鼻窦CT评分联合特异性免疫球蛋白E和白细胞介素6预测嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者术后复发风险的价值.pdf

摄短篇论著CHINARCHgust2023,Vol.30,No.8529D0I:10.16066/j.1672-7002.2023.08.013鼻窦CT评分联合特异性免疫球蛋白E和白细胞介素6 预测嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者术后复发风险的价值胡焱，陈剑波？1浙江大学医学院附属杭州西溪医院耳鼻咽喉科，浙江杭州310032；2 丽水市人民医院耳鼻咽喉科，浙江丽水323000摘要】目的探讨鼻窦CT评分联合特异性免疫球蛋白E（s Ig E）和白细胞介素6（IL-6)对嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉（ECRSwNP）患者术后复发风险的预测价值。方法选取2 0 19年1月 2 0 2 2 年1月浙江大学医学院附属杭州西溪医院收治的ECRSwNP患者92 例，均行功能性鼻内镜手术，根据术后1年复发情况分为复发组（n=29）和未复发组（n=63）。比较两组鼻窦CT评分，并采用Pearson相关性分析法分析外周血嗜酸粒细胞（Eos）及组织Eos百分比（Eos%）与鼻窦CT评分的相关性；利用Logistic回归分析模型分析术后复发的危险因素，用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）探究鼻窦CT评分、特异性免疫球蛋白E（s Ig E）、IL-6 对患者术后复发的预测价值。结果复发组前组筛窦评分、后组筛窦评分、鼻窦CT评分及筛窦与上颌窦评分比值（E/M比）均大于未复发组（P0.05）；组织Eos%与前组筛窦评分、后组筛窦评分及E/M比均呈正相关（r=0.305、0.38 1、0.6 42,P均 0.0 5），外周血Eos%与前组筛窦评分、后组筛窦评分及E/M比亦呈正相关（r=0.272、0.346、0.52 5,P均 0.0 5）。复发组哮喘患者占比、鼻塞视觉模拟量表（VAS）评分、组织Eos%、外周血Eos%及sIgE、IL-6 水平均高于未复发组（P0.05），组织中性粒细胞百分比（Neu%）、外周血Neu%则低于未复发组（P0.05）；Logistic分析显示，高水平血清sIgE、IL-6 及高E/M比均是影响患者术后复发的危险因素（P0.05）。RO C 曲线分析显示，血清sIgE、IL-6、E/M 比及三者联合预测ECRSwNP患者术后复发风险的AUC分别为0.8 18、0.7 58、0.6 96、0.915，三项指标联合预测效能高于单项检测（P0.05）。结论高水平血清sIgE、IL-6 及高E/M比是ECRSwNP患者术后复发的危险因素，三者联合预测患者鼻内镜术后复发风险具有较高临床价值。关键词】鼻窦炎（Sinusitis）；鼻息肉（NasalPolyps）；嗜酸细胞（Eosinophils）；白细胞介素6（Interleukin-6）；复发休Recidivism）；C T Lu n d-M a c k a y s c o r e（Lu n d-M a c k a y C T 评分）；特异性免疫球蛋白（specific immunoglobulinE）；体层影扫描仪，X线计算机（TomographyScanners，X-Ra y C o mp u t e d）慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）病因复杂、根除困难，常规药物保守治疗效果不佳，功能性鼻内镜手术是治疗CRSwNP的首选方案，其具有视野清晰、创伤小、可彻底清除病灶等优点，但术后复发率较高1,2 。根据浸润炎症细胞的不同病理特征将CRSwNP分为嗜酸粒细胞型CRSwNP（EC RSw NP）和非嗜酸粒细胞型CRSwNP（n o n-ECRSwNP）。EC RSw NP虽然对激素药物治疗较为敏感，但药效维持期短，常致病情反复迁延3。因此，寻找影响ECRSwNP术后复发的血清标志物对制定科学合理的治疗方案、改善患者预后至关重要。CT扫描常为慢性鼻窦炎（CRS）的诊治提供参考依据，有报道显示，ECRSwNP外周血嗜酸粒细胞百分比（Eos%）与筛窦和上颌窦的CT评分有一定的相关性4。特异性免疫球蛋白E（s I g E)在诊断过敏性哮喘中占有重要地位，对常见的过敏性疾病具有较好的诊断价值5。白细胞介素6（IL-6)参与多种临床疾病的病理过程，与细菌感染、新生儿败血症等多种炎症疾病的发生有关6 。本文旨在探究鼻窦CT评分联合sIgE、I L-6 在预测ECRSwNP患者术后复发风险的临床价值。1资料与方法1.1资料。选取2 0 19年1月2 0 2 2 年1月浙江大学医学院附属杭州西溪医院收治的ECRSwNP患者92 例作为研究对象，其中男性50 例、女性42 例，年龄2 8 6 7（47.6 410.0 8）岁。纳人标准：（1）符合CRSwNP诊断标准7 ：主要症状包括鼻塞、黏性或黏浓性鼻涕，次要症状包括头面部胀痛、嗅觉减退或丧失；CT扫描或鼻内镜检查显示有鼻窦炎症和鼻息肉，主要症状必须满足一条，上述表征满足两条或两条以上即可确诊为CRSwNP，病理组织Eos%10%诊断为ECRSwNP。（2）满足手术指征，均行功能性鼻内镜手术切除鼻息肉及病变组织。（3）术前1个月内未进行治疗。排除标准：（1）既往鼻内镜手术史，（2)真菌性鼻窦炎、鼻腔或鼻窦畸形或伴有鼻窦恶性肿瘤，（3）原发性纤毛功能障碍或囊性纤维化。本研究经过医院伦理委员会审核。1.3血清sIgE和IL-6检测。所有患者人院2 4 h内采集外周静脉血4ml共2 份，其中一份350 0 rpm离心10 min（离心半径11.5cm），分离后取上层血清，保存于-2 0 待检；另一份全血保存待检。取血清以德国敏筛AllergyScreen检测血清sIgE总体水平,主要包括吸人性变应原：猫毛或狗毛皮屑、灰尘、尘螨等，食入性变应原：虾、蟹、菠萝、牛奶、芒果、腰果等；以夹心法酶联免疫吸附法检测血清中IL-6水平，试剂盒购于上海信裕生物科技有限公司。所有检测均严格参照试剂盒说明书进行。1.4鼻窦CT评分。所有患者均于术前3d行鼻窦CT检查。根据Lund-Mackay方法8 对上颌窦、前组及后组筛窦、蝶窦、额窦及窦口鼻道复合体进行评估，其中鼻窦无异常、部分浑浊、530中国耳鼻咽喉头颈外科/2 0 2 3年8 月，第30 卷，第8 期全部浑浊分别记为0、1、2 分，评分与病情呈正比；窦口鼻道复合体评分自0 2 分鼻阻塞依次加重。上述6 个区域，每侧0 12分，每个区域总分2 4分，分值与结局相反，计算筛窦与上颌窦评分比值（E/M比）。CT检查和鼻窦评分分别由放射科医师和耳鼻咽喉科医师完成，分值评定参考CT影像意见。1.5一般资料收集。收集患者性别，年龄，病程，既往哮喘、变应性鼻炎病史，吸烟史，饮酒史；术前采用视觉模拟量表（VA S）评估鼻塞、流沸、嗅觉障碍及头面部疼痛评分，从无疼痛症状至无法忍受的疼痛记为0 10 分；术前采用全自动血液细胞分析仪（雷杜生命科学有限公司，Hemaray50CRP）检测外周血中Eos及中性粒细胞（Neu）计数，并计算其百分比；鼻息肉组织病理学检查，患者术中取鼻息肉标本固定于4%甲醛溶液中，常规石蜡包埋，切成厚度为5m的石蜡薄片行HE染色，在高倍视野下进行Eos及Neu计数并计算其百分比，每份标本由2 名医师独立读取，取均值。1.6随访结果及分组。术后1周早晚使用10 0 ml生理盐水冲表1两组ECRSwNP患者基线资料比较复发组未复发组参数X(t)P(n=29)(n=63)性别例(%)男性16(55.17)34(53.97)0.0120.914女性13(44.83)29(46.03)年龄(xs,岁)46.53 8.1449.67 9.62(1.523)0.131病程(xs,年)3.22 1.672.46 1.98(1.793)0.076既往病史例(%)哮喘16(55.17)18(28.57)6.0310.014变应性鼻炎12(41.38)21(33.33)0.5990.455饮酒史例(%)17(58.62)27(42.86)1.9780.160吸烟史例(%)20(68.97)32(50.79)2.6680.102鼻塞VAS评分(Xs)7.57 2.356.49 2.16(2.234)0.028流沸VAS评分（Xs)6.25 1.546.03 1.66(0.604)0.547嗅觉VAS评分(Xs)5.43 1.605.27 1.42(0.482)0.631头/面痛VAS评分（Xs）2.24 0.512.060.38(1.889)0.062组织Eos%(Xs)14.75 5.8611.34 6.072.5300.013组织Neu%(Xs)0.93 0.281.54 1.322.4560.016外周血Eos%(xs)4.59 2.323.62 1.352.5250.013外周血Neu%(Xs)45.21 10.9456.02 19.362.8030.006血清sIgE(xs,IU/ml)3.171.531.84 0.39(6.494)0.001i血清IL-6(xs,pg/ml)18.33 4.2715.12 2.64(4.420)0.001注：ECRSwNP嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉，VAS视觉模拟量表，Eos%嗜酸粒细胞百分比，Neu%中性粒细胞百分比，sIgE特异性免疫球蛋白E，IL-6 白细胞介素6洗鼻腔，每侧各1次，采用布地奈德喷雾连续治疗6 个月。术后2周行第一次复诊，鼻内镜清除陈旧积血及分泌物，术后1个月行第二次复诊，清除鼻腔痴皮、可见囊泡等。此后每两个月以门诊方式复诊1次，随访观察1年，记录患者术后复发情况。术后复发诊断标准：患者症状无明显改善，鼻内镜检查可见鼻息肉、黏浓沸，鼻窦腔黏膜充血水肿，鼻口再次闭锁或狭窄7 。根据随访1年术后复发情况将患者分为复发组（n=29）和未复发组(n=63)。1.7统计学分析。采用SPSS26.0分析数据，计量资料和计数资料分别用xs和%描述，并采用t检验和x?检验；外周血Eos%及组织Eos%与鼻窦CT评分相关性采用Pearson法分析；用受试者工作特征曲线（ROC）分析鼻窦CT评分、sIgE、I L-6预测ECRSwNP患者术后复发风险。P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1复发组与未复发组患者基线资料比较。复发组哮喘患者占比、鼻塞VAS评分、组织Eos%、外周血Eos%及sIgE、IL-6 水平均高于未复发组（P均 0.0 5），组织Neu%、外周血Neu%低于未复发组（P均 0.0 5）；复发组的前组筛窦评分、后组筛窦评分、鼻窦CT评分及E/M比均大于未复发组（P均 0.0 5）（表2）。2.3外周血及组织Eos%与鼻窦CT评分相关性。组织以及外周血Eos%与前组筛窦评分、后组筛窦评分及E/M比均呈正相关(P均 0.0 5）（表3)。2.4景影响ECRSwNP患者术后复发的危险因素分析。将ECRSwNP患者术后是否复发作为因变量（是=1，否=0），以复发组和未复发组中存在差异的单因素为自变量，其中哮喘作表3ECRSwNP患者外周血及组织Eos%与鼻窦CT评分相关性分析组织Eos%外周血Eos%CT评分PP鼻窦0.0900.1940.0860.215前组筛窦0.3050.0170.2720.033后组筛窦0.3810.0450.3460.021上颌窦评分0.2060.1310.1240.157E/M比0.6420.0010.5250.001注：ECRSwNP嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉，E/M比筛窦与上颌窦评分比值表2两组ECRSwNP患者鼻窦CT评分比较（Xs）CT评分组别n额窦蝶窦前组筛窦后组筛窦上颌窦窦口鼻道复合体鼻窦E/M比(%)复发组292.11 0.701.87 0.514.391.254.081.362.42 0.803.16 1.0417.45 5.374.69 1.60未复发组631.96 0.581.74 0.303.81 1.193.45 1.302.10 0.742.83 0.6214.12 4.392.840.95t1.0781.5322.1382.1291.8781.8963.1466.923P0.2840.1290.0350.0360.0640.0610.0020.001注：ECRSwNP嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉，E/M比筛窦与上颌窦评分比值CHINARCHOTOLARHEADNECKSURGTAUggust2023,Vol.30,No.8531为二分类变量（是=1，否=0），鼻塞VAS评分、组织Eos%、外周血Eos%、血清sIgE、血清IL-6、组织Neu%、外周血Neu%为连续变量（赋值为实测值），纳人Logistic回归分析模型，结果显示，高水平血清sIgE、血清IL-6及高E/M比均是影响患者术后复发的危险因素（P0.05）（表4）。表4影响ECRSwNP患者术后复发的危险因素分析变量SEWaldx?POR95%CI哮喘0.6870.9340.5410.1321.9881.1572.818鼻塞VAS评分0.5941.1510.2660.2651.8111.0112.611组织Eos%0.1321.3690.0090.7651.1410.3521.930外周血Eos%0.1082.3130.0020.7941.1140.3141.914组织Neu%0.3450.9320.1370.6331.4120.6122.212外周血Neu%0.4080.3441.4070.5061.504 0.7062.308血清sIgE0.9720.320 9.2260.001 2.6431.9323.334血清IL-61.1340.26318.5920.0013.1082.3103.865E/M比1.0450.29712.3800.001 2.8432.0873.429注：ECRSwNP嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉，VAS视觉模拟量表，Eos%嗜酸粒细胞百分比，Neu%中性粒细胞百分比，sIgE特异性免疫球蛋白E，I L-6 白细胞介素6,E/M比筛窦与上颌窦评分比值2.5E/M比联合sIgE、IL-6 预测ECRSwNP患者术后复发风险分析。ROC曲线分析显示，血清sIgE、血清IL-6、E/M 比及三者联合预测ECRSwNP患者术后复发风险的AUC（95%CI)分别为0.8 18（0.7 2 4 0.8 91）、0.7 58（0.6 57 0.8 41）、0.6 96（0.591 0.7 8 8）、0.915（0.8 38 0.96 3），三指标联合预测效能高于单项检测（Z=0.038、0.0 32、0.0 0 1,P均 0.0 5）（图1，表5）。1.0sIgE0.8IL6评分比值联合0.6参考线0.40.20.00.00.20.40.60.81.01-特异度图1E/M比联合sIgE、IL-6 预测ECRSwNP患者术后复发的ROC曲线3讨论CRSwNP患病人数接近CRS患病人群的1/4，其是一种异质性、炎症疾病，具有治疗困难，反复发作的特点，给患者的日常工作和生活造成严重干扰 9,10 。CRSwNP发病原因较复杂，多认为是多因素共同参与CRSwNP的发展，其中炎性因子扮演重要角色，炎性因子可介导炎症反应改变鼻腔局部微环境，促使鼻息肉形成，增加术后复发风险。有相关报道显示CRSwNP的复发与外周血Eos、鼻窦CT评分及血清sIgE和促炎因子IL-6等因素密切相关-13。本文探究鼻窦CT评分、血清sIgE和IL-6对术后复发的影响，并对术后复发风险进行预测。本研究对复发组和未复发组的鼻窦CT评分进行对比，并通过Pearson相关性分析法分析外周血及组织中Eos%与鼻窦CT评分相关性，结果显示，复发组的前组筛窦评分、后组筛窦评分、鼻窦CT评分及E/M比均大于未复发组，前组筛窦评分、后组筛窦评分及E/M比与外周血及组织中Eos%均呈正相关。说明ECRSwNP患者病变主要与筛窦相关，与上颌窦的炎症无明显相关性。分析原因，Eos是破坏鼻窦黏膜组织的主要炎症细胞，当其水平较高时，鼻窦内黏膜上皮被破坏而脱落引发炎症反应，而筛窦解剖结构最复杂，病原菌最易侵人该部位，且病灶清除难度大，累及风险较大。本文中随访观察1年，ECRSwNP患者术后复发率为31.52%（2 9/92），与既往报道 14 相符。采用多因素Logistic回归分析模型显示，高水平sIgE、I L-6 及高E/M比均是导致ECRSwNP患者术后复发的危险因素。变应原首次进入机体，免疫系统快速识别，浆细胞分泌sIgE于血液中，sIgE与免疫细胞受体结合完成致敏反应，此结合可激活一系列免疫过程，释放大量炎症因子促进息肉的形成 15。Han等 16 发现霉菌sIgE与ECRSwNP患者的病理特征具有显著相关性，ECRSwNP患者的霉菌-sIgE水平高。血清IL-6是促炎细胞因子家族的成员之一，其水平升高是细胞因子风暴的典型特征，在炎症性疾病中发挥重要作用。有关研究显示，血清IL-6在CRS中表达水平显著偏高，血清IL-6过高表达可抑制Ras-有丝分裂原蛋白活化酶，从而诱导局部炎症反应，引发CRSwNP形成 17 。王彩华等 18 研究发现血清IL-6在诊断CRSwNP的曲线下面积分别为0.6 59，诊断价值偏低，故与外周血NLR及鼻窦CT评分联合诊断，其AUC为0.8 8 2，高于各指标单独诊断。E/M比是双侧前后筛窦评分与双侧上颌窦评分比值，本研究通过Pearson相关性分析得到ECRSwNP主要与筛窦病变紧密相关，与上颌窦无明显相关性。肖仪等 19 报道non-ECRS患者鼻窦病变主要累及上颌窦，而ECRS主要累及筛窦，多见于双侧，尤其在早期阶段较明显且术后鼻息肉易复发，与本研究观点具有一致性。本研究ROC曲线分析显示，sIgE、IL-6、E/M比及三者联合预测ECRSwNP患者术后复发风险的AUC分别为0.8 18、0.7 58、0.6 96、0.915，三指标联合预测效能高于单项检表5E/M比联合sIgE、IL-6 预测ECRSwNP患者术后复发风险指标最佳截断值灵敏度（%）特异度(%)约登指数AUC95%CI血清sIgE2.29 IU/ml79.3188.890.6820.8180.7240.891血清IL-617.96 pg/ml62.0785.710.4780.7580.6570.841E/M比2.48%79.3155.560.3490.6960.5910.788联合一89.6690.480.8010.9150.8380.963注：E/M比筛窦与上颌窦评分比值，sIgE特异性免疫球蛋白E，IL-6 白细胞介素6，ECRSwNP嗜酸粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉卢曦编辑（上接第52 8 页）编辑赵黎明532中国耳鼻咽喉头颈外科/2 0 2 3年8 月，第30 卷，第8 期测，说明sIgE、IL-6、E/M 比联合预测具有较高的预测价值。综上所述，CRSwNP患者术前高水平的sIgE、I L-6 及高E/M比值增加术后复发风险，是影响术后复发的危险因素，且三者预测CRSwNP患者术后复发有一定的预测价值，三者指标联合预测可提高预测效能。参考文献1 Laidlaw TM,Mullol J,Woessner KM,et al.Chronicrhinosinusitis with nasal polyps and asthma.J Allergy ClinImmunol Pract,2021,9(3):1133-1141.2 Hintschich CA,Pade J,Petridis P,et al.Presurgical olfactoryfunction as an indicator of the outcome of functional endoscopicsinus surgery in chronic rhinosinusitis with nasal polyps.EurArch Otorhinolaryngol,2022,279(12):5727-5733.3 Patel GB,Peters AT.The role of biologics in chronicrhinosinusitis with nasal polyps.Ear Nose Throat J,2021,100(1):44-47.4 Mamat Nasir M,Aziz ME,Tuan Sharif SE,et al.Clinical symptoms of chronic rhinosinusitis with nasalpolyps(eosinophilic and non-eosinophilic)are related to sinuscomputed tomography but not to endoscopic findings.ActaOtorrinolaringol Esp(Engl Ed),2022,73(4):203-209.5Campo P,Eguiluz-Gracia I,Bogas G,et al.Local allergicrhinitis:Implications for management.Clin Exp Allergy,2019,49(1):6-16.6Mirzaei Y,Savari Z,Yazdani-Nafchi F,et 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