濒危药材羌活化学成分、药理作用、药代动力学研究进展及其应用分析.pdf

综述进展105PharmacyandClinicsChineseMateriaMedica2023;14(4)中药与临床濒危药材羌活化学成分、药理作用、药代动力学研究进展及其应用分析欧阳辉发，王友琴，赵淋仙，易欣”，胡慧玲，唐训琨摘要】中药羌活已在中国应用数千年，其化学成分复杂，药理作用多，使用范围广。羌活的主要化学成分包括香豆素、挥发油、聚烯炔、有机酸及其酯、糖及糖苷类等。研究证明活具有多种生物活性，如抗炎、解热、镇痛、抗血栓形成、抗菌、抗病毒等。本文综述了其化学成分、药理作用和药代动力学，并对羌活的应用现状进行分析，为活更深层次的合理开发利用提供理论依据。关键词】羌活；化学成分；药理作用；药代动力学；应用分析；研究进展中图分类号 R281文献标识码 A文章编号 16 7 4-9 2 6 X(2023)04-020-07Research progress and application analysis of chemical constituents,pharmacological effects,and pharmacokineticsof the endangered medicinal material Qianghuo/OUYANG Hui-fa,WANG You-qin,ZHAO Lin-xian,YI Xin,HU Hui-ling,TANG Xun kun(1.School of Pharmacy,Chengdu University of Chinese Medicine,Chengdu 611137,Sichuan;2.WenchuanPeoples Hospital,Wenchuan 623000,Sichuan)Abstract The traditional Chinese medicine Qianghuo has been used in China for thousands of years.It has complexchemical components,many pharmacological effects,and a wide range of applications.The main chemical components ofQianghuo include coumarin,volatile oil,polyenyne,organic acid and its ester,sugar and glycosides,etc.Studies have proved thatQianghuo has a variety of biological activities,such as anti-inflammatory,antipyretic,analgesic,antithrombotic,antibacterial,antiviral,etc.This article summarizes its chemical constituents,pharmacological effects and pharmacokinetics,and analyzesthe application status of Qianghuo in order to provide a theoretical basis for the further rational development and utilization ofQianghuo.Key words Qianghuo;chemical constituents;pharmacological effects;pharmacokinetics;application analysis;researchprogress药羌活首载于神农本草经，为伞形科植物羌活（Notopterygium incisum Ting exH.T.Chang）或宽叶羌活（No t o p t e r y g i u m f r a n c h e t i H.d e Bo i s s.）的干燥根茎和根，是中医临床常用的解表药之一，其产地多集中于四川、甘肃、青海等地的高海拔地区（即2 0 0 0-40 0 0 米），一般在春、秋两季采挖。因羌活生存环境的特殊与野生资源过度的挖采，导致了野生羌活濒临灭绝。上世纪8 0 年代，中国野生药基金项目 阿坝州应用技术研究与开发资金项目（No：R22YYJSYJ0021)作者单位 1.成都中医药大学药学院，四川成都6 11137；2.汶川县人民医院，四川汶川6 2 30 0 0作者简介 欧阳辉发，男，在读硕士研究生，主要从事中药药剂研究Email:通讯作者 易欣，副主任护师，护理管理和外科重症护理Email:；胡慧玲，教授，硕士研究生导师，主要从事中药药剂学研究Email:收稿日期12 0 2 3-0 3-16收稿日期 2 0 2 3-0 3-16材资源保护管理条例将活列为濒危保护的三级保护物种；2 1世纪初，它又被载入中国濒危物种红色名录。传统上，羌活通常与独活、防风、川芎等其他中药配伍使用，用于治疗风寒感冒、头痛项强、风湿痹痛等病证，在临床上被广泛用于治疗炎症疾病，如类风湿性关节炎。自2 0 世纪8 0 年代以来，人们在各方面对活进行了大量的研究。至今为止，已经分离出近50 0 多种化学成分，其结构复杂，主要包括香豆素类、挥发油、酚性成分、有机酸和糖类等。据报道，羌活的主要化学成分具有抗炎、镇痛、解热、抗菌、抗病毒、抗心率失常、抗血栓形成和促进脑部血液循环等作用，其在临床上运用非常灵活，涉及到临床各科多种疾病的应用，如心脑血管、风湿免疫科等 2 1。本文主要介绍了关活的化学成分、药理作用和药代动力学研究进展，并对活的应用现状进行分析，以为濒危药材羌活更深层次合理开发利用提供理论依据。106中药与临床PharmacyChineseMateriaMedica2023;14(4)and1化学成分目前，已从羌活中分离鉴定出50 0 多种化合物，具体可分为香豆素类、挥发油、聚烯炔类、糖类及其他类。1.1香豆素类香豆素是羌活中发现最早也是最多的化合物，其可分为简单香豆素、角型呋喃香豆素、补骨脂型香豆素和紫花前胡内酯型香豆素 3。在2 0 2 0 年版中国药典中，香豆素类成分羌活醇（6）和异欧前胡素（1）是活的检测指标。近几年，活中香豆素类成分研究成果已有大量的文献报导 4-6 。吴秀稳 7 等对羌活的化学成分进行了更深层次研究，研究表明羌活中还含有川白芷素（11）、佛手柑素（12）等化学物质。林立五 8 等首次从羌活中分离得到柠檬油素（13）。此外，还有研究报导羌活中还有珊瑚菜内酯（14）、中甸前胡素（15）、拱当归素（16）9 ，主要见表1和图1。表1关活中的主要香豆素类化合物序号中文名英文名文献1异欧前胡素Isoimperatorin52欧芹属素乙Imperatorin43异紫花前胡苷Ammajin44羌活酚缩醛Notoptolide55乙基羌活醇Ethylnotopterol56活醇Notopterol57羌活酚Notoptol58紫花前胡苷Nodakenin5佛手酚葡萄糖苷Bergamot phenol glucoside6108-甲氧基异欧前胡内酯Knidilin611川白芷素Angenomalin712佛手柑素Bergamottin713柠檬油素Citropten814珊瑚菜内酯Phellopterin915中甸前胡素D-laserpitin916拱当归素Archangelicin9131437111512168图1羌活中的主要香豆素类化合物结构1.2挥发油挥发油是中药羌活的主要药效成分之一，有相关研究报道，已从羌活挥发油中分离鉴定出近30 0种挥发性成分，其主要包括芳香烃、脂肪酸和类等。郭培 等人对羌活根及根茎中挥发油的组成成分已经进行了详尽综述，其中类是关活挥发油成分中的主体，而烯又是类成分中含量最高的。此外，王维皓 I等采用气-质联用技术（GC-MS)从活挥发油中鉴定出9 7 个化学成分，其中-烯（17）、-烯（18）和柠檬烯（19）为羌活挥发油的主要成分，主要见表2 和图2。表2 活中的主要挥发油类化合物序号中文名英文名文献17-烯-Pinene1118-烯-Pinene1119柠檬烯Cinene1120D-柠檬烯D-Limonene114-methyl-1-(1-methyleth-214-甲基-1-异丙基-3-环已-1-醇11yl)-3-Cyclohexen-I-ol22酷品烯Terpinene11233-首烯3-carene1124肉豆蔻醚Myristicin1117192018HO24212223图2 羌活中主要的挥发油类化合物结构1.3聚烯炔类中药羌活聚烯炔类化合物被发现的相对较晚，二十世纪后才陆续有文献报道，其中聚炔类化合物一般每个结构中均有2 个炔键12 。迄今为止，已从羌活中分离鉴定出近50 种烯炔化合物，其中包括海茴香烯炔二醇、镰叶芹二醇等 13。Liul14等从羌活中发现（S）-6-O-甲基甲糖皮质激素、（(3R,8S)-法卡107PharmacyChineseMateriaMedica2023;14(4)中药与临床林二醇等聚烯炔类化合物。1.4糖和糖苷类羌活中糖类成分主要是鼠李糖、果糖、葡萄糖、蔗糖等 15。陈永菊 16 等人利用色谱分离技术结合核磁共振谱和质谱从宽叶关活中分离鉴定出17种糖苷类化合物，其中glucosylmethylferulate、4-O-D-吡喃葡萄糖基-苯甲酸甲酯等7 种糖苷类化合物是首次从羌活植物中分离鉴定得到。1.5其他羌活中含有赖氨酸、精氨酸、2-氨基苯丙酸、天门冬氨酸和亮氨酸等共约2 0 种氨基酸 15。除上述成分外，羌活中还含有其他化学成分，如酮类、留体、生物碱、酚性成分、有机酸、有机酸酯、微量元素等 17-2 0 1，所有这些成分共同构成了羌活复杂的物质基础。2药理作用羌活的药理作用十分广泛，现代药理研究发现，中药羌活在药理学方面主要有抗炎、镇痛、解热、抗血栓形成、抗菌、抗病毒、抗心律失常、抗心肌缺血、抗氧化、促进脑部血液循环、抗癌细胞增殖、改善学习记忆障碍等作用。2.1抗炎、解热、镇痛王颖 2 1 等通过研究发现羌活能有效降低大鼠和RA-FLS细胞中P2X3、R a b 7、PK C、NF-k B的蛋白表达，证实了羌活具有改善类风湿性关节炎（RA）大鼠“上肢痹痛”的药理活性，其机制与P2X3/Rab7/PKC/NF-kB通路关系密切。吴秀稳 7 等通过脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7炎症反应模型研究发现，羌活中C-5位上具有多烯烃结构的香豆素对LPS诱导的RAW264.7细胞NO生成具有较强的抑制活性。王地均 2 2 等通过研究发现羌活水提物可能是通过调节热敏通道TRPV1从而对急性疼痛模型小鼠和慢性缩窄性损伤（CCI）起到镇痛作用的。此外，张英秀 2 3 等基于生物合成途径、网络药理、分子对接和超高效液相技术预测并分析羌活抗炎质量标志物得出紫花前胡苷、香叶木苷、佛手柑内酯、羌活醇、异欧前胡素等化合物是羌活抗炎作用的主要活性物质。以上均表明羌活具有抗炎、解热镇痛的作用。2.2抗血栓形成研究表明，植物羌活提取物具有抗血栓形成的药理作用，这对缓解脑缺血产生的心肌缺血、关节炎等病症具有重要意义。张丽丽 2 4 等研究发现，羌活水煎醇沉液浓度在0.1gmL时，可以抑制离体兔血小板血栓和纤维蛋白血栓的形成，减缓血小板的聚集和血栓的增长速率，从而使血栓在体外形成的时间变长。2.3抗菌、抗病毒张智蕊 2 5 等采用菌丝生长速率法研究羌活提取物不同剂型产品对小麦纹枯病菌、辣椒疫霉、稻瘟病菌和水稻纹枯病菌的抑制效果，发现15%羌活提取物微乳剂的抑菌效果显著，在用水稀释50 0 倍后施用，其对水稻稻瘟病菌和水稻纹枯病菌菌丝生长的抑制率均在9 0%以上。姜鲲 2 6 等通过滑动运动和细胞粘附试验研究羌活挥发油对体外沙门菌致病性的影响，研究发现关活挥发油质量浓度为0.0 32 gL时，对沙门菌的滑动运动水平有明显的抑制作用。此外，郭振环 2 7 等研究表明羌活有效活性成分阿魏酸能抑制猪细小病毒（PPV）在PK-15细胞中的增殖，降低PPV感染细胞激活炎症因子的表达水平，有良好的抗炎和抗病毒活性。2.4抗心律失常成伊竹 2 8 等同样采用乌头碱诱发心律失常的大鼠模型研究发现，活水提物与其抗心律失常作用量效曲线呈U型。王亚君 2 9 等研究发现，体外培养条件下的羌活醇，对异丙肾上腺素诱导的H9c2心肌细胞损伤可能有一定的保护作用，其机理可能与抗氧化酶活性增强和抗凋亡作用有关。此外，魏鹏路 30 等基于网络药理学及分子对接技术得出羌活中的-谷甾醇和印度楹素与关键靶点PTGS2、H SP9 0 A A 1结合能力较强，具有潜在的抗心律失常作用并存在“多成分-多靶点-多通路”的特点。2.5抗心肌缺血研究发现，羌活挥发油和香豆素具有治疗心血管疾病的作用。羌活挥发油可对抗脑垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血，其可能是冠状动脉扩张、冠状动脉血流量增加的结果 31。此外，有研究证实羌活中含有抗心肌细胞损伤的作用的香豆素类成分一一羌活醇。研究人员采用异丙肾上腺素诱导的H9C2心肌细胞损伤模型试验研究发现，羌活醇能通过激活caspase介导的调亡信号通路，增加对氧化应激的抵抗能力，从而减少对心肌细胞的损伤。同时研究发现，羌活醇抗氧化作用也是其效应途径之一，羌活醇给药后可抑制乳酸脱氢酶释放量和丙二醛含量，增强心肌细胞超氧化物歧化酶的活性 32 2.6抗氧化俞科贤 33 等使用肝缺血再灌注损伤(HIRI)大108中药与临床Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(4)鼠模型试验研究发现，羌活醇提物具有保护肝脏的作用，其是通过增强HIRI大鼠肝组织的总超氧化物歧化酶活力，提高清除氧自由基的能力，缓解肝脏组织脂质过氧化程度实现的。王小云 34 等通过抗氧化试验得出，新鲜羌活挥发油对DPPH和OH自由基的清除作用十分明显，其机制与羌活挥发油中含有是烯烃类和醇类化合物有关。此外，刘文武 35 等利用DPPH法和ABTS法对分离得到的化合物进行抗氧化活性试验发现，佛手酚和羌活醇等化合物具有较强抗氧化活性；通过构效关系分析发现，与其他香豆素类化合物相比，丝立尼亭位上具有-OH的多烯烃结构的呋喃环香豆素抗氧化活性更强。即羌活挥发油、香豆素等具有抗氧化的作用。2.7促进脑部血液循环据报道，羌活还具有促进脑部血液循环的作用，对脑部缺血缺氧损伤有一定的保护作用。李芸达 36 等通过常压耐缺氧实验、亚硝酸钠中毒性缺氧实验和饱和氯化镁溶液致小鼠急性脑缺血实验发现，NaNO,引起的小鼠中毒性缺氧，羌活水提取物能明显延长小鼠存活时间，而羌活醇提取物也有延长存活时间的趋势。研究结果显示，羌活水提物和醇提物对缺血缺氧的脑损伤有一定的保护作用。2.8抗癌细胞增殖研究证实，活对多种癌细胞增殖具有不同程度的抑制作用。Li37等研究发现羌活氯仿提取物能抑制人胰腺癌细胞PANG-1和PSN-1。也有研究显示，羌活中所含有的8-甲氧补骨脂素具有抗肿瘤活性，但其抗肿瘤机制仍需更深入的研究 38 。Wu39等人发现羌活中部分线性呋喃香豆素能明显抑制HEPC2人肝癌细胞和C6大鼠神经胶质瘤细胞，某些化合物对MCF-7人乳腺癌细胞也有一定的抑制活性。杨策 40 等发现羌活醇和异欧前胡素均对大鼠成纤维样滑膜细胞有增殖抑制效应，可使一氧化氮含量和肿瘤坏死因子的含量明显下降，且异欧前胡素的抑制效应比羌活醇更好。2.9改善学习记忆障碍研究发现，活具有改善学习记忆障碍的作用，一些研究人员在此基础上进一步研究发现，羌活因含有一种名为紫花前胡苷的香豆素类化合物而具有改善学习记忆障碍的功能 41。Kim42等通过研究发现，紫花前胡苷对学习记忆障碍有较好的改善作用，其机理与胆碱能神经系统作用升高有关，这表明紫花前胡苷在研发预防和治疗健忘症新型药物上具有巨大潜力。Jiangl43等人发现含有羌活醇、异欧前胡素和欧前胡素的羌活提取物能改善阿尔茨海默症（AD）小鼠学习认知能力，其机制与淀粉样蛋白和TAU蛋白有关。2.10其他除上述作用外，活还具有许多其他药理作用，如抗哮喘 44、抗腹泻 45、抗卵巢切除术诱发的骨质疏松 46 、调节肝脏代谢以延长戊巴比妥钠作用时间 47 等。3药代动力学中药羌活药代动力学研究相对较少，且大多以考察羌活有效单体为主，如异欧前胡素、紫花前胡苷、关活醇等。李云霞 48 等分别用6 0、30 和15mgkg羌活醇给大鼠灌胃后，在不同时间点采血，并用高效液相色谱-荧光法测定经乙腈处理后的血浆样品的血药浓度，同时采用药代动力学软件对不同时间点的药物血浆浓度进行自动拟合处理。结果显示，活醇高、中、低3个剂量组的消除半衰期分别为（3.18 41.9 59）、（3.2 0 7 3.0 36）、（3.0 133.2 2 5）h，试验表明羌活醇在大鼠体内吸收、消除较快，代谢迅速。此外，王牛民 49 等以SD大鼠为研究对象，在大鼠体内建立单向肠灌流模型，通过反相高效液相色谱法测定异欧前胡素在活粗提物中的含量。试验结果显示，羌活粗提物中异欧前胡素含量为（0.430.0 2）%（n=5），其在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠的有效渗透系数分别为（5.2 8 0.8 2），（4.47 0.56），（4.17 0.9 4），（4.32 0.6 8）10 c ms，差异无统计学意义，表明羌活粗提物中异欧前胡素在肠内具有较好的吸收特性。4应用分析4.1含羌活中成药分析经统计整理 50 ，2 0 2 0 年版中国药典共收载含羌活中成药56 种，涉及处方46 个，较2 0 15年版中国药典新增含羌活中成药三种，即万灵五香膏、益肾化湿颗粒和强力天麻杜仲丸。56 种以羌活或其提取物为原料的中成药共包含12 种不同剂型，其中丸剂占比最高，为42.8 6%；其次为颗粒剂，占比12.50%，见表3，可以看出羌活制剂兼有内服外用多种剂型。统计2 0 2 0 年版中国药典含活的处方药味组成情况，共46 个处方，其中由15味药组成的简单处方制剂共用2 种，如复方大青叶合剂等；以6 10 味药组成的成方制剂数量最多，共109PharmacyChinese Materia Medica2023;14(4)ana中药与临床12种，占2 6.0 9%；以1115味药组成的处方品种数量次之，占2 3.9 1%，见表4，其中有7 6.0 9%的处方药味数在6 2 5味之间，平均每个处方用药味数为18.15味。表3含羌活的中成药剂型剂型中成药数量（种）比例丸剂2442.86%颗粒剂712.50%片剂58.93%胶囊剂58.93%散剂35.36%酒剂35.36%膏剂35.35%口服液23.57%剂11.79%其他35.35%表4含关活处方药味数含羌活处方数药味数（味）比例品种（种）复方大青叶合1524.35%剂、治伤胶囊玉真散、天麻6101226.09%丸等强力天麻杜仲11151123.91%丸、通天口服液等益肾化湿颗1620510.87%粒、保胎丸等万灵五香膏、2125715.22%调胃消滞丸等小儿金丹片、263048.69%狗皮膏等筋痛消、天313524.35%和追风膏平肝舒络丸、365836.52%再造丸等4.2含活药品及保健品分析4.2.1含羌活药品分析截至2 0 2 2 年11月，于国家药品监督管理局共检索得到9 9 种含羌活国产药品，共包含18 种剂型，其中以丸剂占比最高，为31.32%，其次为胶囊剂，占比15.15%，有9 种剂型只有1种药品，具体见表5。可以看出含羌活药品涉及多种不同剂型，但主要集中在丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂和膏剂5种剂型上，其他剂型的药品相对较少。羌活药品新剂型研发还有很大的拓展空间，其药品的剂型虽然多样，但其主要集中在传统剂型上，而新剂型的药品占比较小，后续可以物质基础和药理活性为基石，着手于新药的研发与剂型的创新，加大对适合不同人群、不同需求的新药品、新剂型的研发力度，为中医药创新增添色彩。表5含羌活的药品剂型剂型药品数（个）占比品种九味美活丸、人丸剂3131.32%参再造丸等千柏鼻炎胶囊、胶囊剂1515.15%正天胶囊等小儿金丹片、无片剂1212.12%忧保胎片等午时茶颗粒、复颗粒剂1010.10%方大青叶颗粒等麝香狗皮膏、舒膏液99.09%筋活络止痛膏等十四味羌活风湿酒剂44.04%酒、国公酒等玉真散、无忧保散剂44.04%胎散等通天口服液、川口服液33.03%芎茶调口服液等复方大青叶合糖浆剂22.02%剂、当归痛合剂袋泡茶11.01%川芎茶调袋泡茶剂11.01%筋痛消酊冲剂11.01%川芎茶调冲剂丹剂11.01%小儿金丹栓剂11.01%复方大青叶栓喷雾剂11.01%九味羌活喷雾剂复方大青叶注射注射剂11.01%液灸条11.01%无烟灸条茶剂11.01%午时茶4.2.2含羌活保健品分析现代药理研究表明，羌活具有多种药理活性，如抗血栓形成、促进脑部血液循环、改善学习记忆障碍等，综合其药理作用表明羌活在保健品的开发上具有巨大潜力。截至2 0 2 2 年11月，以“活”为检索词，在中国市场监督管理总局并未检索到相关保健产品的信息，市场上并未有含活保健品的上市。但在“中国知网”以“关活”、“保健”为检索词，检索到10 7 2 条专利，如保健药枕、保健药酒等。根据查询到的数据信息，说明活保健品仍处于研发阶段，虽有众多的相关专利，但离开发成保健品仍有一段距离。含羌活保健品市场具有巨大的开发价值。110Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(4)中药与临床5总结与讨论活是一种具有数千年药用历史的著名中草药，在经典中草药文献和中国药典中，羌活主要用于风寒感冒、头痛项强、风湿痹痛，且多与其他中草药配伍使用。羌活的主要化学成分包括香豆素、挥发油、聚烯炔、糖及糖苷类等。在现代医学中，其临床上运用十分灵活，主要涉及心脑血管、妇科、骨关节等多科疾病治疗。现代药理研究已证明羌活具有多种生物活性，如抗炎、解热、镇痛、抗血栓形成、抗菌、抗病毒、抗心律失常、抗心肌缺血、抗氧化、抗过敏、促进脑部血液循环、抗癌细胞增殖、改善学习记忆障碍等。尽管当前有许多关于羌活化学成分和药理活性的研究，但在开发成现代新型药物应用于治疗疾病之前，仍需要解决探明物质基础、解析药用机制等一系列关键问题。今后，深入开展羌活物质基础研究，寻找其发挥疗效的有效成分或成分群，揭示药物起效过程中的关键作用靶点、路径和环节，将成为羌活药用的主要研究方向。参考文献1刘学周,杨薇靖,王兴政.甘肃省中药材羌活的栽培技术与研究进展 J.甘肃农业,2 0 19(11):10 4-10 6.2 刘秀娟.羌活药性、功效及临床用药思维的文献研究 D.北京中医药大学,2 0 14.3马丽梅,杨军丽.羌活药材的化学成分和药理活性研究进展.中草药,2 0 2 1,52(19):6 111-6 12 0.4孙友富,孙玉茹.羌活化学成分的研究I-羌活乙醇提取部分化学成分的分离鉴定 J.中药通报,19 8 5(0 3):33-35.5肖永庆,马场江,谷口雅颜,等.中药羌活中的香豆素 .药学学报,19 9 5(0 4):2 7 4-2 7 9.6杨秀伟,严仲铠,顾哲明,等.羌活化学成分的研究 J.中草药,19 9 3,2 4(10):50 7-511+557.7】吴秀稳,杨秀伟.羌活中的香豆素类成分及其抑制脂多糖诱导的RAW264.7细胞NO生成活性的研究 J.中草药,2 0 2 0,51(13):338 3-339 2.8林立五,时嘉敏,王建忠,等.羌活的化学成分研究 J.华西药学杂志,2 0 2 0,35(0 1):2 8-31.9刘文武,蒋晓文,张帅,等.羌活中香豆素类化学成分及其抗氧化活性研究 J.中草药,2 0 19,50(0 6):1310-1315.10郭培,郎拥军,张国桃.羌活化学成分及药理活性研究进展.中成药,2 0 19,41(10):2 445-2 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