药物化学专题知识专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,药 物 化 学,Medicinal Chemistry,药物化学专题知识专家讲座,第1页,2,第五章 消化系统药品,Digestive System Agents,第一节 抗溃疡药,第二节 镇吐药,第三节 促动力药,第四节 肝胆疾病辅助治疗药品,依据临床治疗目标：,药物化学专题知识专家讲座,第2页,3,掌握西咪替丁、雷尼替丁结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途,熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制,熟悉奥美拉唑结构、化学名称及用途,了解西咪替丁合成路线,学习要求,:,第一节 抗溃疡药,(Anti-ulcer Agents),药物化学专题知识专家讲座,第3页,4,发病原因：,消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液消化作用引发胃粘膜损伤。,发生溃疡基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或二者兼而有之。,抗溃疡药是针对溃疡发生原因，降低胃酸分泌或保护胃黏膜来起作用。,药物化学专题知识专家讲座,第4页,5,依据胃酸分泌机制：,抑制攻击因子药品,:,中和过量胃酸抗酸药,抑制胃酸分泌,抗胆碱能药,H,2,-,受体拮抗剂,-,西咪替丁,抗胃泌素药,质子泵抑制剂,-,奥美拉唑,加强保护因子药品,:,粘膜保护药,药物化学专题知识专家讲座,第5页,6,各类抗胃溃疡药品,一、抗酸药,药物化学专题知识专家讲座,第6页,7,各类抗胃溃疡药品,二抑制胃酸分泌药,抗胆碱能药品,H,2,受体拮抗剂,抗胃泌素药,质子泵抑制剂,药物化学专题知识专家讲座,第7页,8,各类抗胃溃疡药品,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,硫糖铝,药物化学专题知识专家讲座,第8页,9,各类抗胃溃疡药品,四抗微生物药品,长久以来，医学界认为：,胃内几乎是无菌,1982,年发觉幽门寄生螺杆菌,找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡病因,根除该菌可治疗消化性溃疡,药物化学专题知识专家讲座,第9页,10,电镜下,幽门螺杆菌,药物化学专题知识专家讲座,第10页,11,幽门螺旋杆菌这一重大发觉是当代消化疾病研究领域中里程碑事件,澳大利亚科学家,Marshall,和,Warren,取得,年度诺贝尔医学奖,药物化学专题知识专家讲座,第11页,12,抗微生物药品,药物化学专题知识专家讲座,第12页,13,胃壁细胞分泌胃酸过程与药品作用示意图：,s,s,药物化学专题知识专家讲座,第13页,14,1.,组胺，,Ach,，胃泌素,G,等刺激胃壁细胞,底边膜,上受体，引发第二信使,cAMP,和,Ca,2+,增加。,2.,经,cAMP,和,Ca,2+,介导激活蛋白激酶，刺激由细,胞内向细胞顶端传递。,3.,在刺激下细胞内,管状泡,与顶端膜内陷形成,分,泌性微管融合,，原位于管状泡处胃质子泵（,H,+,/,K,+,-ATP,酶）移至分泌性胃管，将,H,+,从胞质泵向,胃腔，与从胃腔进入胞浆,K,+,交换，,H,+,与从顶端,膜转运至胃腔,Cl,-,形成盐酸。,胃壁细胞分泌胃酸过程：,药物化学专题知识专家讲座,第14页,15,组胺刺激增加第二信使,cAMP,作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加钙离子作用大得多，故组胺,H,2,受体拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胃泌素药。,H,+,/K,+,-ATP,酶（胃质子泵）作为胃酸分泌最终一步，质子泵抑制剂抑制该酶活性，故能够完全阻断任何刺激引发胃酸分泌。,药物化学专题知识专家讲座,第15页,16,H,2,-,受体拮抗剂,咪唑类（第一代）：,呋喃类（第二代）：,噻唑类（第三代）：,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁 尼扎替丁,一、,H2-,受体拮抗剂,药物化学专题知识专家讲座,第16页,17,法莫替丁,尼扎替丁,N,H,S,C,H,3,C,H,3,N,O,N,H,C,H,3,NO,2,雷尼替丁,呋喃类,噻唑类,咪唑类,西咪替丁,药物化学专题知识专家讲座,第17页,18,结构与命名,N-,甲基,-N,”,-2-(5-,甲基,-1,H,-,咪唑,-4-,基,)-,甲基,硫代,-,乙基,-N-,氰基胍,代表药品西咪替丁,药物化学专题知识专家讲座,第18页,19,发觉,组胺作用,在,20,世纪,40,年代，发觉,包括变态反应，损伤和胃分泌生理调整,药物化学专题知识专家讲座,第19页,20,抗组胺药品,有效地减弱组胺许多反应,抗过敏疾病,(,现在把这批抗组胺药叫作,H,1,受体拮抗剂,),但不能拮抗胃部组胺对,胃酸分泌,促进作用,药物化学专题知识专家讲座,第20页,21,H,1,受体和,H,2,受体,人们猜测：,存在组胺受体两个亚型,H,2,受体,可能在胃壁细胞存在,与胃酸分泌相关,药物化学专题知识专家讲座,第21页,22,开始研究,H,2,受体拮抗剂,1964,年，以药品学家,Black,博士为首研究小组,开始,H,2,受体拮抗剂研究工作,要得到抑制胃酸分泌药品,抗胃溃疡,药物化学专题知识专家讲座,第22页,23,组胺结构改造,从组胺结构改造出发,因,H,1,受体拮抗剂无抑制胃酸分泌作用,不变部分,可变部分,药物化学专题知识专家讲座,第23页,24,药物化学专题知识专家讲座,第24页,25,发觉微弱作用拮抗剂,四年研究,200,多个组胺衍生物,发觉,N,胍基,组胺有抗,H,2,受体作用,证实了构想,药物化学专题知识专家讲座,第25页,26,第一个,H,2,受体拮抗剂,侧链增加为四碳原子,链端换为碱性较弱甲基硫脲,拮抗作用较,N,胍基组胺强,100,倍，且选择性好,口服无效,药物化学专题知识专家讲座,第26页,27,动态构效分析方法,药物化学专题知识专家讲座,第27页,28,咪丁硫脲结构分析,组胺,1,，,4,互变异构体（近,80%,）,阳离子只占少部分（约,3%,）,药物化学专题知识专家讲座,第28页,29,咪丁硫脲结构分析,咪丁硫脲,阳离子,(,分子数为,40%),1,，,4,互变异构体最少,二者占优势质点各不相同,药物化学专题知识专家讲座,第29页,30,研究方向,假设：,假如拮抗剂优势质点与组胺相同，则拮抗作用可能增强,1,，,4,互变异构体为组胺优势质点,明确研究方向,经过基改变，增加,1,，,4,互变异构体量,药物化学专题知识专家讲座,第30页,31,甲硫咪脲,侧链次甲基换成硫原子,形成吸电子含硫四原子链,环,5,位接上甲基,使环上电子云密度增加,药物化学专题知识专家讲座,第31页,32,甲硫咪脲证实了构想,生理,pH,下，甲硫咪脲,1,，,4,异构体占优势,体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强,8-9,倍,体内试验：反抗组胺或五肽内泌素引发胃酸分泌作用，强,5,倍,活性和安全性都到达临床试验要求,药物化学专题知识专家讲座,第32页,33,甲硫咪脲,在初步临床研究中，观察到,肾损伤和粒细胞缺乏症,试验被迫终止,药物化学专题知识专家讲座,第33页,34,西咪替丁,用电子等排体,胍取代物,替换硫脲基,在胍亚氨基氮上引入,氰基,降低碱性,西咪替丁活性，临床作用和副作用都符合临床要求,药物化学专题知识专家讲座,第34页,35,西咪替丁,第一个,H,2,受体拮抗剂药品,1976,年在英国率先上市,药物化学专题知识专家讲座,第35页,36,与原有治疗方法比较,传统胃溃疡治疗方法,抗酸剂和手术,这两种方法都不使人满意,药物化学专题知识专家讲座,第36页,37,西咪替丁在商业上成功,上市时,20,美元,100,粒,药学史上第一个每年销售额超出十亿美元药品,H,2,-,受体拮抗剂西咪替丁发觉是合理药品设计经典实例,药物化学专题知识专家讲座,第37页,38,药物化学专题知识专家讲座,第38页,39,诺贝尔奖摘录,However,the research work carried out by,Black,Elion and Hitchings,has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products,they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.,药物化学专题知识专家讲座,第39页,40,西咪替丁,Cimetidine,第一个上市,H,2,-,受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病,首选药品。,西咪替丁主要结构分为三部分：,咪唑环，含硫原子链和取代胍基,因为含有氰基，可造成水解，使西咪替丁不稳定。,药物化学专题知识专家讲座,第40页,41,性质：,呈弱碱性，稀矿酸中溶解,氰基在盐酸中水解生成胍,Cu,2+,结合生成兰灰色沉淀（可与普通胍类化合物区分）,经灼热，放出,H,2,S,气体，使醋酸铅试纸显黑色,（,大部分,H,2,-,受体拮抗剂都含有带硫四原子链，均能够采取有机破坏后判别硫原子方法进行判别,）。,药物化学专题知识专家讲座,第41页,42,临床应用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发,对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等都有效,中止用药后复发率高，需维持治疗,可用于增强免疫功效,药物化学专题知识专家讲座,第42页,43,西咪替丁咪唑环与,P450,酶结合可降低药酶活性，为该酶抑制剂，可能影响许多药品代谢速率，合并用药时需加注意。,药物化学专题知识专家讲座,第43页,44,合成路线,药物化学专题知识专家讲座,第44页,45,代表药品,-,雷尼替丁,Ranitidine,结构特点：,呋喃环代替了咪唑环,第二个上市,H,2,-,受体拮抗剂,药物化学专题知识专家讲座,第45页,46,意义：,Ranitidine,问世突破了曾一度认定咪唑环,是该类药品与,H,2,-,受体,识别必要结构,这一假,定。,优点：,1.,高效，速效，长期有效。,2.,副作用小，无抗雄性激素作用。,药物化学专题知识专家讲座,第46页,47,结构与命名,N-,甲基,-N-2-5-,（二甲氨甲基）,-2-,呋喃基,甲基,硫代,乙基,-2-,硝基,-1,1-,乙烯二胺,盐酸盐,药物化学专题知识专家讲座,第47页,48,理化性质,1,，碱性,2,，水解性,3,，判别,药物化学专题知识专家讲座,第48页,49,碱性,pKa(HB,+,)6.8,在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解,饱和水溶液呈弱碱性反应,用高氯酸非水滴定来测含量,药物化学专题知识专家讲座,第49页,50,判别反应,胍基判别,:(,硫酸铜氨水,),含硫化合物判别：醋酸铅试纸,药物化学专题知识专家讲座,第50页,51,体内代谢,口服吸收良好,生物利用度为静脉注射量,70%,药品大部分以原形随尿排出,12,小时排除,40-50%,药物化学专题知识专家讲座,第51页,52,发觉,Glaxo,企业亦步亦趋追踪西咪替丁研究,开发企业,me-too H,2,受体拮抗剂药品,开始时研究四唑衍生物，未能成功,药物化学专题知识专家讲座,第52页,53,发觉,选择,呋喃环,，并用环外,二甲氨基,以使其有类似咪唑环硷性,终于得到了成功,药物化学专题知识专家讲座,第53页,54,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长期有效,药物化学专题知识专家讲座,第54页,55,副作用,较西咪替丁小,无抗雄性激素副作用,与其它药品相互作用也较小,药物化学专题知识专家讲座,第55页,56,构效关系：,1 2 3,N,H,S,C,H,3,C,H,3,N,O,N,H,C,H,3,NO,2,碱性芳杂环或碱性基团取代芳杂环,中间为易绕曲四原子链,平面“脒脲基团”,药物化学专题知识专家讲座,第56页,57,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,药物化学专题知识专家讲座,第57页,58,质子泵：,H,+,/K,+,-ATP,酶,作用特点：,1,、作用最强。,2,、选择性强，副作用小。,.,研究工作：,吡啶硫代乙酰胺,替莫拉唑,药物化学专题知识专家讲座,第58页,59,H,+,K,+,-ATP,酶,分布胃壁细胞表层，含有排出,氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为,向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不,断循环进行，所以,H,+,K,+,-ATP,酶又称为质子泵。,质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与,H,2,受,体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸,最终共同通道,H,+,K,+,-ATP,酶，与兴奋胃酸分,泌类型、路径无关，能够治疗各种原因引发,消化性溃疡。而且作用最强、选择性高，副作用小。,质子泵抑制剂,药物化学专题知识专家讲座,第59页,60,药品发展,药物化学专题知识专家讲座,第60页,61,代表药品,：,奥美拉唑,Omeprazole,结构特点：,苯并咪唑,吡啶环,亚磺酰基，,S,有旋光性,药物化学专题知识专家讲座,第61页,62,理化性质：,1.,弱碱性,2.,弱酸性,3.,水溶液不稳定，对强酸不稳定。,药物化学专题知识专家讲座,第62页,63,质子泵抑制剂特点,1,、作用面广,2,、作用最强,3,、作用专一，选择性高，副作用较小,药物化学专题知识专家讲座,第63页,64,奥美拉唑发觉,早期质子泵抑制剂研究集中在苯并咪唑类衍生物中,药物化学专题知识专家讲座,第64页,65,结构与命名,(R,S,）,5-,甲氧基,-2-(4-,甲氧基,-3,5-,二甲基,-,吡啶,-2-,基,-,甲基氧硫基,),苯并咪唑,药物化学专题知识专家讲座,第65页,66,结构特点,苯并咪唑,吡啶环,联结亚磺酰基,药物化学专题知识专家讲座,第66页,67,理化性质,弱酸弱碱性,水溶液中不稳定,对强酸不稳定,应低温避光保留,药物化学专题知识专家讲座,第67页,68,制剂,普通作成肠溶胶囊,（,奥美拉唑遇酸不稳定）,药物化学专题知识专家讲座,第68页,69,临床应用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长期有效,对卓、艾二氏综合症患者有效,药物化学专题知识专家讲座,第69页,70,特点,比传统,H,2,受体拮抗剂治愈率高、速度快、不良反应少。,自,1997,年，销售额在世界抗溃疡药品市场中跃居首位,药物化学专题知识专家讲座,第70页,71,质子泵抑制剂缺点,不宜长久连续使用,长久抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制,造成高胃泌素血症,可能在胃体中引发内分泌细胞增生，形成类癌,希望得到可逆质子泵抑制剂,药物化学专题知识专家讲座,第71页,72,已发觉一些化合物与,H,+,/K,+,-ATP,酶上钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶活性。因为该类化合物与酶结合不一样,Omeprazole,类二硫键结合，对酸抑制作用可逆，称为可逆质子泵抑制剂。,药物化学专题知识专家讲座,第72页,73,可逆质子泵抑制剂研发：,H,+,/K,+,-ATP,酶上钾离子部位有两个：,1.,与钾离子结合而活化部位（钾离子高亲和,性部位）,2.,与氢离子交换而输出钾离子部位（钾离子,低亲和性部位）,SCH32651,SK&F96067,药物化学专题知识专家讲座,第73页,74,图,5,4,奥美拉唑,Omeprazole,生物转化,及与,H,+,/K,+,-ATP,酶不可逆结合,H,+,slowly,H,+,药物化学专题知识专家讲座,第74页,75,作用机制：,奥美拉唑,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,HS,E,次磺酰胺,S,S,E,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,S,S,E,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺,S,S,E,螺环中间体,次磺酸,HS,E,次磺酰胺,次磺酰胺,S,S,E,螺环中间体,次磺酸,H,+,HS,E,次磺酰胺,次磺酰胺,S,S,E,螺环中间体,次磺酸,药物化学专题知识专家讲座,第75页,76,-H,2,O +H,2,O,Sulfenic acid,Sulfenamide,次磺酰胺,次磺酸,药物化学专题知识专家讲座,第76页,77,次磺酰胺与,H,+,/K,+,-ATP,酶上巯基作用，形成,二硫键共价结合，使,H,+,/K,+,-ATP,酶失活，产生,抑制作用。,问题：经过,图,5,4,说明,Omeprazole,是什么,形式药？,药物化学专题知识专家讲座,第77页,78,结构改造：,兰索拉唑,1.,泮托拉唑,2.,均为不,可逆质,子泵抑,制剂，,该类药,物不易,长久连,续使用。,3.,Why,药物化学专题知识专家讲座,第78页,79,内容小结,重点药品,西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑,H,2,受体拮抗剂,质子泵抑制剂,抗溃疡药品类别,药物化学专题知识专家讲座,第79页,80,思索题,为何质子泵抑制剂抑制胃酸分泌作用强，选择性好？,试解释，奥美拉唑活性形式并无光学活性，为何埃索美拉唑使用效果较奥美拉唑好。,药物化学专题知识专家讲座,第80页,81,熟悉止吐药结构类型和作用机制,掌握昂丹斯琼结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途,熟悉地芬尼多结构、化学名称及用途,了解硫乙拉嗪结构特点及用途。了解昂丹斯琼合成路线,第二节 止吐药,药物化学专题知识专家讲座,第81页,82,第二节 镇吐药,(antiemetic),抗组胺受体止吐药,抗乙酰胆碱受体止吐药,抗多巴胺受体止吐药,5,HT3,受体拮抗剂,副作用较大,药物化学专题知识专家讲座,第82页,83,一、药品发展,昂丹司琼,格拉司琼,托烷司琼,止吐药,西沙必利,氯波必利,达佐必利,促动力药,药物化学专题知识专家讲座,第83页,84,昂丹司琼,代表药品,命名,结构特点,:,1,2,4,5,9,1,3-,位手性碳,药物化学专题知识专家讲座,第84页,85,合成路线,药物化学专题知识专家讲座,第85页,86,合成路线,药物化学专题知识专家讲座,第86页,87,Mannich,反应（氨甲基化反应）,含有活泼,H,化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼,H,被氨甲基取代反应，叫,Mannich,反应。生成反应产物称为,Mannich,碱。,药物化学专题知识专家讲座,第87页,88,Mannich,反应在有机合成中用途,1,、合成氨甲基化产物,2,、,Mannich,碱可作为中间体，合成用普通方法难合成化合物。,（,1,）消除反应,烯酮,Mannich,碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。,药物化学专题知识专家讲座,第88页,89,（,2,）消除加成反应,碳上导入其它结构,烯酮与活泼亚甲基化合物进行,Michael,加成。,（,3,）氢解反应,比原有反应物多一个碳产物,药物化学专题知识专家讲座,第89页,90,（,4,）置换反应,可被强亲核试剂置换,药物化学专题知识专家讲座,第90页,91,其它止吐药,盐酸地芬尼多,命名,1,药物化学专题知识专家讲座,第91页,92,合成,药物化学专题知识专家讲座,第92页,93,合成,药物化学专题知识专家讲座,第93页,94,格氏反应,1,、格氏试剂,有机卤代烃与金属,Mg,在无水乙醚中可生成,有机镁化合物。,3,、格氏反应机理,2,、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等加成反应。,药物化学专题知识专家讲座,第94页,95,格氏反应应用,（,1,）甲醛,伯醇,（,2,）醛或甲酸酯,仲醇,（,3,）酮或酯,叔醇,药物化学专题知识专家讲座,第95页,96,马来酸硫乙拉嗪,药物化学专题知识专家讲座,第96页,97,思索题,请简述镇吐药分类和作用机制。,药物化学专题知识专家讲座,第97页,98,掌握甲氧氯普胺结构、化学名称、理化性质及用途,熟悉多潘立酮结构、化学名称及用途,了解西沙必利结构特点、用途、不良反应和现实状况,了解促动力药作用,第三节 促动力药,药物化学专题知识专家讲座,第98页,99,反流症状,反流性食管炎,消化不良,肠梗阻等,第三节 促动力药,(prokinetics),又称促胃肠动力药，是,80,年代后出现胃肠道药品一个类型,主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障碍疾病：,药物化学专题知识专家讲座,第99页,100,上个世纪,60,年代：,甲氧氯普胺（多巴胺,D2,受体拮抗剂）,70,年代：,多潘立酮（外周多巴胺,D2,受体拮抗剂,）,80,年代：,西沙比利（经过乙酰胆碱其作用）,药物化学专题知识专家讲座,第100页,101,1,、甲氧普胺,(,胃复安,),Metoclopramide,N-(2-,二乙氨基,),乙基,-4-,氨基,-2-,甲氧基,-5-,氯,-,苯甲酰胺,60,药物化学专题知识专家讲座,第101页,102,甲氧氯普胺,1,2,4,5,1,性质：,（,1,）显色反应,（,2,）重氮化偶合反应,药物化学专题知识专家讲座,第102页,103,甲氧氯普胺,是普鲁卡因胺衍生物，但无局部麻醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力药。,作用机制为多巴胺,D,2,受体拮抗剂，大剂量时是,5-HT,3,受体拮抗剂。,其化学结构可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反应，能够判别。,药物化学专题知识专家讲座,第103页,104,2,、多潘立酮,(,吗丁啉,)Domperidone,1,）化学名：,5-,氯,-1-1-3-(2,3-,二氢,-2-,氧代,-1H-,苯并咪唑,-1-,基,),丙基,-4-,哌啶,-2,3-,二氢,-1H-,苯并咪唑,-2-,酮,比利时杨森（,Janssen,）制药开发、我国于,1991,年投产,药物化学专题知识专家讲座,第104页,105,2,）性状与稳定性,白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。,普通情况下稳定。,药物化学专题知识专家讲座,第105页,106,3,）药品作用,作用较强外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。,对脑内多巴胺受体几乎为抑制作用，不引发锥体外系等神经与精神性副作用。,药物化学专题知识专家讲座,第106页,107,多潘立酮（又名吗丁啉）,（,1,）对胃肠道多巴胺,D,2,选择性高；,（,2,）极性较大，不能经过血脑屏障，,较少甲氧氯普胺中枢神经系统副作用,缺点,：,产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停顿服药后，副作用消失。,优点：,药物化学专题知识专家讲座,第107页,108,3,、西沙必利,Cisapride,1,）化学名：,(),顺式,-4-,氨基,-5-,氯,-N-1-3-,（,4-,氟苯氧基）丙基,-3-,甲氧基,-4-,哌啶基,-2-,甲氧基苯甲酰胺,全胃肠道促动力剂,药物化学专题知识专家讲座,第108页,109,3,）西沙必利,Cisapride,理化性质,白色或类白色结晶性粉末,无臭,易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140,有同质多晶现象,药物化学专题知识专家讲座,第109页,110,3,）西沙必利,Cisapride,代谢,N-,去烃基化,芳环羟基化,药物化学专题知识专家讲座,第110页,111,4,）,【,注意事项,】,1,因,.,胃肠道运动增加可造成危害病人，必须慎用。,2.,在肝、肾功效不全时，提议开始日用量减半，这一剂量可依据治疗效果及可能副作用适当调整。,3.,在服用其它药品和原来就有心血管疾病或患心律不齐潜在原因病人中出现了,Q-T,间期延长和,/,或,torsade de points,个别病例，这与本品关系尚不清楚，但在有可能造成,QT-,间期延长病人如未调整电解质,(,钾,/,镁,),紊乱，先天性,Q-T,间期延长或正在服用已知会产生,Q-T,间期延长药品病人服用时还是应该给予适当考虑。,4.,不影响精神运动性功效，不引发镇静和嗜睡。然而，可加速中枢神经系统抑制剂吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，所以同时给予应慎重。,药物化学专题知识专家讲座,第111页,112,思索题,试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用原因。,药物化学专题知识专家讲座,第112页,113,掌握联苯双酯结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途,了解水飞蓟素、熊去氧胆酸结构特点及用途,了解肝胆疾病辅助治疗药品现实状况,第四节 肝胆疾病辅助治疗药品,药物化学专题知识专家讲座,第113页,114,第四节 肝胆疾病辅助治疗药品,Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases,肝病辅助治疗药,胆病辅助治疗药,药物化学专题知识专家讲座,第114页,115,肝病辅助治疗药,指能改进肝脏功效，,促进肝细胞再生,，增强肝解毒能力药品。,药物化学专题知识专家讲座,第115页,116,联苯双酯,Bifendate,4,4-,二甲氧基,-5,6,5,6-,二次甲二氧,-2,2-,二甲酸甲酯联苯,药物化学专题知识专家讲座,第116页,117,发觉,联苯双酯是我国科学工作者研究开发药品：,20,世纪,70,年代，开始研究传统中药五味子对肝脏生化药理效应,1975,年合成联苯双酯并发觉该化合物保肝作用,1977,年开始临床试用于病毒性乙型肝炎治疗,1983,年研制成功滴丸新剂型并扩大使用,药物化学专题知识专家讲座,第117页,118,发觉过程,联苯双酯是在用当代药学方法研究中药五味子基础上得到治疗肝炎药品。,五味子是中医惯用滋补强壮药。,70,年代初，临床研究发觉五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶（,sGPT,）作用，并能改进患者症状。,深入研究发觉五味子水煎剂无效。,药物化学专题知识专家讲座,第118页,119,发觉过程,将五味子果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠肝损伤模型进行试验发觉：仅果仁乙醇提取物有降低谷丙转胺酶作用，其它部分均无效。,所以，用五味子果仁乙醇提取物制成了“五仁醇”片剂上市，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转胺酶作用。,药物化学专题知识专家讲座,第119页,120,发觉过程,为寻找五味子中降谷丙转胺酶有效成份，从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成份，均为木质素类似物。,药理试验证实除了五味子甲素外，这些成份在不一样程度上，都能使四氯化碳引发小鼠谷丙转胺酶降低。,七种单体中，五味子丙素为新分离单体，有很好降谷丙转胺酶作用。,药物化学专题知识专家讲座,第120页,121,发觉过程,为确证其化学结构，并进行药理研究，开展了五味子丙素全合成研究。,因为五味子丙素全合成难度较大，无法提供样品进行药理研究。,把全合成工作中得到中间体和类似物,31,个，进行初步药理研究。,其中有,16,个化合物表现出必定降酶活性，苯环上有次甲二氧基有效物质有,15,个，支持了次甲二氧基与降酶作用相关假设。,药物化学专题知识专家讲座,第121页,122,发觉过程,在显著有降酶活性几个化合物中，经过初步毒性测定，选择了中间体联苯双酯和二苯己烯作深入研究。,经过临床比较，放弃了二苯己烯。,把生物活性不是最高但化学结构较为简单、合成轻易、利于生产、几无毒性联苯双酯发展为一个新保肝药品。,药物化学专题知识专家讲座,第122页,123,代谢,联苯双酯在体内代谢时先在一个甲氧基上脱甲基，随即与葡萄糖酸结合，主要从尿中排泄。,用氘标识气质联用分析方法进行试验必定了联苯双酯代谢物之一为去甲联苯双酯。,药物化学专题知识专家讲座,第123页,124,临床作用,联苯双酯能使血清谷丙转胺酶降低，有增强肝脏功效和肝保护作用，不足之处是远期疗效不巩固。,药物化学专题知识专家讲座,第124页,125,其它同类药品,在联苯双酯基础上，进行结构修饰，近年又得到含有自主知识产权新药双环醇。,双环醇极性增大，药代动力学性质与联苯双酯相比，有较大优越性。,水飞蓟宾是从德国引种植物水飞蓟草果实中提取物，具黄酮类结构。,为了改进溶解性，可作成水飞蓟宾葡甲胺盐。,水飞蓟宾有改进肝功，稳定肝细胞膜作用。,水飞蓟宾是市场上一些保肝药品主要成份。,药物化学专题知识专家讲座,第125页,126,判别,与异羟肟酸铁盐,显暗紫色,药物化学专题知识专家讲座,第126页,127,药代动力学,本品口服吸收约,30%,，肝脏首过作用下快速被代谢转化。,24,小时内,70%,左右自粪便排出。,本品为糖衣滴丸。滴丸剂生物利用度为片剂,1.252.37,倍。,药物化学专题知识专家讲座,第127页,128,胆病辅助治疗药,熊去氧胆酸,Ursodeoxycholic Acid,药物化学专题知识专家讲座,第128页,129,熊去氧胆酸,判别,Ursodeoxycholic Acid,硫酸甲醛,-,蓝绿色悬浮物,药物化学专题知识专家讲座,第129页,130,思索题,以联苯双酯发觉为例，叙述怎样从传统药品（中药）中发觉新药。,药物化学专题知识专家讲座,第130页,131,本章小结,组胺,H,2,受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁结构、性质、合成。,质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。,止吐药：昂丹司琼结构特点、合成；盐酸地芬尼多命名、合成路线。,促动力药：代表药品；作用机制；甲氧氯普胺性质。,联苯双酯结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途,药物化学专题知识专家讲座,第131页,