂者2—5倍。
心肌梗塞患者的apoCIII基因Sst—1 3.2kb片段出现的频率显著高于正常人，但血浆HDL水平并不明显低于正常人。Apo AI、apoCIII基因可能还存在其他位点多态性，导致HDL中蛋白质结构的异常及HDL代谢的紊乱，继而促进动脉粥样硬化的发生。
例2：apoB基因多态性对脂类代谢的影响
1、apoB基因的RFLP与血脂水平以及动脉粥样硬化的易患性之间有着较为密切的关系。2、apoB100信号肽插入/缺失基因可能影响血浆脂质水平，并与冠心病相关。3、apoB基因的某些无义突变或移码突变可导致家族性低密度脂蛋白血症。4、家族性高胆固醇血症的患者可发生家族性apoB100变异。
例3：apoAⅣ基因多态性对脂类代谢的影响(不全)
1、apoAⅣ由肝和小肠合成，其中小肠合成的apoAⅣ占有非常重要的地位，并受血浆中甘油三酯和胆固醇浓度的调节，而人类肝脏分泌的apoAⅣ十分有限。2、apoAⅣ也具有与脂质（主要是磷脂）结合的特性，但由于其结构上的特点，表现出与众不同的低亲脂性。
例4：apoE基因多态性对脂类代谢的影响
①血浆胆固醇60%的变异由遗传因素决定，而其中的14%来自apoE的多态性。来自不同国家、不同人群的大量研究发现，在血脂正常的人群中，血浆胆固醇浓度由高到低的顺序是E4/4、E4/3、E4/2、E3/3、E3/2、E2/2，甘油三酯浓度的顺序是E2/2、E2/3、E3/4、E2/4、E4/4、E3/3，而E4/4的HDL浓度低于E3/3。②apoE不同等位基因型对低胆固醇膳食的反应也不相同。由高脂膳食向低脂膳食转变过程中，携带有apoE4等位基因的受试者血清总胆固醇和LDL—C明显减少，其减少程度比apoE3/基因型大得多。
例5：MTHFR基因多态性对叶酸代谢的影响
①酶的三个相应表型，即Ala—Ala（野生型）、Ala—Val（杂合型）、Val—Val（突变纯合型）。三种酶的活性由高到低的次序为Ala—Ala、Ala—Val、Val—Val，从而使同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化发生了障碍，导致同型半胱氨酸在血中和尿中浓度增加。②对携带有C/C、C/T和T/T基因型的不同人群血中叶酸和同型半胱氨酸水平进行比较，可发现携带C/C基因型者血中叶酸水平最高，同型半胱氨酸水平最低；携带C/T基因型者，血中叶酸水平较高，同型半胱氨酸水平较高；携带T/T基因型者血中叶酸水平最低，同型半胱氨酸水平最高。③叶酸摄入不足只对携带有T/T基因型人群的影响较大，使血中同型半胱氨酸水平升高，而对携带有C/C和C/T基因影响不大（杂合表型与野生表型和接近）