靶向肠道菌群的精准膳食干预.pdf

靶向肠道菌群的精准膳食干预王鸿超袁党丹婷袁杨子欣袁宋雯燕袁赵思佳袁朱小颖袁陆文伟*渊江南大学食品学院江苏无锡 214122冤摘要肠道菌群的结构与功能与宿主代谢尧免疫等方面的生理和病理状态有关遥 近年来袁随着人工智能及多组学技术的发展袁利用机器学习和深度学习发掘肠道菌群的潜在干预靶点袁通过设计肠道菌群靶向性食品渊MDF冤定向调控肠道菌群组成袁从而改善人体健康状态的技术逐渐成熟遥 本文介绍人工智能在肠道菌群干预靶点发掘中的应用袁并总结肠道菌群靶向性食品的开发流程及其在营养不良尧血糖管理等多方面的应用袁以期为后续肠道菌群的潜在干预靶点发掘以及肠道菌群靶向性食品的开发提供新的视角遥关键词人工智能曰 肠道菌群靶向性食品曰 膳食干预曰 肠道菌群文章编号1009-7848渊2023冤08-0001-13DOI院 10.16429/j.1009-7848.2023.08.001肠道菌群被认为是人体的 野微生物器官冶袁其功能与宿主代谢尧 免疫等方面的生理和病理状态息息相关1遥 肠道菌群受环境尧膳食和宿主等因素的影响袁 而膳食被认为是决定肠道微生物的群落结构和功能的关键因素2遥 通过膳食调节肠道菌群袁从而调节宿主的生理机能袁是一种公认的营养干预策略3遥随着人工智能在肠道菌群干预靶点发掘中的应用及多组学技术的发展袁近年来袁通过膳食干预靶向调节肠道菌群袁 从而缓解各类疾病的发生尧发展逐渐成为可能遥本文从定义尧开发流程尧靶点发掘和目前在各类疾病中的应用等方面对肠道菌群靶向性食品 渊Microbiota-directed food袁MDF冤进行介绍袁旨在为 MDF 的开发和应用提供理论基础和思路借鉴遥1肠道菌群靶向性食品的定义及开发流程1.1肠道菌群靶向性食品的定义2017 年袁Green 等4在发表于叶Science曳的一篇文章中首次提出了 MDF 这一概念遥 MDF 是指为改变消费者肠道菌群特性而设计的产品遥 区别于传统食品袁MDF 在设计时便有意地针对特定的肠道菌群袁 提供一些健康人体所需的可由微生物群进行转化的底物袁 从而特异性改变肠道菌群的特征及功能特性遥 同时袁Green 等4认为袁MDF 在应用时袁需要声明其营养成分及健康效应袁若所添加的成分以及其微生物转化产物对人体造成的影响都可达到美国 GRAS渊Generally Recognized as Safe冤的标准袁则可将其列为传统食品曰若其中的任何成分未达到 GRAS 的标准袁 则需要对其进行广泛的安全性测试曰此外袁特殊情况下袁MDF 也可被分类为药物遥1.2肠道菌群靶向性食品的开发流程肠道菌群靶向性食品的开发需微生物学尧食品科学和营养学等多种学科交叉应用5渊图 1冤遥 首先袁 通过移植特定疾病人群肠道菌群的悉生动物模型来识别影响其肠道菌群的食品成分袁 使开发者了解在特定的饮食和肠道菌群环境中袁 哪些食品成分对宿主有益遥 其次袁食品科学技术的应用可以对这些食品成分的来源尧 成本和加工方式等进行精细地分析袁 保证加工过程不会损失这些食品成分的生物活性和完整性以及所生产的食品具有可接受的感官特性遥 最后袁在获得成熟的 MDF 配方后袁 通过人群试验评估动物模型中的微生物群研究结果在人群中的可复制性袁 并挖掘其内在机制袁形成完整的临床干预流程遥2基于人工智能的肠道菌群干预靶点发掘近年来袁随着分子生物学尧基因组学尧生物信息分析技术尧高通量测序技术的快速发展袁肠道菌群研究取得了突飞猛进的发展遥 尤其是组学技术和高通量测序技术的发展和进步产生了大量微生收稿日期院 2023-08-21基金项目院 国家重点研发计划项目渊2022YFF1100403冤第一作者院 王鸿超袁男袁博士袁副研究员通信作者院 陆文伟E-mail院 灾燥造援 23 晕燥援 8Aug援 圆 园 2 3允燥怎则灶葬造 燥枣 悦澡蚤灶藻泽藻 陨灶泽贼蚤贼怎贼藻 燥枣 云燥燥凿 杂糟蚤藻灶糟藻 葬灶凿 栽藻糟澡灶燥造燥早赠中 国 食 品 学 报第 23 卷第 8 期圆 园 2 3 年 8 月中 国 食 品 学 报圆园23 年第 8 期图 1肠道菌群靶向性食品的开发流程5Fig.1Development process of microbiota-directed food5物组数据集袁 为全面研究肠道微生物并揭示其与健康的关系提供了契机6-7遥大量研究证明袁肠道微生物群与消化尧吸收尧代谢尧免疫等功能密切相关8遥人类肠道菌群已经被越来越多地用作非侵入性疾病筛查和诊断的生物标志物袁 有些甚至成为疾病治疗和干预的靶点遥2.1肠道微生物组的数据特征及处理方法目前分析肠道微生物组最常用的测序方法是扩增子测序和宏基因组测序遥 在扩增子测序方法中袁样本通过特定区域的分类标记基因进行表征袁如 16S rRNA 区域9或 ITS 区域10遥通常情况下袁预先定义的阈值范围大致确定了原核生物分类单元袁并创建了操作分类单元渊Operational taxonomicunits袁OTUs冤11遥 宏基因组学则是通过非特异性测序对样本中的全部基因组进行测定12遥 通过不同的算法袁 基因组读取可与数据库对齐袁 通过MetaPhlAn 等工具对数据进行功能或分类学注释7遥 此外袁宏基因组学能够使用 MetaBAT213等分箱策略从菌群中回收宏基因组来组装基因组袁进而解析基因组14遥在下游分析中袁 微生物组数据类型的多元性和高维稀疏性袁 使得其在分类学解析和数据分析方面都存在着许多争议和挑战15-17遥 首先袁微生物组数据即微生物特征表是多元的袁 特征成分描述了单个样本内部各特征组成之间的关系袁 而不同样本特征成分的总和是任意的18遥 针对这一问题袁目前可以通过对肠道菌群进行绝对定量协同相对定量来解释和分析19遥 其次袁微生物数据通常是高维且稀疏的遥由于不同样本的特征数量大袁且随着样本数量的增多袁特征数量也随之增加袁因此微生物组数据是具有高维度的袁从而产生野维度灾难冶20遥与此同时袁 高维数据表中就会产生过多的零作为结果21袁从而使微生物组数据具有稀疏性遥 肠道微生物组的数据特殊性使得下游分析中需要慎重选择数据处理方法袁 从而有效控制计算成本和提升其对其它数据集的泛化能力22遥 传统的对数比率转换方法无法处理微生物组数据的稀疏性问题袁因此经常使用伪计数的方法代替数据中的零23进行计算和分析遥在克服维度灾难方面袁特征选择和特征提取是目前主要采用的方法遥 特征选择需要选择相关和非冗余特征的最佳子空间24-25袁剔除不重要的特征袁从而减少数据的维度遥 相比之下袁特征提取则通过压缩原始数据的维度来降低数据集的维数袁从而保留数据中的关键信息26遥 在处理微生物数据时袁 特征选择和特征提取方法可以根据具体情况组合使用袁 还有很多新的方法应运而生27遥 总之袁要根据肠道微生物组数据自身的特性要求对数据进行合适的预处理袁 这将对后续差异特征分析产生深远影响袁 势必会影响人工智能方法的性能28-29遥2.2机器学习在肠道菌群干预靶点发掘中的应用机器学习渊Machine learning袁 ML冤是人工智2第 23 卷 第 8 期能方法的一个子集袁 它能利用大型数据集来完成识别尧分类和预测任务遥在微生物组研究中袁ML 已被应用于处理表型分析 渊即预测宿主健康表型冤尧微生物特征分布 渊即确定微生物群的丰度或多样性冤袁研究微生物组特征之间复杂的物理和化学相互作用以及监测微生物组组成结构变化等30-31遥2.2.1机器学习经典方法线性回归尧 随机森林渊Random forest袁 RF冤和支持向量机渊Support vec鄄tor machine袁 SVM冤等经典的 ML 方法在微生物组数据处理上应用广泛且表现良好32-33遥 其中袁随机森林由多个决策树渊Decision tree袁 DT冤组合而成袁通过从随机抽取的特征子集中生成多个 DT袁从而组装成一个 RF袁其性能比单个 DT 有所提高34遥 目前袁 科学家使用这些经典的机器学习算法在结直肠癌渊Colorectal cancer袁 CRC冤35和炎症性肠病渊Inflammatory bowel disease袁 IBD冤36等队列中进行肠道菌群干预靶点的挖掘研究袁 并基于肠道菌群开发了 20 种疾病的诊断工具37遥 Liu 等38使用DT尧RF尧 梯度提升回归树 渊Gradient boosted re鄄gression trees袁 GBDT冤尧自适应增强算法渊AdaptiveBoosting袁 AdaBoost冤 等机器学习经典算法对 5 个国家 870 个人的粪便宏基因组数据进行分析袁发掘了 42 个肥胖人群肠道微生物标志物袁并通过叠加强化学习和反事实推理算法得到包括嗜黏蛋白阿克曼氏菌渊Akkermansia muciniphila冤尧普拉梭菌渊Faecalibacterium prausnitzii冤尧 普雷沃氏菌渊Pre鄄votella copri冤尧多氏拟杆菌渊Bacteroides dorei冤在内的潜在肥胖干预靶标遥 Chu 等39通过 RF 发现痛风患者肠道菌群中富集的外唾液酸酶基因渊15049Exo-琢-sialidase冤尧DNA 甲基化酶基因渊415936N-6 DNA methylase冤尧 含有松弛酶/动员核酶结构域的蛋白基因 渊1697136Relaxase/Mobilizationnucleasedomain-containing protein冤等具有作为肠道菌群干预靶点基因的潜力遥 肠道屏障在肠道疾病的发展过程中也扮演着重要角色袁RF 算法揭示了肠道菌群阿德勒克罗伊茨菌渊Adlercreutzia冤尧Colidextribacter尧梭菌渊Clostridia UCG 014冤尧狭义梭菌属 1渊Clostridium sensu stricto 1冤与肠道屏障之间的相关性袁 这使发现潜在调节肠道屏障的靶向微生物成为可能40遥 线性回归方法是将输出渊如健康表型冤建模的线性组合方法袁对输入数据的解释性更强尧更直观袁常用的方法有 Lasso 和弹性网等遥 这些线性回归方法被应用在宿主肠道菌群失衡预测研究中袁其中弹性网的效果优于其它方法41袁Anaerostipes 和罗姆布茨菌属渊Romboutisa冤被发现在疾病人群的肠道菌群中丰度较低遥 另一项基于中国人群的队列使用线性回归模型评估了饮食或生活方式与血糖相关肠道微生物群的关联袁 确定了 25 种肠道菌群与血糖的关联袁 如 Erysipelato鄄clostridium尧戴阿利斯特杆菌渊Dialister冤尧梭杆菌渊Fusobacterium冤袁 这些物种有望成为 2 型糖尿病的诊断标志物或干预靶点菌群42遥2.2.2机器学习降维技术无监督机器学习方法可以降低维度尧简化数据并实现可视化袁以便研究学者对这些高维且复杂的数据进行理解和解释遥通过计算现有特征的线性或非线性组合袁 无监督方法将输入的数据进行压缩并表示出来遥其中袁主成分分析渊Principal component analysis袁 PCA冤和主坐标分析渊Principal coordinate analysis袁 PCoA冤是可视化和对比微生物群落的常用工具袁 例如识别微生物群样品的来源43-44遥在肠道菌群干预靶点的发掘工作中袁无监督方法扮演着重要的角色袁它们往往能对不同的类群进行降维袁 从而协助肠道菌群健康干预靶点被更好地挖掘袁 如使用 PCoA成功区分 IBD 患者与健康个体的肠道菌群45遥Mujagic 等46更进一步地发现不同肠易激综合征渊Irritable bowel syndrome袁 IBS冤患者亚群可能与血清素及其代谢物 5-羟基吲哚乙酸酯的血浆水平等因素有关遥 在对非酒精性脂肪肝病渊Nonal鄄coholic fatty liver disease袁 NAFLD冤 患者的粪便宏基因组和代谢组数据降维后发现袁 瘤胃球菌渊Ruminococcus冤尧布劳特氏菌渊Blautia冤尧多尔氏菌属渊Dorea冤的丰度在患者粪便中增加袁而颤螺菌属渊Oscillospira冤的丰度则呈现相反的趋势袁这也意味着它们可能成为 NAFLD 潜在的肠道菌群干预靶点47遥 t 随机邻域嵌入渊t-Stochastic neighborembedding袁 t-SNE冤和均匀流形近似和投影渊Uni鄄formmanifoldapproximationandprojection袁UMAP冤这样的方法则能够捕捉和显示复杂微生物组数据集中的局部和非线性关系袁 然而它们的优靶向肠道菌群的精准膳食干预3中 国 食 品 学 报圆园23 年第 8 期化过程较为繁琐48-50遥2.3深度学习在肠道菌群干预靶点发掘中的应用由于菌群数据具有高维性尧稀疏性和复杂性袁因此传统的机器学习方法缺乏足够的学习和表示能力遥相比较于传统的机器学习方法袁深度学习方法可以从大量数据中自动学习端到端模型袁 无需手动进行特征设计遥因此袁深度学习可以发现高度复杂的相关特征袁 为肠道菌群干预靶点的发掘提供新的有效手段遥深度学习是机器学习的子学科袁 它是一种通过神经网络来对数据进行表征学习的方法51遥 神经网络是由大量的节点渊或称神经元冤按照不同的方式相互连接构成的具有拟合和回归分析等特定功能的网络结构遥 深度神经网络是多个浅层单元的累加袁 它可以模拟更加复杂的非线性关系和提取数据中更加抽象的特征信息遥 由于能够考虑数据的内在因素尧 微生物-宿主和微生物-微生物相互作用以及挖掘肠道关键菌群微生物和外部因素的潜在联系袁 深度学习能够辅助研究人员更加有效地发掘出与人体健康和疾病相关的肠道菌群的干预靶点遥2.3.1宏基因组原始数据处理由于宏基因组数据中高维度和稀疏性的表格是一维向量袁 不是深度学习方法最合适的数据形式袁因此袁对宏基因组数据进行数据形式的转换是将深度学习方法应用于肠道微生物等生物标志物与疾病关系研究的基础52遥 卷积神经网络是由卷积层尧下采样层和激活层进行交替重复连接构建出的网络结构袁 在图像识别等领域中得到广泛的研究遥 基于卷积神经网络的深度学习方法被证明有助于增强对宏基因组数据的表示学习和跨队列生物标志物的预测袁并表现出优于传统的机器学习方法和全连接神经网络的良好性能53-54遥 PopPhy-CNN55采用 OTU 丰度填充系统发育树袁 并将树转换为易用于卷积神经网络的二维矩阵袁 所提出的卷积神经网络则基于该二维矩阵来探索微生物类群系统发育树上的空间关系及其在宏基因组中的数量特征袁 从而预测宿主表型袁 为基于微生物类群早期诊断相关宿主疾病提供了一种有效的方法遥 Shen 等56将宏基因组表格数据转换为空间相关的彩色图像类型的 3维张量表示袁 采用基于 ConvNet 的深度学习模型分别对 2 型糖尿病和炎症性肠病等 5 种疾病进行宿主表型预测和疾病特异性微生物生物标志物的鉴定袁并验证了丁酸弧菌渊Butyrivibrio species冤尧普拉梭菌渊Faecalibacterium prausnitzii冤等抗炎细菌能够作为 2 型糖尿病治疗的潜在靶点遥2.3.2微生物组数据压缩微生物组数据的高维性通常在数十万的数量级袁而样本量很低袁这种不平衡导致数据高度稀疏袁 给数据的建模分析带来了维数诅咒的问题遥在深度学习算法中袁自动编码器能够通过编码-解码架构实现数据的压缩降维并学习输入数据的潜在表示27遥 其中袁编码器部分被用于将输入数据压缩为潜在空间表征袁 解码器部分被用于对输入数据的重构遥目前袁自动编码器已被用于微生物组关联研究中来预测微生物组与疾病状态之间的关系袁 并进一步挖掘与癌症等疾病相关的微生物靶点遥 Oh 等57提出一种针对癌症免疫疗法的可解释性自动编码器 DeepGeni袁该方法采用编码器将源微生物组轮廓转换为潜在表示袁 然后将潜在表示通过分类器实现对微生物驱动的免疫检查点抑制剂的反应性预测袁最后袁再通过解码器中的可解释性链路传播过程来识别与免疫检查点抑制剂治疗中的粪便微生物群移植或益生菌发掘相关的潜在微生物靶点袁 如厌氧棍状菌属渊Anaerotruncus冤尧罕见小球菌属渊Subdoligranu鄄lum冤等袁 有望改善癌症免疫疗法的效果遥 Wang等58通过稀疏自动编码器将由微生物和疾病相似性矩阵构建的微生物-疾病对映射到低维空间袁然后将低维特征提供给光梯度增强机渊LightGBM冤对未知微生物-疾病对进行分类预测袁通过计算疾病与微生物之间的关联分数袁 发掘出球形梭菌渊Clostridium coccoides冤与 CRC 之间的潜在联系袁以及鞘脂单胞菌科渊Sphingomonadaceae冤与 IBD 之间的潜在关联遥2.3.3微生物组的时间序列分析能够将数据信息流以一种循环的方式进行组织传递的循环神经网络和长尧 短期记忆网络等深度学习模型常被用于有效预测微生物组数据的时间依赖性和动态模式袁 在基于人类肠道微生物组数据进行候选抗菌肽预测的研究中展现出突出潜力59遥 Ma 等60将长短期记忆网络与 BERT 等模型结构相结合来挖掘潜在抗菌肽的相关宏基因组和元基因组数据袁并4第 23 卷 第 8 期使用候选抗菌肽和细菌之间的相关分析进行过滤袁 从而获得可用于化学合成和体外验证的候选抗菌肽遥综上所述袁深度学习模型是微生物组研究领域的强大工具袁 在肠道菌群干预靶点的发掘研究中具有重要的研究意义遥3肠道菌群靶向食品的应用3.1营养不良营养不良持续威胁着全世界数百万人的生命袁 发展中国家 5 岁以下儿童营养不良的流行率令人震惊遥 世界卫生组织渊World Health Organi鄄zation袁 WHO冤和联合国儿童基金会渊United Na鄄tions Childerss Fund袁 UNICEF冤报告称袁2017 年袁全球有 1.508 亿渊22.2%冤5 岁以下儿童发育迟缓袁5 050 万渊7.5%冤儿童的生命受到威胁61遥 根据联合国儿童基金会营养不良原因的概念框架袁 儿童营养不良的最常见和最直接的原因是膳食摄入不足和疾病导致生长和发育不足遥近年来袁科学家发现肠道微生物群也可能是引发营养不良的重要原因遥美国华盛顿大学医学院教授 Jeffrey Gordon及其团队 2013 年发表在叶Science曳杂志上的报道62有力证实了肠道微生物群可能导致营养不良遥 该纵向研究中袁针对马拉维 317 对双胞胎袁持续观察前 3 个月内的生长情况袁其中 7%的双胞胎患有 kwashiorkor渊一种严重急性营养不良的形式冤并与肠道微生物群有关遥 宏基因组分析发现袁317对双胞胎中营养不良儿童的肠道菌群与健康儿童存在显著差异渊37 个 OTU冤遥 为验证这种差异能否作为导致营养不良的因素袁 该团队对无菌小鼠分别移植来自 12 对营养状况不同的双胞胎渊排除了遗传尧饮食尧环境尧性别尧地理位置等的影响冤的肠道微生物群袁 结果发现接受营养不良儿童菌群的小鼠出现相同症状袁 这一结果表明肠道微生物群与营养不良之间存在因果关系遥在证实了肠道菌群作为可能诱导营养不良的因素后袁Gordon 团队猜想营养不良儿童与健康儿童肠道微生物群中的差异 OUT 是否在其中起到关键作用遥 随后袁 该团队进一步扩大样品分析范围袁 对马拉维南部 5 个农村的 643 个儿童进行宏基因组菌群分析袁发现 13 个 OTU渊共生梭菌尧活泼瘤胃球菌等冤 的相对丰度与营养不良呈负相关关系63遥 同时袁将营养不良与正常儿童菌群分别移植至无菌鼠袁并共室培养袁发现营养不良鼠体质量有所恢复袁并伴随着 9 个 OTU袁包括上述宏基因组结果中的共生梭菌尧 活泼瘤胃球菌等菌种从健康菌群鼠转移至营养不良菌群鼠袁 虽然这一发现再次证实了差异 OTU 与营养不良密切相关袁但是仍无法明确其在营养不良中的作用遥因此袁该团队挑出显著性最高的前 5 个 OTU渊含共生梭菌尧活泼瘤胃球菌等冤灌胃至营养不良小鼠袁其中共生梭菌和活泼瘤胃球菌成功定殖袁有效改善了小鼠体质量袁并调节宿主代谢袁避免氨基酸氧化袁该结果表明共生梭菌尧 活泼瘤胃球菌等可作为潜在对抗营养不良的肠道菌群遥 这项研究初步锁定了可对抗营养不良的关键菌群遥基于上述发现袁Gordon 和他的团队试图通过易得食材开发 MDF袁以改善严重营养不良儿童的营养状况遥 他们用不同比例的香蕉尧花生尧鹰嘴豆和其它普通食物设计饮食袁动物实验结果表明袁这些饮食似乎可支持野健康冶的菌群64遥 在移植营养不良菌群的小鼠身上袁 这种特殊的饮食有助于将这种营养不良菌群转化为与健康儿童相似的菌群遥 为进一步验证这种特殊饮食对营养不良的改善效果袁在随后的临床试验中袁研究人员将孟加拉国 63 名中度营养不良的儿童分成 4 组袁分别补充针对营养不良的传统治疗性食品渊RUTF冤和 3 种含有不同比例上述食物的特殊补充剂 渊MDCF-1袁MDCF-2 和 MDCF-3冤1 个月袁 血浆蛋白质组学和代谢组学分析证明袁营养不良儿童在补充 MDCF-2 后骨骼生长尧大脑发育尧免疫功能等指标均得到改善袁 上述结果表明 MDCF-2 能够有效缓解儿童中度营养不良遥为比较 MDCF-2 和传统治疗性食品渊RUTF冤对于营养不良的改善效果袁Gordon 团队 2021 年发表在叶New England Journal of Medicine曳的一项更高规格的临床试验招募了孟加拉国 118 名中度营养不良儿童袁分为两组袁分别接受 MDCF-2 和传统 RUTF袁为期 3 个月袁每天 2 次袁并在试验停止后跟踪 1 个月遥结果发现袁补充 MDCF-2 的儿童健康状况得到改善院孩子们的身高尧体质量尧大脑发育及免疫功能都与健康同龄人相似的模式增长袁而靶向肠道菌群的精准膳食干预5中 国 食 品 学 报圆园23 年第 8 期图 2针对营养不良的 MDF 研发历程Fig.2MDF development process for malnutrition在RUTF 组中并没有出现相同结果袁并且袁在停止膳食配方的 1 个月内袁MDCF-2 对菌群和营养不良症状的恢复依然优于 RUTF 组65遥 上述结果均表明 MDCF-2 作为一种 MDF 可有效缓解中度营养不良儿童的营养状况遥3.2血糖管理随着现代生活方式的改变和饮食结构的转变袁越来越多的成年人受到血糖异常的影响遥糖尿病前期是 2 型糖尿病的一个关键危险因素袁 据估计高达 70%的糖尿病前期患者最终会发展成为该疾病66遥 此外袁糖尿病前期还与肥胖尧高血压尧非酒精性脂肪性肝病尧 高甘油三酯血症和心血管疾病等多种健康问题共同构成了代谢综合征袁 这给人们的健康带来了严峻的挑战67遥血糖管理被视为预防和控制代谢综合征的关键措施之一遥然而袁个体对相同膳食的反应具有高度的变异性袁 这提示传统的普遍饮食建议可能并不适用于每个人遥 为了实现更精准的血糖管理袁Segal 团队在 2015 年开发了一种能准确预测个性化餐后葡萄糖反应渊PPGRs冤的机器学习模型68袁该模型集成了临床和微生物组特征袁 为个性化饮食干预提供了有力的支持遥 在此研究中招募了 800名非糖尿病人员袁 并利用动态血糖监测系统渊CGM冤持续监测受试者的血糖水平袁分析在 1 周内受试者摄入的膳食对于 PPGRs 的影响遥 同时袁试验建立了一种野机器学习冶算法袁该算法综合分析了受试者的饮食特征尧血液参数尧微生物特征等数据袁 基于该算法研究人员能够准确预测餐后血糖水平遥另外袁研究人员在 100 人的独立队列中对该算法进行验证袁结果表明院基于算法的个性化饮食干预袁在短期内成功地降低了餐后血糖水平袁并引起肠道菌群组成的显著改变袁 其中研究人员发现直肠真杆菌的高生长量与低水平的 PPGRs 相关联遥为验证个性化餐后饮食能否作为一种有效的预防糖尿病前期的干预方法袁2021 年 Segal 团队利用 野机器学习冶 算法实现个性化餐后靶向饮食渊PPT冤袁 并将 PPT 饮食与现行预防糖尿病前期有效的地中海渊MED冤饮食进行比较袁验证了个性化靶向饮食的可行性69遥 在此研究中袁225 名糖尿病前期患者被随机分配摄入 6 个月的 MED 饮食或PPT 饮食袁 并连续检测患者的血糖水平和膳食摄入量遥 研究发现接受 PPT 饮食的患者表现出更好的血糖控制遥另外袁两组之间血糖控制显著差异在额外 6 个月的随访期间保持不变袁 也表明 PPGRs的个性化饮食可能在改善血糖水平方面具有长期疗效遥PPT 饮食被证实有效袁 而干预环境中饮食调整尧 微生物组组成和宿主代谢反应之间的相互作用仍尚未阐明遥 2023 年袁Segal 团队通过继续比对两种饮食干预袁 发现 PPT 饮食干预组的饮食特征发生更为显著的变化袁 菌群 琢 的多样性和丰富性增加70遥 研究人员对多种饮食特征变化进行事后分析袁 发现特定饮食变化与菌群组成的菌种变化有显著关联袁 并通过因果介导分析检测到部分菌6第 23 卷 第 8 期种能够介导特定饮食改变对临床结果的影响遥 其中3 个菌种渊拟杆菌目尧毛螺菌科尧颤螺菌目冤袁它们 介 导 PPT 依 从 性 评 分 与 糖 化 血 红 蛋 白渊HbA1c冤袁高密度脂蛋白胆固醇渊HDL-C冤和甘油三酯的临床结果之间的关联遥最后袁使用根据饮食变化和基线临床数据训练的机器学习模型袁 预测个性化饮食调整的代谢反应袁 并评估其对改善血脂尧血糖控制等心脏代谢标志物临床的重要性遥图 3PPT 饮食的开发流程Fig.3Development process of PPT diet3.3其它越来越多的研究证实宿主健康与肠道菌群密切相关袁肠道菌群一旦失调袁将会导致很多健康问题袁比如代谢紊乱尧免疫失调尧胃肠道疾病遥 这表明肠道菌群具有作为疾病预防或治疗靶点的潜力遥许多因素影响着肠道菌群的平衡袁 其中食物是最重要尧最直接的因素遥 MDF 通过重塑肠道菌群组成袁在疾病研究中得到广泛的应用遥结肠炎疾病模型下的肠道菌群以肠杆菌科的异常增殖为特征遥 通过对 DSS 诱导引发的结肠炎小鼠进行宏基因组测序发现袁 肠杆菌科的增殖通常伴随着钼辅因子依赖的微生物呼吸通路的富集袁 钼辅因子依赖的厌氧呼吸酶和甲酸脱氢酶对肠杆菌科袁 如大肠杆菌的繁殖扩增起至关重要的作用遥 通过基因敲除小鼠实验进一步验证了上述的猜想71遥 因此袁抑制钼辅因子的生物合成途径袁是改善结肠炎严重程度的有效措施遥 科学家通过体内试验尧 体外试验以及无菌鼠实验发现在机体炎症状态下袁钨酸盐能替代钼辅因子中的钼袁使辅因子在肠杆菌中失活袁 从而抑制肠杆菌科细菌的异常增殖遥 上述研究成果表明钨酸盐可以通过选择性调解炎症状态下失衡的肠道菌群袁 从而改善肠道炎症72遥克罗恩病渊Crohn爷s disease袁 CD冤患者肠道菌群多样性显著减少遥有研究73表明 CD 患者体内微生物代谢产物短链脂肪酸渊Short chain fatty acid袁SCFA冤中的丁酸含量较低袁丁酸被宿主作为额外的能量补充袁有助于保持上皮屏障的完整性遥 恢复这种特定 SCFA 浓度可能有助于 CD 严重程度的减轻遥 Bauer 等74将 CD 患者和健康对照组的宏基因组数据与代谢数据整合到个性化的微生物群中袁 利用计算机模型研究肠道微生物之间的代谢相互作用袁进而预测 CD 患者和健康对照组的 SC鄄FA 水平遥 通过对比试验结果袁对预测结果进行验证遥 结果表明 CD 患者 SCFA 水平较健康对照组低袁且对 CD 患者具有特异性遥对 CD 患者而言袁进行个性化的 MDFs 开发袁以提高每个患者的 SCFA水平袁将有助于 CD 患者的康复遥在动脉粥样硬化 渊Atherosclerosis袁 ACVD冤方面袁Jie 等75对来自 218 名患有 ACVD 患者和 187名健康对照者的粪便进行全基因组关联研究袁确定了 ACVD 患者肠道菌群中的肠杆菌科和链球菌属的丰度相较于健康人显著增多袁 这些肠道微生物不仅能够抑制柔嫩梭菌等有益菌属的定植袁还能将富含胆碱的食物转化为三甲胺渊TMA冤袁最终导致心血管疾病风险增加遥 有研究表明袁TMA 生靶向肠道菌群的精准膳食干预7中 国 食 品 学 报圆园23 年第 8 期疾病靶向性食品成分关键 GM研究对象试验周期/周研究数量年份参考文献结肠炎钨酸盐肠杆菌科小鼠1.360201872CD丁酸/人/54201974ACVD环状 D-琢-肽和 L-琢-肽肠杆菌科链球菌属小鼠1032202082营养不良MDCF-1 MDCF-2 MDCF-3普拉梭菌共生梭菌人463201964营养不良MDCF-2共生梭菌活泼瘤胃球菌人12123202165糖尿病前期PPT 饮食直肠真杆菌毛螺菌科人人12480022520152021袁20236869袁 70颤螺菌目拟杆菌目IBS个性化饮食变形菌粪链球菌人625202280表 1MDF 在不同疾病模型中的应用Table 1Application of MDF in different disease models注院野/冶表示人工智能预测试验袁无实际试验周期遥产途径中肠道微生物激酶活性的抑制减弱了体内动脉粥样硬化的发展76遥 因此袁使用小分子来调节肠道菌群中影响疾病相关代谢物或信号分子是防治 ACVD 的重要途径之一遥Cheng 等77开发了一种大规模体外筛查方法袁 用于评估约 1 500 种环状D/L-琢-肽化合物对肠道微生物群的影响遥 将筛选出的环状 D/L-琢-肽进行体内小鼠实验袁结果表明口服环状 D-琢-肽和 L-琢-肽能将食物造模的ACVD 模型小鼠的肠道微生物重塑为普通饲料喂养的状态袁并且显著降低模型小鼠血浆总胆固醇袁减少动脉粥样硬化斑块袁 从而防止了 ACVD 的发展遥此外袁还有研究发现灵芝半萜衍生物渊GMD冤能够定向增加粪副拟杆菌的丰度袁 改善高脂饮食诱导的 ACVD 小鼠的糖脂代谢并减轻动脉硬化损伤78遥 草药来源的双环醇也被证明可以减少高脂饮食造模的 ACVD 小鼠的动脉板块并降低主动脉弓中的促炎因子的表达79遥 通过体外筛选能够定向重塑肠道菌群组成的活性物质似乎是一条新的防治 ACVD 的研究思路遥此外袁 对报道过的关于肠易激综合征状态下肠道菌群组成的改变进行系统评价发现袁 这些研究结果虽存在一些重叠袁 但没有任何两项研究报告的肠道菌群存在相同的差异遥 这种差异可能是不同 IBS 患者存在着肠道微生物组成多样性和异质性导致的遥 Karakan 等80基于此背景条件袁招募25 名 IBS 患者袁将其分为个性化营养饮食组渊n=14冤和标准 IBS 饮食组渊n=11冤遥个性化营养饮食组是利用人工智能通过对个体肠道微生物特征进行算法优化袁设计出个性化饮食遥 干预结果表明袁基于人工智能的个性化饮食组显著改善了 IBS 患者的症状遥另外袁拟杆菌和益生菌属丙酸杆菌在个性化饮食组也显著增加遥肠道菌群靶向性食品不仅有利于调节各种疾病状态下的肠道菌群袁使机体转向健康状态袁而且在健康机体状态下同样也可以促进肠道稳态遥Michalak 等81针对肠道菌群中高产丁酸的益生菌罗氏菌属渊Roseburia冤和粪杆菌属渊Faecalibacteri鄄um冤中的独特的编码甘露聚糖的特异性多糖利用位点袁 设计了一种高度乙酰化的半乳糖甘露聚糖渊AcGGM冤纤维遥 为了验证设计的 AcGGM 纤维是否可以在由 1001 000 种物种组成的野真实世界冶肠道生态系统中专门针对罗氏菌属渊Roseburia冤和粪杆菌属渊Faecalibacterium冤袁研究人员将仔猪作为动物模型袁 对其喂食含有不同含量 AcGGM 的日粮袁为期 28 d遥 利用宏基因组学解析其肠道菌群袁 通过定量代谢组学和碳水化合物微阵列分析8第 23 卷 第 8 期不同肠道微生物群对不同含量 AcGGM 水平的代谢和酶促反应遥 研究结果验证了 AcGGM 能使肠道菌群中高产丁酸的益生菌罗氏菌属渊Roseburia冤和粪杆菌属渊Faecalibacterium冤富集袁从而促进肠道稳态遥综上袁针对肠道微生物种群设计个性化的乙酰化膳食纤维袁 或许可以产生更强的肠道调节效应遥4肠道菌群靶向性食品的展望目前有大量研究证明特定膳食因子可以显著影响肠道菌群的结构和功能袁MDF 相关产品更是体现出巨大的临床应用潜力遥 市面上的大多数膳食配方仅考虑了宿主对于各类营养素和膳食因子的需求袁 而未考虑这些营养素和膳食因子对肠道菌群结构与功能的影响袁 缺乏对肠道菌群干预的靶向设计遥 随着人工智能及多组学技术在肠道菌群相关领域的进一步应用袁以及食品科学尧微生物学尧营养学及临床医学等多学科的交叉合作袁通过膳食调节实现肠道菌群的靶向调控袁 从而调节宿主生理状态袁将成为个性化尧精准化营养调控的重要趋势遥 未来袁除了思考自己想野吃什么冶袁更重要的是思考肠道菌群想野吃什么冶袁通过膳食调节袁恢复肠道菌群的多样性袁增加有益菌的相对丰度袁减少肠道菌群的有害代谢产物袁 从而改变宿主的生理和病理状态袁 将成为健康食品产业发展的趋势和热点遥参考文献1RIAZ RAJOKA M S袁 SHI J袁 MEHWISH H M袁 etal.Interaction between diet composition and gut mi鄄crobiotaanditsimpactongastrointestinaltracthealthJ.Food Science and Human Wellness袁 2017袁6渊3冤院 121-130.2FLINT H J袁 DUNCAN S H袁 LOUIS P.The impactofnutrition onintestinalbacterialcommunities J.Current Opinion in Microbiology袁 2017袁 38院 59-65.3LI C.Understanding interactions among diet袁 hostand gut microbiota for personalized nutritionJ.LifeSciences袁 2023袁 312院 121265.4GREEN J M袁 BARRATT M J袁 KINCH M袁 et al.Food and microbiota in the FDA regulatory frame鄄workJ.Science袁 2017袁 357渊6346冤院 39-40.5BARRATT M J袁 LEBRILLA C袁 SHAPIRO H Y袁 etal.The gut microbiota袁 food science袁 and humannutrition院 A timely marriage J.Cell Host&Mi鄄crobe袁 2017袁 22渊2冤院 134-141.6JIANG X Q袁 LI X袁 YANG L S袁 et al.How mi鄄crobes shape their communities?A microbial com鄄munity model based on functional genesJ.GenomicsProteomics&Bioinformatics袁 2019袁 17渊1冤院 91-105.7LIU Y X袁 QIN Y袁 CHEN T袁 et al.A practicalguide to amplicon and metagenomic analysis of mi鄄crobiome data J.Protein&Cell袁 2021袁 12 渊5冤院315-330.8CLEMENTE J C袁 URSELL L K袁 PARFREY L W袁et al.The impact of the gut microbiota on humanhealth院 An 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