VEGF_VEGFR2通路在牙髓血运重建术模型大鼠牙髓血管新生中的作用.pdf

2014;12:130郾21摇 Fahnestock M,Shekari A郾 ProNGF and neurodegeneration in Alzhei鄄mer忆s disease也J页.Front Neurosci,2019;13:129郾22摇 Cao JY,Lin Y,Han YF,et al.Expression of nerve growth factor car鄄ried by pseudotyped lentivirus improves neuron survival and cogni鄄tive functional recovery of post鄄ischemia in rats也J页.CNS NeurosciTher,2018;24(6):508鄄18.也2022鄄07鄄10 修回页(编辑摇 李和旭)VEGF/VEGFR2 通路在牙髓血运重建术模型大鼠牙髓血管新生中的作用王芹摇 李立恒摇 王钟华摇(河北北方学院附属第一医院口腔科,河北摇 张家口摇 075000)摇 摇 也摘摇 要页摇 目的摇 探究血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF 受体(VEGFR)2 在牙髓血运重建术(REPs)中的表达变化,揭示其调控牙髓血管新生的机制。方法摇 取雄性 SD 大鼠 25 只,随机分为正常对照组、根尖周炎组、REPs 术后 7、14、28 d 组,每组 5 只;正常对照组不做任何处理,根尖周炎组于左右两侧下颌第一磨牙处行牙髓摘除术,REPs 术后 7、14、28 d 组在根尖周炎组基础上行 REPs。苏木素鄄伊红(HE)染色观察左侧牙根尖及牙周组织形态变化;免疫组化染色法检测左侧牙根尖及牙周组织 VEGF 阳性表达情况;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测右侧牙根尖周组织肿瘤坏死因子(TNF)鄄琢、白细胞介素(IL)鄄1茁 水平;以 Western 印迹检测右侧牙根尖周组织 VEGFR2、骨桥蛋白(OPN)、整合素(琢v)茁3 蛋白表达。结果摇 与正常组相比,根尖周炎组可见牙根管壁薄、根尖孔呈开放状态、根管内坏死物质较多、根尖周炎性细胞浸润等病理现象,根尖周组织 TNF鄄琢 及IL鄄1茁 水平、VEGF 阳性表达水平、VEGFR2 蛋白表达均显著升高,OPN、琢v茁3 蛋白表达均显著降低(均 P0郾 05);与根尖周炎组相比,REPs 术后 7、14、28 d 组根管壁逐渐增厚、根尖孔逐渐闭合,根管内矿化基质、致密结缔组织逐渐生成,根尖周围骨细胞沉积逐渐明显,根尖周组织 VEGF 阳性表达水平、VEGFR2、OPN、琢v茁3 蛋白表达显著均增高,TNF鄄琢 及 IL鄄1茁 水平显著均降低(均 P0郾 05)。结论摇 REPs 术可通过激活 VEGF/VEGFR2 通路,上调 OPN、琢v茁3 蛋白表达,促进牙根生长及牙髓再生。也关键词页摇 血管内皮生长因子(VEGF);VEGF 受体(VEGFR)2;牙髓血运重建术;牙髓血管新生;牙周炎也中图分类号页摇 R781摇 也文献标识码页摇 A摇 也文章编号页摇 1005鄄9202(2023)17鄄4246鄄05;doi:10郾 3969/j郾 issn郾 1005鄄9202郾 2023郾 17郾 041基金项目:2021 年度河北省医学科学研究课题计划(20210456)第一作者:王芹(1984鄄),女,硕士,主治医师,主要从事口腔疾病治疗研究。摇 摇 牙髓血运重建术(REPs)为治疗年轻恒牙根尖周病的新方法,该术可刺激根尖周损伤并诱导血液进入根管,促进牙根继续发育也1页。近年来,因龋齿或者外伤等原因导致的年轻恒牙牙髓病和根尖周病的发病率逐年上升,REPs 诱导血管新生、促进牙髓修复再生、治疗牙髓病和根尖周病的潜在作用越来越受到临床研究的重视也2页。但 REPs 在细胞因子水平的研究少见,其促进牙髓血管再生修复的具体分子生物学机制也不甚明确。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是一种促血管生成最强烈的细胞因子,可与 VEGF 受体(VEGFR)2 结合调控相关基因转录表达,参与炎症反应、创伤愈合及组织器官生长发育等过程也3页。但 VEGF/VEG鄄FR2 是否参与调控牙髓血管再生促进牙髓组织修复过程还不明确。本研究通过在根管显微镜下建立大 鼠 磨 牙 牙 髓 血 管 再 生 术 动 物 模 型,探 讨VEGF/VEGFR2 的动态表达及定位情况,推测其在牙髓血管再生术后修复中的价值。1摇 材料与方法1郾 1摇 动物摇取雄性 SD 大鼠 25 只,体质量 250 280 g,鼠龄 2 3 个月,口腔卫生状况良好,无龋齿及牙周疾病,动物合格证号为 SCXK(渝)2017鄄006。饲养于河北北方学院附属第一医院动物房内。本研究由河北北方学院附属第一医院动物伦理委员审核批准也审批号:IACUC鄄01(20160917)页。1郾 2 摇主 要 试 剂 与 仪 器 摇胰 蛋 白 酶 也 货 号:abs47047375,爱必信(上海)生物科技有限公司页;苏木素鄄伊红(HE)染色试剂盒(货号:R20570,厂家:上海 源 叶 生 物 科 技 有 限 公 司);VEGF(货 号:ab69479)、VEGFR(货 号:ab39638)、骨 桥 蛋 白(OPN,货 号:ab8448)、整 合 素(琢v)茁3(货 号:ab119365)抗体(美国 abcam 公司);蛋白电泳仪(型号 1658033,美国 Bio鄄Rad 公司)。1郾 3摇 模型构建与分组摇 随机将 25 只大鼠分为正常对照组、根尖周炎组、REPs 术后 7、14、28 d 组,根尖周炎模型建立及 REPs 参照文献也4页进行。将大鼠用戊巴比妥钠麻醉后,仰卧固定,用 30 ml/L 的饱和过氧化氢液棉球清洁口腔,750 mg/L 乙醇消毒双侧磨牙区,取左右两侧下颌第一磨牙放置吸唾管,全程保6424中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷持无菌操作。在根管显微镜下用高速不锈钢 1/4 球钻从大鼠下颌第一磨牙的牙合面近中窝向下钻磨开髓,用#6、#8K 锉疏通根管,并去除根管内牙髓,生理盐水冲洗根管后取出 K 锉,建立根尖周炎模型。REPs:在第一磨牙开髓、去髓后,用生理盐水冲洗残留牙髓组织,再用针刺激根尖出血,棉球(无菌)轻压止血,待凝固后将血凝块表面用三氧化物多聚体(MTA)覆盖,并充填流动树脂;术后注意实验动物保暖,待其苏醒后,正常进水进食。正常对照组不做处理。正常对照组及根尖周组于术后 28 d 取材,REPs 各组于术后 7、14、28 d 取材进行实验。1郾 4摇 组织标本采集摇麻醉处死大鼠,分离下颌骨,取左侧下颌骨标本置于 4%多聚甲醛中固定 24 h。右侧下颌骨标本取牙根尖周组织,置于液氮中保存。1郾 5摇CT 影像学观察摇左侧下颌骨标本固定 24 h后置于专用扫描管中,将牙体长轴平行与管长轴放置,调 定 扫 描 电 压 为 70 kV,功 率 30 W,电 流429 滋A,用显微 CT 成像系统进行断层扫描 15 min获得断面成像,用于后续观察分析。1郾 6摇HE 染色观察大鼠第一磨牙牙根尖及牙根尖周组织病理学变化摇 左侧下颌骨标本做完 CT 成像后,标本用 400 g/L 甲酸脱钙处理(可针刺穿透),梯度乙醇脱水、石蜡包埋后,连续切 4 滋m 厚切片,行HE 染色,光学显微镜下观察组织病理形态学。1郾 7摇 免疫组化染色检测大鼠第一磨牙牙根尖及牙根尖周组织 VEGF 表达摇取 1郾 6 中石蜡切片,烤箱烘烤2 h,常规脱蜡、水化、3%过氧化氢灭活、乙二胺四乙酸(EDTA)抗原修复、5%牛血清白蛋白(BSA)封闭液封闭后,加入一抗 VEGF 抗体(1 颐500)孵育过夜,室温下与羊抗兔二抗(1 颐1 000)孵育 2 h 后,二氨基联苯胺(DAB)显色,苏木素复染;封片后于光镜下观察并拍照,Image Pro Plus5郾 0 软件分析VEGF 阳性表达的平均光密度值。1郾 8摇各组第一磨牙牙根尖周组织肿瘤坏死因子(TNF)鄄琢、白细胞介素(IL)鄄1茁 水平检测摇取 1郾 4中液氮中保存的部分牙根尖组织,4 益 下解冻后加生理盐水研磨制备组织匀浆液,离心取上清,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测 TNF鄄琢、IL鄄1茁 水平。1郾 9摇Western 印迹检测牙根尖周组织 VEGFR2、OPN、琢v茁3 蛋白表达摇提取牙根尖组织总蛋白,测定蛋白浓度后,电泳分离 50 滋g 蛋白样品并转膜,室温下将膜封闭 2 h 后,4 益 冰箱中与一抗 VEGFR2(1 颐500)、OPN(1 颐500)、琢v茁3(1 颐500)、茁鄄肌动蛋白(actin,1 颐2 000)孵育过夜,室温下与羊抗兔二抗(1 颐1 000)孵育2 h 后,增强化学发光法显影,Image J 软件分析蛋白表达量。1郾 10摇 统计学处理摇采用 SPSS22郾 0 软件进行单因素方差分析和 SNK鄄q 检验。2摇 结摇 果2郾 1摇 各组一般状况摇 各组试验期间均存活,试验牙周及根尖周外黏膜无明显红肿,牙体均无折裂或充填物脱落情况。2郾 2摇 各组牙根尖及牙根尖周组织 CT 影像学检查结果摇 正常对照组牙根发育完善,根尖孔闭合;根尖周炎组牙髓腔开放,根管壁薄,根尖孔未闭合呈开放状;REPs 术后 7 d 组牙髓腔较大,根管壁薄;REPs术后 14 d 组根管壁增粗,牙髓腔缩窄,根尖稍膨大;REPs 术后 28 d 组,根管口闭合,管壁增厚,有新生高密度硬组织形成,见图 1。图 1摇 各组牙根尖及牙根尖周组织 CT 影像(伊100)2郾 3摇 各组牙根尖及牙根尖周组织形态变化摇正常对照组根管内可见疏松的结缔组织,根尖牙周膜区为致密结缔组织及大量的纤维、血管和细胞分布;根尖周炎组根管内含坏死物质,根尖周炎性细胞浸润明显,根管内未见新生组织形成;REPs 术后 7 d 组根管内有少量不规则矿化基质和致密结缔组织生成,根尖区周围聚集着少量炎症细胞和幼稚的成纤维细胞;REPs 术后 14 d 组根管内有大量不规则矿7424王芹等摇 VEGF/VEGFR2 通路在牙髓血运重建术模型大鼠牙髓血管新生中的作用摇 第 17 期化基质和致密结缔组织生成,根尖区附近细胞有进入根管的趋势;REPs 术后 28 d 组根管内可见大量内含血管的新生结缔组织,根管壁增厚,根尖部膨大,根尖孔缩小,见图 2。2郾 4摇各组根尖周组织 VEGF 表达 摇深棕色为VEGF 强阳性表达。正常对照组 VEGF 在根尖周组织中呈弱阳性表达;根尖周炎组 VEGF 在根尖孔炎性细胞浸润区呈强阳性表达;REPs 术后 7 d 组VEGF 在根尖周增生的成纤维细胞中呈强阳性表达;REPs 术后 14 d 组及 28 d 组 VEGF 在根尖周骨组织骨细胞与吸收的陷窝内呈强阳性表达。见图 3。与正常组对照相比,其他各组 VEGF 阳性表达均显著升高;与根尖周炎组相比,REPs 术后 7、14、28 d 组 VEGF 阳性表达均显著升高;与术后 7 d 组相比,REPs 术后 14、28 d 组,VEGF 阳性表达均显著升高(均 P0郾 05),见表 1。图 2摇 各组牙根尖及牙周膜组织(HE 染色,伊200)图 3摇 各组根尖周组织 VEGF 表达(免疫组化,伊400)2郾 5摇各组根尖周组织 TNF鄄琢、IL鄄1茁 水平摇与正常对照组相比,根尖周炎组 TNF鄄琢、IL鄄1茁 水平显著升高;与根尖周炎组相比,REPs 术后 7、14、28 d 组上述指标水平显著降低;与 REPs 术后 7 d 组相比,REPs 术后 14、28 d 组上述指标均显著降低;与REPs 术后 14 d 组相比,REPs 术后 28 d 组上述指标均显著降低(均 P0郾 05),见表 1。2郾 6摇 各组根尖周组织中 VEGFR2、OPN、琢v茁3 蛋白表达情况摇 与正常对照组相比,根尖周炎组根尖周组织 VEGFR2 蛋白表达显著升高,OPN、琢v茁3 蛋白表达均显著降低(均 P0郾 05);与根尖周炎组相比,REPs 术后 7、14、28 d 组 VEGFR2、OPN、琢v茁3 蛋白表达均显著增高;与 REPs 术后 7 d 组相比,REPs 术后 14、28 d 组上述指标均显著升高(均 P0郾 05),见表 1、图 4。表 1摇 各组牙根尖及牙根尖周组织 VEGF、TNF鄄琢、IL鄄1茁、VEGFR2、OPN、琢v茁3 表达水平比较(n=5,x依s)组别VEGF(平均光密度值)TNF鄄琢(pg/ml)IL鄄1茁(pg/ml)VEGFR2OPN琢v茁3正常对照组0郾 29依0郾 0516郾 29依1郾 0220郾 29依1郾 020郾 21依0郾 121郾 13依0郾 121郾 05依0郾 11根尖周炎组1郾 01依0郾 201)99郾 31依4郾 211)98郾 31依4郾 011)0郾 51依0郾 151)0郾 32依0郾 131)0郾 68依0郾 121)REPs 术后 7 d 组1郾 73依0郾 191)2)79郾 73依3郾 181)2)73郾 73依3郾 081)2)0郾 93依0郾 131)2)1郾 54依0郾 151)2)1郾 36依0郾 151)2)REPs 术后 14 d 组2郾 46依0郾 211)2)3)52郾 26依3郾 201)2)3)49郾 26依2郾 691)2)3)1郾 56依0郾 141)2)3)1郾 97依0郾 121)2)3)1郾 83依0郾 151)2)3)REPs 术后 28 d 组2郾 25依0郾 141)2)3)32郾 25依2郾 121)2)3)4)30郾 25依2郾 021)2)3)4)1郾 51依0郾 121)2)3)1郾 89依0郾 161)2)3)1郾 76依0郾 141)2)3)摇 1)与正常对照组相比:P0郾 05;2)与根尖周炎组相比:P0郾 05;3)与 REPs 术后 7 d 组相比:P0郾 05;4)与 PEPs 术后 14 d 组相比:P0郾 058424中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷1 5:正常对照组、根尖周炎组、REPs 术后 7 d 组、REPs 术后 14 d 组、REPs 术后 28 d 组图4摇 Western 印迹检测各组 VEGFR2、OPN、琢v茁3 蛋白表达3摇 讨摇 论摇 摇 由于牙根发育不完全、根管壁薄、根尖孔呈敞开状态年轻恒牙易受各种侵害,致使牙髓坏死、牙根发育受限、根尖开放、根部脆弱甚至脱落,严重影响患者咬合功能也5页。年轻恒牙的根管治疗一直是牙医工作的难题也6页,研究发现,REPs 术可通过刺激根尖部出血诱导根尖周干细胞迁移和分化,恢复牙髓活力再生及牙根生长发育也7页。研究证实大鼠上颌第一磨牙牙根可在第15 天开始发育,25 30 d 发育完成也8页,而 REPs 可在28 d 左右完成牙周膜的修复也9页。本研究随着 REPs 治疗时间延长,大鼠根管壁逐渐增粗、牙髓腔逐渐缩窄、牙根尖逐渐膨大闭合,根尖周组织炎症细胞逐渐减少,成纤维细胞逐渐增多,根管内矿化基质和致密结缔组织逐渐生成,至术后28 d时根管内有新生结缔组织、血管样结构生成,根尖区附近有骨样细胞沉积,另外根尖周组织 TNF鄄琢、IL鄄1茁 水平逐渐降低且接近正常值,提示 REPs 术后大鼠牙周组织炎症水平降低,牙根管逐渐闭合生长,牙髓组织逐渐修复,与研究也10页REPs 术后人类年轻恒牙放射影像学研究一致,证实 REPs 可用于恒牙根尖周病的治疗,但其治疗的分子机制还不甚明确。血管生成是促进伤口愈合的关键步骤,也是牙齿修复过程中牙髓血管生成的前提条件也11页。研究证实,在牙髓损伤修复过程,牙本质基质释 放VEGF,形成牙本质鄄牙髓复合体,促进牙髓再生也12页。牙髓修复过程中的 VEGF 可能来源于根尖周组织中的间充质干细胞也13,14页,提示 VEGF 可能在牙髓血管生成修复过程中起重要作用。本研究提示,REPs 术促进牙根生长及牙髓再生的作用可能与促进根尖周组织中 VEGF 表达有关。VEGF 主要通过受体 VEGFR2 进行传导并调控血管生成及细胞的增殖迁移,研究证实,VEGF鄄VEGFR2 可通过局部黏着斑激酶(FAK)/磷脂酰肌醇 3鄄激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)信号通路调控人牙髓干细胞迁移,促进炎症牙髓组织的修复也15页。张映娟等也9页发现,无髓年轻恒牙 REPs 术后在牙根管及根尖内检测到骨组织沉积及根尖闭合趋势,提示 REPs 术促进牙根闭合及牙根生长的作用,也可能与促进牙髓干细胞骨组织沉积有关。史欣等也16页发现,OPN 诱导液可促进牙髓干细胞向成骨分化,证实 OPN 在骨矿化、代谢及重建过程中发挥重要作用。另外,OPN 除是成骨分化诱导因子外,还是一种黏附因子也17页,研究证实,OPN 不仅可通过 琢v茁3受体介导细胞黏附,形成酸性环境,促进细胞移行和扩散也18页,还可通过 VEGF 促进血管生成也19页。琢v茁3也可介导破骨细胞与纤维蛋白结合,参与血管内皮细胞黏附、破骨细胞分化、成熟过程,促进破骨细胞通过血管系统在骨组织聚集也20页。本研究推测,根尖周组织具有成骨分化及迁移的因子作用较弱可能是恒牙牙根停止发育的关键因素。本研究表明 REPs术可通过激活 VEGF/VEGFR2 通路,促进牙根尖周组织及牙髓组织血管再生,上调 OPN、琢v茁3 蛋白表达,诱导成骨分化及迁移,促进牙根生长及牙髓再生。本研究为阐明 REPs 促进牙根生长及牙髓再生的分子机制提供一定参考,但 VEGF/VEGFR2 信号通路靶分子较多,牙髓再生及牙根生长的分子机制复杂多样,REPs 术后牙髓再生及牙根生长的机制,有待进一步验证。4摇 参考文献1摇 Meschi N,Hilkens P,Van GG,et al.Regenerative endodontic proce鄄dures posttrauma:immunohistologic analysis of a retrospective series offailed cases也J页.J Endod,2019;45(4):427鄄34.2摇 凌均棨,林家成.牙髓血运重建术治疗进展也J页.口腔医学,2019;39(10):865鄄72.3摇 Peach CJ,Mignone VW,Arruda MA,et al.Molecular pharmacology ofVEGF鄄A isoforms:binding and signalling at VEGFR2也J页.Int J MolSci,2018;19(4):1264鄄9.4摇 陈佳婧,吴补领,徐稳安,等 郾 小鼠下颌第一磨牙根尖周炎及牙髓血运重建模型的建立也J页.牙体牙髓牙周病学杂志,2016;26(1):12鄄6,44.5摇 李红 郾 半脱位年轻恒牙牙髓存活 1 例也J页.牙体牙髓牙周病学杂志,2018;14(8):496.6摇Brod佴n J,Davidson T,Fransson H,et 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interleukin鄄4也J页.Acta Histochem Cytochem,2019;52(4):77鄄83.也2022鄄08鄄08 修回页(编辑摇 高畅)右美托咪定对大鼠坐骨神经阻滞血流动力学、疼痛及 NF鄄资B 表达的影响唐楠摇 杜平均摇 杨红亮摇 高学锋摇 王朝阳(河北省第七人民医院(河北中医学院第二附属医院),河北摇 定州摇 073000)摇 摇 也摘摇 要页摇 目的摇 探讨右美托咪定对大鼠坐骨神经阻滞血流动力学、疼痛及核转录因子(NF)鄄资B 表达的影响。方法摇用随机法将 36 只大鼠分为假手术组(坐骨神经阻滞模型大鼠,SO 组)、右美托咪定低浓度组(模型大鼠给予右美托咪定低浓度干预,DLC 组)、右美托咪定高浓毒组(模型大鼠给予右美托咪定高浓度干预,DHC 组)、罗哌卡因(模型大鼠给予罗哌卡因干预,ROP 组),每组9 只。比较各组机械性撤足阈值、足伸姿推力及血流动力学指标差异性,苏木素鄄伊红(HE)染色坐骨神经病理学变化;TUNEL 法检测坐骨神经细胞凋亡;Western 印迹检测坐骨神经组织中 NF鄄资B、白细胞介素(IL)鄄6 蛋白表达。结果摇 与 SO 组相比,ROP 组、DLC 组及 DHC 组在 0 2郾 0 h 各时间段后肢机械缩足反射阈值(PWT)明显升高、后足伸姿推力(EPT)值明显降低(P0郾 05);与 ROP 组相比,DLC 组及 DHC 组 0郾 5 3郾 0 h 时间段 PWT 值明显升高、EPT 值明显降低(P0郾 05),DHC 组在 0郾 5 3郾 5 h 各时间段 PWT 明显高于 DLC 组,EPT 值明显低于 DLC 组(P0郾 05)。与 SO 组相比,ROP 组、DLC 组及 DHC 组血流动力学指标明显升高(P0郾 05);与 ROP 组相比,DLC 组、DHC 组血流动力学指标明显升高(P0郾 05);与 DLC 组相比,DHC 组血流动力学指标显著升高(P0郾 05)。与 SO 组相比,ROP 组坐骨神经凋亡率明显升高(P0郾 05);与ROP 组相比,DLC 组坐骨神经细胞凋亡率明显下降(P0郾 05),DHC 组坐骨神经细胞凋亡率明显低于 DLC 组(P0郾 05)。与SO 组相比,ROP 组、DLC 组及 DHC 组坐骨神经组织中 NF鄄资B、IL鄄6 蛋白水平明显升高(P0郾 05);与 ROP 组相比,DLC 组和DHC 组 NF鄄资B、IL鄄6 蛋白水平明显下降(P0郾 05),且 DHC 组坐骨神经组织中 NF鄄资B、IL鄄6 蛋白水平明显低于 DLC 组(P0郾 05)。结论摇 右美托咪定维持坐骨神经阻滞大鼠血流动力学稳定,抑制 NF鄄资B、IL鄄6 炎性因子表达,发挥阵痛效果,对神经细胞具有保护机制。也关键词页摇 右美托咪定;坐骨神经;血流动力学;疼痛;核转录因子(NF)鄄资B也中图分类号页摇 R614郾 2摇 也文献标识码页摇 A摇 也文章编号页摇 1005鄄9202(2023)17鄄4250鄄06;doi:10郾 3969/j郾 issn郾 1005鄄9202郾 2023郾 17郾 042基金项目:河北省卫生健康委重点科技研究计划项目(20190778)第一作者:唐楠(1981鄄),男,硕士,副主任医师,主要从事超声引导类神经阻滞麻醉研究。摇 摇 局部麻醉是指患者在神志清醒状态下,将局部麻醉药应用于身体的某一部位,使作用部位周围的神经感觉功能暂时阻断,保持机体功能正常也1页。坐骨神经阻滞是局部麻醉之一,将局麻药注射至坐骨神经旁,暂时地阻滞坐骨神经的传导功能,达到坐骨神经所支配区域手术无痛也2页。坐骨神经由腰4 至骶0524中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷