表观遗传和蛋白质翻译后修饰对β位淀粉样前体蛋白裂解酶1表达调控的研究进展.pdf

综述表观遗传和蛋白质翻译后修饰对位淀粉样前体蛋白裂解酶1表达调控的研究进展杨卉,吴天晨,胡轩铭,李建香,王苏雷关键词:淀粉样肽类;蛋白质加工,转译后;表观基因组学;位淀粉样前体蛋白裂解酶1D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-0 1 2 6.2 0 2 3.0 8.0 2 5基金 项 目:国 家 自 然 科 学 基 金(8 1 9 0 4 1 1 2);江 苏 省 科 技 项 目(B K 2 0 1 9 0 1 3 6);南 京 市 卫 生 科 技 发 展 专 项 项 目(J Q X1 9 0 0 7)作者单位:2 1 0 0 2 3南京中医药大学护理学院(杨卉),中医学院中西医结合学院(李建香);南京中医药大学附属南京中医院脑病科(王苏雷,吴天晨);浙江中医药大学基础医学院(胡轩铭)通信作者:王苏雷,E m a i l:w a n g s u l e i 9 91 6 3.c o m 位淀粉样前体蛋白裂解酶1(B A C E 1)最早于1 9 9 9年被发现鉴定,它是催化淀粉样蛋白(A)生成的关键限速酶,而A单体的异常聚集所形成的淀粉样斑块是阿尔茨海默病(A D)的典型病理特征。在A D患者的大脑及体液中B A C E 1的浓度及活性异常增高,B A C E 1在A D的病理级联过程中发挥重要作用。因此,B A C E 1是减少A生成,改善早期A D的重要药物靶标。B A C E 1除了参与淀粉样前体蛋白的淀粉样途径,它还作用于其他底物从而调控突触可塑性和突触内稳态。尽管迄今为止B A C E 1抑制剂的临床试验因无效或安全性问题而停止,但B A C E 1仍然是重要的A D治疗靶标。本综述将围绕近年来表观遗传修饰以及蛋白质翻译后修饰对A DB A C E 1表达调控的研究进展进行阐述。1 D N A甲基化与B A C E 1表达 D NA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式,表观基因组关联研究显示,A D患者脑内神经元与胶质细胞中许多与A D发病密切相关的基因甲基化水平在疾病发展过程中有所变化1。D NA甲基化调控B A C E 1表达的潜在机制可能与特异性蛋白1(S P 1)转录因子与B A C E 1启动子区域胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(C p G)位点结合增加有关2。有研究显示,D NA甲基化转移酶1能够和S P 1转录因子竞争结合B A C E 1启动子区域,从而调控B A C E 1的转录水平3。有研究发现,在重度A D患者的前额叶皮质神经元中存在大量C p H位点低甲基化的增强子,且在A D神经元中D S C AML 1基因存在大量低甲基化的增强子,这些低甲基化的增强子能够上调B A C E 1的转录,从而导致淀粉样斑块沉积,神经纤维缠结以及认知下降4。D oC a r m o等5研究发现,在表现A D样淀粉样变特征的淀粉样前体蛋白(A P P)转基因小鼠脑内A D易感区存在早期神经元内A聚集和B A C E 1D NA去甲基化的现象,使用S腺苷蛋氨酸早期干预A P P转基因小鼠能够缓解B A C E 1基因的低甲基化水平,减少脑内淀粉样变并改善小鼠认知障碍。尽管一些研究结果显示,A D患者及A D模型小鼠的脑组织中B A C E 1的甲基化水平在病程发展过程中存在变化,但一项将1 2 0例迟发型A D患者与1 1 5例健康对照组的外周血D NA进行甲基化水平分析的研究显示,A D患者与健康对照组比较,外周血B A C E 1基因甲基化水平无明显差异。近年的研究发现,在A D神经影像学倡议(A D N I)队列人群中,外周血中一些C p G位点的D NA甲基化水平与A D认知下降密切相关6。因此,进一步研究A D病程不同阶段B A C E 1基因甲基化水平可能为寻找A D治疗策略提供新启示。2 组蛋白乙酰化与B A C E 1表达 目前,鲜有研究报道D NA乙酰化调控B A C E 1表达水平,但有研究报道组蛋白乙酰化可调控B A C E 1表达7。在老年A D转基因小鼠脑组织及A D患者外周血单核细胞中B A C E 1mR NA水平均显著升高,且较轻度认知障碍患者的外周血单核细胞中B A C E 1mR NA水平升高,这可能与A D中H 3组蛋白乙酰化促进B A C E 1启动子可及性增高有关。Z e n g等8研究发现,高良姜素能够通过上调内源性组蛋白去乙酰化酶1水平,降低B A C E 1启动子区域H 3组蛋白乙酰化水平,从而降低B A C E 1 mR NA及蛋白表达水平。此外,有研究发现,姜黄素能够通过抑制组蛋白乙酰转移酶p 3 0 0,降低H 3乙酰化水平从而减少B A C E 1转录。3 m i c r o R N A调控B A C E 1表达 微小R NA(m i R NA)是一种长度约为2 2个核苷酸的非编码单链R NA分子。目前,已有大量研究证实,m i R NA失调对A D的 发 病 进 程 起 重 要 作 用。近 年 来m i R NA调 控B A C E 1表达方面的研究较多。既往研究显示,许多m i R NA参与调控B A C E 1表达,如m i R-2 1 4-3 p,m i R-1 3 5 b,m i R-1 9 5,m i R-3 4 a-5 p,m i R-3 8 4,m i R-1 2 5 b-5 p,m i R-3 1,m i R-2 0 0 a-2 p,m i R-3 3 9-5 p等9-1 0。这些m i R NA大多可与B A C E 1基因的3 末端非翻译区域结合从而参与负向调控B A C E 1表达,其中m i R-2 1 4-3 p可与B A C E 1反义编码R NA相互作用,调控B A C E 1转 录。A D患 者 血 清m i R-3 4 a-5 p、m i R-1 2 5 b-5 p、m i R-3 8 4及m i R-2 1 4-3 p水平显著降低,A D患者脑脊液中m i R-3 8 4水平与A4 2水平呈负相关,A D患者海马及前颞叶皮质中m i R-1 2 4表达显著减少,故这些m i R NA亦可能成为辅助A D诊断的生物标志物。然而,由于脑内m i R NA穿透血脑屏障受限等多种原因使得m i R NA成为诊断和治疗A D的有效手段仍面临巨大的挑战。288中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.84 翻译后修饰调控B A C E 1表达 B A C E 1是一种典型的天冬氨酸蛋白酶,其首先在内质网中被合成为5 0 1个氨基酸组成的B A C E 1前体蛋白。随后,B A C E 1的4个天冬酰胺(A s n)位点(A s n 1 5 3,A s n 1 7 2,A s n 2 2 3和A s n 3 5 4)在内质网内腔中经过N端糖基化,同时其前导肽序列在内质网或高尔基体经前体蛋白转化酶弗林蛋白酶作用后转变为成熟的B A C E 1蛋白。在A D的进程中,B A C E 1表达受到许多转录后修饰调控,如乙酰化、糖基化、棕榈酰化、磷酸化在B A C E 1的运输和成熟过程中均起到至关重要的作用。4.1 乙酰化修饰 B A C E 1的乙酰化修饰在内质网中进行。B A C E 1前体蛋白在内质网中合成后,未成熟的B A C E 1的7个赖氨酸(L y s i n e,L y s)残基位点(L y s 1 2 6、L y s 2 7 5、L y s 2 7 9、L y s 2 8 5、L y s 2 9 9、L y s 3 0 0及L y s 3 0 7)被乙酰转移酶(A T a s e)1和A T a s e 2瞬时且可逆性地乙酰化。B A C E 1的乙酰化水平影响其细胞内转运。当B A C E 1被转运至高尔基体后,乙酰化的B A C E 1将被继续加工处理,而未经乙酰化的B A C E 1将被降解。有研究显示,B A C E 1蛋白的成熟过程与内质网A T a s e的调控密切相关。只有经过乙酰化修饰的B A C E 1能够到达高尔基体并转变为成熟的B A C E 1蛋白,在高尔基体乙酰转移酶将乙酰基移除,从而使B A C E 1能够进行后续的转录后修饰。有研究显示,A T a s e 1和A T a s e 2在A D患者脑内神经元中的表达异常升高,且在人神经母细胞瘤细胞系中A T a s e 1和A T a s e 2的表达增高能够上调B A C E 1表达,从而增加A的生成1 1。4.2 糖基化修饰 糖基化修饰可影响蛋白质的运输、稳定性和折叠,蛋白质的糖基化类型主要分为2种:N-糖基化和O-糖基化。B A C E 1糖基化多为N-糖基化,最初G l u 4 6位点发生O-糖基化,随后B A C E 1膜外域的4个A s n位点发生N-糖基化。B A C E 1催化外质结构域的二硫键必须完全糖基化才能具备酶切A P P的功能。有 研究 结 果显 示,二 等分N-乙酰氨基葡萄糖能够修饰B A C E 1,且A D患者脑中存在较高水平的二等分N-乙酰氨基葡萄糖修饰后的B A C E 1。研究发现,在缺乏二等分N-乙酰氨基葡萄糖合成酶的基因敲除小鼠脑内,B A C E 1对A P P的酶切减少,A斑块产生亦减少,从而改善了认知功能1 2。脑组织在氧化应激的状态下可导 致 乙 酰 氨 基 葡 萄 糖 转 移 酶 水 平 升 高,从 而 导 致B A C E 1在溶酶体中降解的过程受阻,使B A C E 1在脑内的生物活性升高,最终产生过量的A并形成淀粉样斑块。一项关于B A C E 1蛋白互作网络分析的研究显示,B A C E 1能够与N-乙酰氨基葡萄糖转移酶、-1,6岩藻糖基转移酶、半乳糖苷-2,6-唾液酸转移酶,半乳糖基转移酶以及甘露糖苷酶发生互作,从而完成糖基化修饰1 3。4.3 棕榈酰化修饰 蛋白质棕榈酰化修饰是一种可逆的翻译后修饰,具有广泛的生物学效应,如调节蛋白质的稳定性、运输、活性以及蛋白质与蛋白质和蛋白质与细胞膜的结合。B A C E 1的4个近膜区半胱氨酸(C y s)位点(C y s 4 7 4,C y s 4 7 8,C y s 4 8 2,C y s 4 8 5)在高尔基体经过棕榈酰化修饰。棕榈酰化修饰是一种动态翻译后修饰,它能够调控一些突触蛋白的转运和功能。目前研究显示,脂筏参与了A P P淀粉样变过程,在脂筏内B A C E 1可诱导A P P加工生成A。经过棕榈酰化修饰的B A C E 1能够强化B A C E 1胞质区域尾部半胱氨酸残基与脂筏的连接,进而促进A P P经过B A C E 1酶切产生A。A n d r e w等1 4研究显示,在缺乏B A C E 1棕榈酰化修饰的转基因小 鼠 脑 内 不 可 溶 性 淀 粉 样 蛋 白 显 著 减 少,且 缺 少B A C E 1棕榈酰化修饰可改善这种模型小鼠的认知障碍。4.4 磷酸化修饰 可逆的蛋白质磷酸化可调节细胞的大部分功能,如蛋白质合成,信号转导,细胞分裂等。蛋白质的磷酸化过程受到蛋白激酶的调控。成熟后的B A C E 1在细胞膜上表达后又快速再内化,在细胞膜和内涵体之间转运,然后再循环回到细胞膜表面。B A C E 1蛋白的丝氨酸4 9 8位点能够被酪蛋白激酶1磷酸化。成熟的B A C E 1需要在胞质区域完成丝氨酸4 9 8位点的磷酸化,并在核内体内完成苏氨酸2 5 2位点的 磷 酸化。丝氨 酸4 9 8位 点 的 磷 酸 化 能 够 影 响B A C E 1的亚细胞定位,而苏氨酸2 5 2位点的磷酸化能够提高B A C E 1的酶活性。B A C E 1从内涵体转运到反式高尔基体网络的过程依赖于B A C E 1蛋白丝氨酸4 9 8位点的磷酸化。该位点的磷酸化能够加强B A C E 1与高尔基定位的、含有适配素的二磷酸腺苷核糖基化因子结合蛋白(G G A)的结合,从而介导B A C E 1从内涵体到高尔基体的转运。此外,有研究报道,甘草黄酮醇可通过提升B A C E 1磷酸化水平增加B A C E 1与G GA 1及G G A 3的互作,从而易化B A C E 1向溶酶体的转运过程,最终促进B A C E 1的降解,减少A生成。而B A C E 1蛋白的苏氨酸2 5 2位点被p 2 5/细胞周期素依赖蛋白激酶5复合物磷酸化后能够提高B A C E 1活性,从而加速A D进程。故调控B A C E 1不同位点的磷酸化可成为治疗A D的潜在靶点。4.5 泛素化修饰 泛素-蛋白酶体系统是真核细胞中一种主要的蛋白质降解途径,它参与调节多种重要的细胞功能,包括分化、增殖和凋亡。多泛素蛋白与靶蛋白的赖氨酸残基共价偶联后,泛素化蛋白将被识别并转运到2 6 S蛋白酶体,随后被溶酶体降解。B A C E 1蛋白可以在赖氨酸的3个位点(L y s 2 0 3、L y s 3 8 2和L y s 5 0 1)被泛素化,且泛素特异性蛋白酶(U S P)8及U S P 2 5能够调控B A C E 1的泛素化降解1 5。抑制B A C E 1的泛素化降解能够提升其酶活性并且促使A P P进入分泌酶代谢途径,从而增加含有A全部氨基酸序列的c-末端片段(c 9 9)、A4 0及A4 2的生成。泛素-蛋白酶体通路异常与A D的发生密切相关,故调控B A C E 1的泛素化修饰亦可作为治疗A D的有效策略。4.6 类泛素化修饰 小泛素相关修饰体(S UMO)化修饰与泛素化修饰类似,S UMO蛋白可与靶蛋白赖氨酸残基共价连接,它参与调节蛋白质相互作用,底物蛋白亚细胞定位,蛋白活性及稳定性。S UMO化修饰在调控B A C E 1功能,稳定性及活性方面也发挥重要作用。B A C E 1的L y s 5 0 1、L y s 2 5 7残基可被S UMO化修饰,特别是L y s 5 0 1位点的S UMO化修饰参 与 调 控B A C E 1的 细 胞 内 转 运。S UMO化 修 饰 的B A C E 1大多位于内涵体并转运至细胞膜参与A P P的酶切,而未经S UMO化修饰的B A C E 1大多转运至溶酶体最终被388中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.8降解。换言之,S UMO化修饰能够提高B A C E 1酶活性和蛋白稳定性,从而促使A产量增加,最终导致淀粉样斑块沉积影响认知功能。B a o等1 6研究发现,给予过表达淀粉样蛋白的A D双转基因小鼠高脂饮食能够诱导其脑内B A C E 1蛋白S UMO化修饰从而加重其脑内淀粉样斑块沉积,损伤其认知功能。故抑制B A C E 1蛋白S UMO化可能成为A D治疗的靶点。迄今已有大量的研究报道,可溶性A寡聚体可能是触发A D发病的主要原因,故在A D早期减少A生成是缓解A D进展的关键。由于B A C E 1在A生成过程中起到重要作用,B A C E 1一直是A D治疗的重要靶点。目前,多项研究提示,A D患者脑中B A C E 1基因多个位点甲基化水平较正常对照存在差异,亦有研究显示,组蛋白乙酰化修饰能够调控B A C E 1转录水平,非编码R NA也参与调控B A C E 1转录表达。这些研究都提示,表观遗传修饰在调控B A C E 1转录过程中起到重要作用,根据以上研究可制定相应的A D治疗策略,如D NA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及非编码R NA抑制剂均有望成为治疗A D的药物。而转录后修饰主要是参与B A C E 1蛋白的成熟及转运过程从而调控B A C E 1蛋白水平及酶活性。在过去的研究中,虽然B A C E 1抑制剂治疗轻、中度A D疗效并未达到预期效果,但这并不能否认B A C E 1作为A D治疗靶点的研究价值。B A C E 1抑制剂在临床试验中的失败可能与目前研究对B A C E 1的生理功能以及对A D病程不同阶段的病理变化认知不足有关。近年来的研究显示,选择性抑制小胶质细胞B A C E 1,以及对A P P具有高度选择性的B A C E 1抑制剂或许能成为治疗A D的新方法1 7。本综述系统总结了目前关于表观遗传及转录后修饰调控B A C E 1表达的研究进展,这些调控B A C E 1表达水平的潜在机制或将为后续寻找A D治疗方法起到启示作用。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 G a s p a r o n iG,B u l t m a n nS,L u t s i kP,e ta l.D NA m e t h y l a t i o na n a l y s i s o n p u r i f i e d n e u r o n s a n d g l i a d i s s e c t s a g e a n dA l z h e i m e r sd i s e a s e-s p e c i f i cc h a n g e s i nt h eh u m a nc o r t e xJ.E p i g e n e t i c sC h r o m a t i n,2 0 1 8,1 1(1):4 1.D O I:1 0.1 1 8 6/s 1 3 0 7 2-0 1 8-0 2 1 1-3.2 H a m p e lH,V a s s a rR,D eS t r o o p e rB,e ta l.T h e-s e c r e t a s eB A C E 1 i nA l z h e i m e r sd i s e a s eJ.B i o lP s y c h i a t r y,2 0 2 1,8 9(8):7 4 5-7 5 6.D O I:1 0.1 0 1 6/j.b i o p s y c h.2 0 2 0.0 2.0 0 1.3 H u a n gP,S u nJ,W a n gF,e t a l.D NMT 1a n dS p 1c o m p e t i t i v e l yr e g u l a t et h e e x p r e s s i o no fB A C E 1 i nA 2 E-m e d i a t e dp h o t o-o x-i d a t i v ed a m a g e i nR P Ec e l l sJ.N e u r o c h e mI n t,2 0 1 8,1 2 1:5 9-6 8.D O I:1 0.1 0 1 6/j.n e u i n t.2 0 1 8.0 9.0 0 1.4 L iP,M a r s h a l lL,O hG,e ta l.E p i g e n e t i cd y s r e g u l a t i o no fe n-h a n c e r s i nn e u r o n s i sa s s o c i a t e dw i t hA l z h e i m e r sd i s e a s ep a-t h o l o g ya n dc o g n i t i v es y m p t o m sJ.N a tC o mm u n,2 0 1 9,1 0(1):2 2 4 6.D O I:1 0.1 0 3 8/s 4 1 4 6 7-0 1 9-1 0 1 0 1-7.5 D oC a r m oS,H a n z e lC E,J a c o b s ML,e ta l.R e s c u eo fe a r l yb a c e-1a n dg l o b a lD NA d e m e t h y l a t i o nb yS-a d e n o s y l m e t h i-o n i n er e d u c e sAm y l o i dp a t h o l o g ya n di m p r o v e sc o g n i t i o ni na nA l z h e i m e r sm o d e lJ.S c iR e p,2 0 1 6,6:3 4 0 5 1.D O I:1 0.1 0 3 8/s r e p 3 4 0 5 1.6 L iQ S,V a s a n t h a k u m a rA,D a v i sJ W,e ta l.A s s o c i a t i o no fp e-r i p h e r a l b l o o dD NA m e t h y l a t i o nl e v e lw i t hA l z h e i m e r sd i s-e a s ep r o g r e s s i o nJ.C l i nE p i g e n e t i c s,2 0 2 1,1 3(1):1 9 1.D O I:1 0.1 1 8 6/s 1 3 1 4 8-0 2 1-0 1 1 7 9-2.7 Z h a n gX,Y uY,S u nP,e t a l.R o y a l j e l l yp e p t i d e s:p o t e n t i a l i n-h i b i t o r so f-s e c r e t a s e i nN 2 a/A P P 6 9 5 s w ec e l l sJ.S c iR e p,2 0 1 9,9(1):1 6 8.D O I:1 0.1 0 3 8/s 4 1 5 9 8-0 1 8-3 5 8 0 1-w.8 Z e n gH,H u a n gP,W a n gX,e ta l.G a l a n g i n-i n d u c e dd o w n-r e g-u l a t i o no fB A C E 1b ye p i g e n e t i c m e c h a n i s m si n S H-S Y 5 Yc e l l sJ.N e u r o s c i e n c e,2 0 1 5,2 9 4:1 7 2-1 8 1.D O I:1 0.1 0 1 6/j.n e u r o s c i e n c e.2 0 1 5.0 2.0 5 4.9 H eW,C h iS,J i nX,e ta l.L o n gn o n-c o d i n gR NAB A C E 1-A Sm o d u l a t e si s o f l u r a n e-i n d u c e d n e u r o t o x i c i t y t o A l z h e i m e r sd i s e a s et h r o u g hs p o n g i n g m i R-2 1 4-3 pJ.N e u r o c h e m R e s,2 0 2 0,4 5(1 0):2 3 2 4-2 3 3 5.D O I:1 0.1 0 0 7/s 1 1 0 6 4-0 2 0-0 3 0 91-2.1 0 S a m a d i a nM,G h o l i p o u rM,H a j i e s m a e i l iM,e t a l.T h ee m i n e n tr o l eo fm i c r o r n a si nt h ep a t h o g e n e s i so fA l z h e i m e r sd i s e a s eJ.F r o n tA g i n gN e u r o s c i,2 0 2 1,1 3:6 4 1 0 8 0.D O I:1 0.3 3 8 9/f n a g i.2 0 2 1.6 4 1 0 8 0.1 1 W e n W,L iP,L i uP,e ta l.P o s t-t r a n s l a t i o n a lm o d i f i c a t i o n so fB A C E 1i n A l z h e i m e r sd i s e a s eJ.C u r r N e u r o p h a r m a c o l,2 0 2 2,2 0(1):2 1 1-2 2 2.D O I:1 0.2 1 7 4/1 5 7 0 1 5 9 X 1 9 6 6 6 2 1 01 2 1 1 6 3 2 2 4.1 2 K i z u k aY,K i t a z u m eS,F u j i n a w aR,e ta l.A na b e r r a n ts u g a rm o d i f i c a t i o no f B A C E 1 b l o c k si t sl y s o s o m a lt a r g e t i n gi nA l z h e i m e r sd i s e a s eJ.EMB O M o lM e d,2 0 1 5,7(2):1 7 5-1 8 9.D O I:1 0.1 5 2 5 2/e mmm.2 0 1 4 0 4 4 3 8.1 3 N a h l k o v J.F i n d i n gn e w w a y sh o wt oc o n t r o lB A C E 1J.JM e m b rB i o l,2 0 2 2,2 5 5(2-3):2 9 3-3 1 8.D O I:1 0.1 0 0 7/s 0 0 2 3 2-0 2 2-0 0 2 2 5-1.1 4 A n d r e wR J,F e r n a n d e zC G,S t a n l e yM,e ta l.L a c ko fB A C E 1S-p a l m i t o y l a t i o nr e d u c e sa m y l o i db u r d e na n dm i t i g a t e sm e m-o r yd e f i c i t s i n t r a n s g e n i cm o u s em o d e l s o fA l z h e i m e r s d i s e a s eJ.P r o cN a t lA c a dS c iUSA,2 0 1 7,1 1 4(4 5):E 9 6 6 5-E 9 6 7 4.D O I:1 0.1 0 7 3/p n a s.1 7 0 8 5 6 8 1 1 4.1 5 Z h e n gQ,S o n gB,L iG,e ta l.U S P 2 5i n h i b i t i o na m e l i o r a t e sA l z h e i m e r sp a t h o l o g yt h r o u g ht h er e g u l a t i o no fA P Pp r o-c e s s i n ga n dAg e n e r a t i o nJ.JC l i nI n v e s t,2 0 2 2,1 3 2(5):e 1 5 2 1 7 0.D O I:1 0.1 1 7 2/J C I 1 5 2 1 7 0.1 6 B a oJ,L i a n gZ,G o n gX,e t a l.H i g h f a t d i e tm e d i a t e sAm y l o i d-c l e a v i n ge n z y m e1p h o s p h o r y l a t i o na n dS UMO y l a t i o n,e n-h a n c i n gc o g n i t i v e i m p a i r m e n t i nA P P/P S 1m i c eJ.JA l z h e i-m e r sD i s,2 0 2 2,8 5(2):8 6 3-8 7 6.D O I:1 0.3 2 3 3/J A D-2 1 5 2 9 9.1 7 S i n g hN,D a sB,Z h o uJ,e ta l.T a r g e t e dB A C E-1i n h i b i t i o ni nm i c r o g l i ae n h a n c e sa m y l o i dc l e a r a n c ea n di m p r o v e dc o g n i t i v ep e r f o r m a n c eJ.S c iA d v,2 0 2 2,8(2 9):e a b o 3 6 1 0.D O I:1 0.1 1 2 6/s c i a d v.a b o 3 6 1 0.(收稿日期:2 0 2 3-0 1-2 0)(本文编辑:纪艳明)488中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.8