表阿霉素联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌对血清肿瘤标志物及血清学指标影响.pdf

短篇论著927Clin J Med Offic,Vol.,Sep,20232023年9 月第51卷第9 期临床军医杂志表阿霉素联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌对血清肿瘤标志物及血清学指标影响董骏，马善义，吴芳芳，杨帆，胡楠1.宣城市中心医院肿瘤科，安徽宣城2 42 0 0 0;2.连云港市第一人民医院肿瘤化疗科，江苏连云港2 2 2 0 0 0摘要目的探讨表阿霉素联合白蛋白结合型紫杉醇(Nab-P)治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC)的疗效,以及治疗后对患者血清肿瘤标志物、血清学指标血管内皮生长因子(VECF）、缺氧诱导因子（HIF-1）的影响。方法选取自2 0 19年5月至2022年5月宣城市中心医院收治在院的7 8 例晚期TNBC患者为研究对象。采用随机数字表法将患者分为常规组与观察组，每组各39例。常规组采用 Nab-P治疗,观察组在常规组基础上加用表阿霉素治疗。2 1 d为1个疗程，比较两组治疗6 个疗程后的血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原12 5（CA125）、糖类抗原153（CA153）水平，血清学指标VEGF、内皮素（ET）、H IF-1水平，临床疗效，以及不良反应发生情况。结果化疗后，两组血清肿瘤标志物CEA、CA 153、CA 12 5水平,以及血清学指标VEGF、H IF-1及ET水平均低于各组化疗前,且观察组均低于常规组,差异均有统计学意义（P0.05）。观察组治疗总有效率为6 4.10%（2 5/39），高于常规组的41.0 3%（16/39）差异有统计学意义（P0.05）。结论表阿霉素联合Nab-P治疗晚期TNBC疗效显著，可有效改善肿瘤标志物水平,降低VEGF、H IF-1水平，且不会增加毒副反应，临床应用具有安全性和可行性。【关键词表阿霉素；白蛋白结合型紫杉醇；三阴性乳腺癌；血清肿瘤标志物；血管内皮生长因子；缺氧诱导因子中图分类号：R737.9doi:10.16680/j.1671-3826.2023.09.11文章编号：16 7 1-38 2 6(2 0 2 3)0 9-0 92 7-0 3三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，T NBC）属于乳腺癌的一种特殊亚型，病理检查显示雌孕激素受体及原癌基因为阴性,且与其他类型的乳腺癌比较,TNBC具有非常高的侵袭性、转移性和复发率，确诊时已处于高危期，早期TNBC患者的5年存活率可达到7 5%8 0%，而晚期仅为14%1-2。由于TNBC患者雌激素受体（estrogenreceptor,ER）、孕激素受体（progesteronereceptor,PR）和人体表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)均为阴性,因此,对常见的靶向治疗和内分泌治疗敏感性较低，目前，化疗是治疗TNBC的首选方法。临床上新辅助化疗在术前多采用含紫杉类的药物，如紫杉醇、多柔比星、卡铂等来干扰癌细胞的生长和分裂，以促使肿瘤降期，提高手术根治率。有研究报道,TNBC对紫杉类和葱环类化疗药物敏感性较高3。紫杉类药物以紫杉醇为主,其中,白蛋白结合型紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel,Nab-P)以纳米微粒蛋白为载体,其疗效确切,且相较于其他紫杉醇药物毒性较轻,并能在抗肿瘤的过程中发挥紫杉醇的最大浓度,取得更好的治疗效果。葱环类常见药物为表阿霉素，可以通过抑制分裂癌细胞来达到抗肿瘤的效果。本研究旨在探讨表阿霉素联合Nab-P治疗晚期TNBC的疗效,以及治疗后对患者血清肿瘤标志物、血清学指标血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEG F）、缺氧诱导因子（hypoxia-in-基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（8 18 0 2 347）第一作者：董骏（198 1-），男，安徽宣城人，副主任医师duciblefactor-1,HIF-1）的影响。现报道如下。1资料与方法1.1一般资料选取自2 0 19年5月至2 0 2 2 年5月宣城市中心医院收治在院的7 8 例晚期TNBC患者为研究对象。采用随机数字表法将患者分为常规组与观察组，每组各39例。纳入标准：（1)诊断符合中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2 0 13版）4，且病理检查表明临床分期为IV期；(2)转移病灶均经X线、CT、骨扫描等确诊,存在可测肿瘤；(3)女性；（4)4周内未应用其他抗癌药物且无放射治疗史；（5)预计后期生存时间 3个月；（6）Kamofsky行为状态评分5 6 0 分。排除标准：（1)对本研究药物表阿霉素和Nab-P过敏；（2)存在神经功能障碍；（3）患有其他恶性肿瘤；（4)患有其他器质性疾病；(5)化疗依从性差。常规组患者平均年龄（50.6 7 4.31）岁；病理类型：浸润性导管癌30例，浸润性小叶癌5例，髓样癌4例；转移器官部位数：1个11例，2 3个2 6 例，转移器官部位数 3个2 例。观察组患者平均年龄（50.8 44.45）岁；病理类型：浸润性导管癌2 9例，浸润性小叶癌7 例，髓样癌3例；转移器官部位数：1个12 例,2 3个2 4例，转移器官部位数 3个3例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。所有研究对象均对本研究知情同意。1.2研究方法常规组给予Nab-P（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378）治疗，剂量为2 6 0 mg/m，给药途径为静脉滴注，在0.5h内滴注完成，以2 1d为1个928.Clin J Med Offic,Sep,2023临床军医杂志2023年9 月第51卷第9 期疗程,共治疗3个疗程。观察组接受表阿霉素联合Nab-P治疗,Nab-P剂量为2 6 0 mg/m,0.5h静脉滴注完成；表阿霉素（北京协和药厂，国药准字H20143165）剂量为7 5mg/m，0.5h内输注完成；以2 1d为1个疗程,共治疗6 个疗程。1.3观察指标（1)血清肿瘤标志物水平：化疗前后于清晨抽取患者空腹静脉血3ml,抽取之后及时摇匀,静置0.5h后分离血清（30 0 0 r/min离心10 min），检测肿瘤标志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原153（car-bohydrate antigen 153,CA153）、糖类抗原12 5（carbohydrateantigen125CA125），仪器为罗氏公司E170及配套试剂盒，均严格按照仪器产品说明书执行操作。（2）血清学指标：化疗前后利用酶联免疫吸附法（上海酶联生物科技有限公司）测定VECF、H IF-1及内皮素（endothelin，ET）指标水平。(3)疗效：按照实体瘤治疗疗效评定标准-RECIST6 进行判定，以RECIST推荐CT及磁共振成像为测量依据，并运用磁共振动力学指标肿瘤时间-信号强度曲线（time-signal in-tensity curve,TIC)来评估肿瘤血流灌注和廓清情况,其分型分为I型（渐增型）、型（平台型）、型（流出型）、型7 。I 型多为良性病变,型多为恶性病变,化疗后TIC变化趋势分为下降（型或型下降为I型或I型,型下降为I型）、上升或无变化。其中,原发或转移灶消失,维持时间 4周,TIC变化由型、I型下降为I型视为完全缓解；可测量的目标病灶直径总和降低基线水平30%,TIC变化由型或型下降为I型、型下降为I型为部分缓解；所有可测量的目标病灶直径总和增加 基线水平2 0%，病灶直径增加 5mm，或出现新的病灶,TIC变化呈上升趋势或无变化视为无缓解。（4）不良反应发生情况：记录并比较化疗期间两组不良反应发生率。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数10 0%1.4统计学方法采用SPSS24.0统计学软件对数据进行处理。计量资料用均数标准差(xs)表示，组间比较采用t检验。计数资料用例（百分率）表示，组间比较采用x检验。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1血清肿瘤标志物水平比较化疗后，两组CEA、CA153、CA 12 5水平均低于各组化疗前，且观察组低于常规组,差异均有统计学意义(P0.05）。见表1。2.2血清学指标水平比较化疗后，两组血清VEGF、HIF-1及ET水平均低于各组化疗前，且观察组低于常规组,差异均有统计学意义(P0.05）。见表2。表1血清肿瘤标志物水平比较(xs)CEA/ngml-lCA125/Uml-1CA153/Uml-1组别化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后常规组35.58 4.1916.54 2.86 64.29 4.7635.34 4.18 17.58 4.3011.34 2.73 0观察组35.67 4.2111.23 2.17064.31 4.8225.74 3.01017.54 4.258.26 1.97值0.0959.2370.01811.6390.0415.046P值0.9250.0000.9850.0000.9670.000注：与本组化疗前比较，P0.05表2血清学指标比较(xs,pg/ml)VECFHIF-1ET组别化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后常规组337.09 4.42285.47 5.12168.79 6.02145.68 4.53 75.83 7.9965.04 6.710观察组338.15 4.37234.61 5.08 169.34 5.98118.24 4.1776.37 8.1650.13 5.64值1.06544.0370.40527.8320.29510.623P值0.2900.0000.6870.0000.7690.000注：与本组化疗前比较，P0.052.3疗效比较化疗后，观察组部分缓解2 5例，无缓解14例，总有效率为6 4.10%（2 5/39）。常规组部分缓解16例，无缓解2 3例，总有效率为41.0 3%（16/39）。观察组总有效率高于常规组,差异有统计学意义(P0.05)3讨论TNBC是一类侵袭力极强的恶性肿瘤，易转移至脑或内脏，造成患者预后差，存活率低，其常见临床症状为乳晕肿:929.ClinJMedOffic,Sep,20232023年9 月第51卷第9 期临床军医杂志块、乳腺刺痛、乳房皮肤红肿及乳头溢液8-9。因TNBC缺乏内分泌及Her-2治疗的靶点，临床上对此尚无标准化治疗方案,且TNBC在早期确诊时已造成全身性病变,利用化疗手段控制病灶转移、改善预后，已成为主要的治疗目标10 Nab-P是一种紫杉烷类抗肿瘤药物,其载体为人血白蛋白，避免了传统紫杉醇类药物需要使用助溶剂带来的不良反应，其通过结合双向途径（白蛋白受体穿胞和癌细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白途径）来发挥化疗药物对局部肿瘤的集中疗效,抗肿瘤活性高,药物毒性相对较低1但由于化疗药物需要长期应用,耐药问题极大阻碍了抗肿瘤的治疗进程,单独应用一种药物治疗的疗效逐渐趋于不理想，且药物毒副作用仍然很大。新辅助化疗能降低乳腺癌的分期，提高患者远期存活率，消除全身微转移灶，增加保乳的可能性，减小手术范围，降低耐药细胞出现的可能性，目前，已在TNBC中得到逐渐推广与应用,且临床研究上会更倾向于选择两种辅助药物联合使用来提升抗肿瘤疗效12】。作为临床治疗乳腺癌的一线药物，葱环类抗癌药物代表表阿霉素抗癌机制为抑制细胞周期，阻止乳腺癌细胞增生，进而促进肿瘤细胞调亡,抗癌效果较好。本研究结果发现,表阿霉素联合Nab-P较单用Nab-P抗肿瘤疗效更确切,能显著控制患者病情及癌细胞转移。考虑原因为表阿霉素通过干扰RNA合成和DNA复制,使肿瘤细胞分裂受限,并通过抑制拓扑异构酶II，可让DNA超螺旋转变为松弛状态,从而阻止DNA的复制和转录13。表阿霉素与Nab-P联用是以聚集药物浓度的方式来对癌细胞发挥持续稳定的药效，改善血清肿瘤标志物水平,继而提高疗效。本研究结果还发现,化疗后,观察组血清学指标HIF-1、VEGF及ET水平均低于常规组，差异有统计学意义（P0.05）,表明表阿霉素联合Nab-P治疗不会增加化疗不良反应的发生率,对患者耐受影响小。一般乳腺癌化疗产生的主要毒副作用是骨髓抑制和消化道反应，但表阿霉素联合Nab-P可通过降低药物剂量的密度，一定程度上控制不良反应的发生。综上所述，表阿霉素联合Nab-P治疗晚期TNBC疗效显著，可有效改善肿瘤标志物水平,降低VEGF、H IF-1水平，且不会增加毒副反应，临床应用具有安全性和可行性。参考文献：1贾闵羽.雄激素受体与三阴性乳腺癌相关研究现状J.中国医学科学院学报,2 0 2 3,45（2）：30 3-310.2艾勇彪，黄军，袁杰，等.早期三阴性乳腺癌中雄激素受体表达与临床病理特征及预后的关系J.实用医学杂志,2 0 2 3，39(8):975-979.3吕建男，李国明，李建红，等.不同化疗方案对蕙环和紫杉类药物治疗后复发的三阴性乳腺癌患者的疗效及安全性研究J.中国中西医结合外科杂志,2 0 2 3,2 9(1)：6 1-6 6.4中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2 0 13版)J.中国癌症杂志,2 0 13（8）：6 37-6 8 4.5马丽娟，王蕴，李殿明.肺癌患者血清CEA、CYFRA 2 1-1、ALP、A LB与KPS评分的相关性及诊断价值分析J.检验医学与临床,2 0 2 2,19(4):454458.6林康强，喻亚群.实体肿瘤治疗疗效评估系统的发展及其在肝癌靶向治疗中的应用现状J.中国普通外科杂志,2 0 2 2，31(7):958-965.7梁春雨，马伶玉，徐志渊，等.磁共振成像（MRI）及肿瘤分子标记物对乳腺癌新辅助化疗腋窝淋巴结疗效的评估与预测J.中国CT和MRI杂志,2 0 2 2,2 0(3):6 7-7 0.8吴晓龙，张奇，张伟，等.晚期三阴性乳腺癌研究进展.国际老年医学杂志，2 0 2 0,41（3）：197-2 0 1.9韩逸群，王佳玉，徐兵河.晚期三阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂联合靶向治疗进展J.中华乳腺病杂志（电子版），2 0 2 0，14(5):261-265.10冯丽，于红，戴经纬，等.全身化疗联合调强放射治疗对复发性晚期三阴性乳腺癌的疗效分析J.肿瘤药学,2 0 2 1,11(6):732-736.11何波，侯晓杰，慕媛.白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效评估J.武警医学,2 0 2 3,34（2)：150-156.12余花艳，仓顺东，史中州.白蛋白结合型紫杉醇联合铂类药物治疗晚期转移性三阴性乳腺癌的临床价值分析J.癌症进展,2 0 2 1,19(2 0):2 10 2-2 10 4,2 10 8.13常文慧，张艳丽，刘子宁，等。阿霉素通过循环肿瘤细胞介导三阴性乳腺癌转移J.华中科技大学学报（医学版）,2 0 2 1，50(5):585-591.14任潇毅，吉文仲.多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化疗对早期乳腺癌患者Ki-67表达及心肌功能的影响J.实用癌症杂志,2 0 2 0,35(9):1415-1418,142 2.15许小芳，柴姣，朱卫伟.葱环类药物化疗对乳腺癌术后患者血清心肌、氧化应激标志物及心脏彩超指标的影响及相关性J.癌症进展,2 0 2 1,19(2);16 7-17 0.16王运伟，刘中强，夏熙学，等.多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化学治疗对三阴性乳腺癌患者血清学指标的影响J.中国药业,2 0 19,2 8(5):7 3-7 6.17崔娟娟，王东东，李东亮，等.表阿霉素联合白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌的临床观察J.医药论坛杂志,2 0 2 1,42(17):12 3-12 6.（收稿日期：2 0 2 3-0 7-0 7；本文编辑：杨雪莹）