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中药粘膜给药制剂的研究进展

黏膜给药指使用合适的载体将药物通过人体黏膜部位如鼻黏膜、口腔黏膜、眼黏膜、直肠黏膜、子宫及阴道黏膜，进入局部或全身血液循环而起药效的给药方式[1]。粘膜给药主要是指生物粘附系统给药。生物粘附系统给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触,通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式,其优越性主要有:可局部用药,也可发挥全身作用。粘膜抗机械刺激性强,修复更新快。延长给药特定部位的滞留时间,提高生物利用度。药物由粘膜毛细血管直接吸收,而不经过肝门系统内酶的灭活,避免首过效应。靶向性强使药物释放吸收更加精确,减少全身作用。由于粘膜不易角质化,且粘膜下毛细血管丰富,较透皮吸收有更好的生物利用度[2].近年来，由于粘膜给药的种种优势，关于粘膜给药系统的研究颇多，粘膜给药新剂型也是近年研究的热点，本文就中药粘膜给药制剂展开综述。
1.眼粘膜给药
眼粘膜给药主要应用于眼局部给药,是治疗眼部疾病的有效手段,姚晨等人认为药物经角膜途径吸是药物进入眼内发挥作用的主要途径,而且这以给药途径适用于大部分药物。 药物通过角膜渗透主要通过跨细胞转运(trans-cellular)和细胞旁路转运(paracellular)两种途径,亲脂性小分子物质一般通过跨细胞转运途径,对于相对分子质量较大的亲水性物质一般通过细胞旁路转运[3]。姚晨综述了近年来为避免动物试验的种种缺陷而建立起来的角膜上皮细胞培养模型方法，并从药物角膜毒性研究、药物角膜渗透性研究、眼用药物吸收机制研究三个角度展开角膜上皮细胞培养模型在眼用药物研究中的应用研究状况的介绍。从其结论得到现行角膜上皮细胞模型的限制性与可用性。
眼粘膜给药的剂型有滴眼剂、膜剂、等。由于眼部组织独特的生理功能使眼科疾病用的皮质激素类药物在眼内难以达到有效的治疗浓度,药物利用率低,且易导致全身毒副作用。高玉香等人以疗效显著的眼科抗炎、抗过敏药物曲安奈德(TA)作为模型药物,明胶/壳聚糖复合膜(GICS)为基体,制备用于治疗各类青光眼的眼用复合药膜。他们基于壳聚糖良好的生物相容性,生物可降解性和止血、抑菌作用,以及促进组织修复,减少斑痕粘连[4][5]、促进药物吸收等特殊功能,等选择壳聚糖，但壳聚糖的降解性和柔韧性难以符合要求;明胶生物相容性和生物降解性良好,但质脆,不耐水,难成膜等限制了其应用。因此他们开展了有关明胶/壳聚糖复合作为药物载体的实验，而且他们制备的缓释复合膜(GICS-TA)能很好地满足眼植入剂的各项指标需求[4]。
2.鼻黏膜给药
鼻粘膜鼻腔给药由来已久，尤其是在我国很早就有通过鼻黏膜给药，汉代张仲景的《伤寒杂病论》载有“薤倒置，灌鼻中”，起到开窍回苏的急救作用; 清·吴师机有“纳鼻而传十二经”、“外治之理即内治之理”之说; 《世医得效方》用细辛末吹鼻，治疗暗风卒到不省人事。近年来，药物制剂新技术和新辅料的发展使其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻粘膜给药很大程度上能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者痛苦小等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。许伟[6]等研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。鼻腔给药是一种无不可恢复性损伤、实用价值高的脑靶向给药途径，与当前使用的其他方法如脑室内给药相比，能提高疗效、减少全身暴露、减轻系统不良反应、给药方法更简单、安全并且节省费用，便于患者长期用药。统计发现 98% 的小分子药物不能透过血脑屏障，尤其对于那些作用靶标位于 CNS 或疗效与大脑功能相关的药物，通过鼻黏膜吸收直接入脑，起到脑靶向作用，具有重要意义。但是经鼻黏膜给药仍存在较大的限制性，许伟分析目前大多数研究，从鼻腔途径直接入脑的药物量不足给药剂量的 1%，他认为关于增加这一比例是鼻腔给药脑靶向研究的重要方向。梅丹，毛世瑞等[7]就 鼻腔给药的新吸收促进途径和新剂型的研究进展：他们提出增加药物鼻黏膜吸收的方法有加入吸收促进剂、加入生物黏附剂、使用酶抑制剂、药物的修饰、新给药装置等多个方面。得出环糊精（CD）可使上皮细胞膜脂类如胆固醇、磷脂溶解并被提取，从而增加细胞间的空隙，增加鼻黏膜上皮细胞的渗透性；又可抑制鼻黏膜对多肽类的酶降解，增加药物稳定性；CD可作为脂溶性药物的增溶剂，明显增加药物的生物利用度，是很好的吸收促进剂。常用的生物黏附剂有: 明胶、淀粉、血清白蛋白、甲壳素及其衍生物、玻璃酸、树脂类 、纤维素衍生物、聚丙烯酸、生物黏附性淀粉、甲壳素、葡聚糖、β-环糊精、聚左旋乳酸、卡波姆、黄原胶等。壳聚糖是目前研究最为关注的生物黏附剂。
鼻黏膜给药的新剂型有微球、脂质体、凝胶、乳剂、微乳、纳米制剂及气雾剂、喷雾剂。微球的黏附性强，能延长药物与鼻黏膜接触时间，保护药物不受酶的代谢，从而提高鼻腔给药的生物利用度。张秀菊采用乳化交联法制备载药壳聚糖微球,在聚乙烯醇与甲醛缩醛化过程中加入载药壳聚糖微球从而制备聚乙烯醇/载药壳聚糖微球敷料,研究了载药壳聚糖微球含量对海绵的微观形貌、吸水率、膨胀率、力学性能及体外释放的影响。将药物包封入脂质体后鼻腔给药，不仅能有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性，避免药物被酶降解，并可使药物通过磷脂双分子层控制释放[8][9]。国大亮研究黄芩苷药物与高分子材料混合制成的凝胶，可以延长药物与鼻黏膜的接触时间，提高用药的生物利用度[10]。乳剂液滴分散度大，药物吸收快。微乳在制备时一般不需能量，具热力学稳定性，且因其粒径在100 nm以下，经鼻腔给药可到达脑部[11]。[12]黄芩苷亚微乳在pH值5.0,温度:40℃,以800 bar的压力,高压均质6~10次条件下可以得到粒径在200 nm左右、且分布较均匀的乳剂。纳米制剂的粒径比微球小，更易穿过黏膜细胞，使达到靶部位，尤其可实现脑内药量富集。由于生物体对纳米制剂具有良好的耐受性，这一剂型对鼻给药具有重要价值。
潘广新综述了2005年之前的鼻粘膜给药制剂的应用，其主要应用有：避孕药类通过鼻粘膜给药、阿片类药物鼻粘膜给、经鼻粘膜给药进脑、 鼻粘膜给药疫苗、胰岛素鼻粘膜给药、IL-2鼻粘膜给药抗肿瘤、其它的鼻粘膜给药等[15]。
3.口腔粘膜给药
中医自古以来就有口腔黏膜给药的给药方式，在中医应用中口腔粘膜给药包含舌下静脉给药和含服法两种方式。当今口的腔黏膜黏附释药系统是指药物借助于黏附性的高分子聚合物与口腔黏膜产生黏附作用，从而使药物经口腔黏膜吸收，直接进入循环系统的一类药物释放系统。近年来，口腔黏膜黏附给药剂型已广泛应用于心血管药物、止痛剂、镇静剂、激素、糖尿病药物等方面[13]。口腔粘膜给药受生理因素、药物理化性质、剂型、促透剂和酶抑制剂的影响。现在临床上使用的口腔粘膜给药制剂主要剂型有：片剂、膜剂、粘附片、软膏剂、凝胶剂、气雾剂等。
4.其他粘膜给
直肠给药是指通过肛门将药物送入肠管,通过直肠粘膜的迅速吸收进入大循环,发挥药效以治疗全身或局部疾病的给药方法[14]。直肠富含大量的血管，十分利于药物的吸收入循环系统，不仅可以用于该部位的有关疾病，也可用于全身其他疾病，但这种剂型不方便使用。直肠给药主要剂型有栓剂和滴剂。
参考文献：
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